解 雨

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院2015級(jí)碩士研究生·哈爾濱 150036）

精神分裂癥動(dòng)物模型面部有效性評(píng)價(jià)的研究進(jìn)展*

解 雨

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院2015級(jí)碩士研究生·哈爾濱 150036）

精神分裂癥的動(dòng)物模型在探索其病因、研究其病變機(jī)理、確定危險(xiǎn)因素和相關(guān)生物標(biāo)志物、定位相關(guān)基因靶向，及臨床前治療研究有著重要作用。然而筆者檢索近年相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)精神分裂癥動(dòng)物模型面部有效性進(jìn)行綜述，歸納相關(guān)文獻(xiàn)的參考評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，希冀對(duì)相關(guān)領(lǐng)域科研工作者有所幫助。

精神分裂癥 動(dòng)物模型 面部有效性評(píng)價(jià) 綜述

精神分裂癥一種嚴(yán)重的精神疾病，病因尚不明確，是諸如神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)，環(huán)境危險(xiǎn)因素，神經(jīng)發(fā)育破壞和遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素等多因素疾病。故評(píng)價(jià)精神分裂癥的動(dòng)物模型有效性復(fù)雜而困難，目前缺乏公認(rèn)的、系統(tǒng)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)將其面部有效性研究進(jìn)展做以下綜述。

1 動(dòng)物模型有效性的概念及面部有效性的概念

筆者歸納模型有效性是指：精神分裂癥動(dòng)物模型在開(kāi)發(fā)運(yùn)用中能達(dá)到實(shí)驗(yàn)?zāi)康模瑒?dòng)物模型的結(jié)果能轉(zhuǎn)化為精神分裂癥患者結(jié)果的成功性。評(píng)估精神分裂癥動(dòng)物模型有效性的主要標(biāo)準(zhǔn)有面部有效性（face validity）、結(jié)構(gòu)有效性（construct validity）和預(yù)測(cè)有效性（predictive validity）等[1]。本文在此只探討面部有效性的研究進(jìn)展。面部有效性是在動(dòng)物模型和受特定神經(jīng)行為障礙影響的人之間的描述性相似性的程度，例如行為功能障礙、記憶障礙。

2 面部有效性評(píng)估的流行的參考標(biāo)準(zhǔn)[2][3][4][5]

2.1 注意功能障礙

2.1.1 潛在抑制-學(xué)習(xí)注意力的度量（LI）

LI與精神分裂癥的多巴胺假說(shuō)相關(guān)。LI是指預(yù)暴露的目標(biāo)刺激比干擾刺激所引起的注意力少，因此學(xué)習(xí)更慢，進(jìn)而設(shè)計(jì)的量化指標(biāo)。對(duì)人類(lèi)而言，設(shè)計(jì)行為量化計(jì)分可反應(yīng)潛在抑制與多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的作用效能。

Weiner提出“雙頭”理論，認(rèn)為異常持續(xù)的LI可能與精神分裂癥的陰性癥狀有關(guān)。而如果在治療組中沒(méi)有檢測(cè)到LI的中斷，則不能斷定LI的表達(dá)正常。在控制中產(chǎn)生弱或無(wú)LI的測(cè)試參數(shù)的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)對(duì)于測(cè)試LI是否可能被增強(qiáng)，其結(jié)果可反映了抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥陰性癥狀的治療作用。

2.1.2 前脈沖抑制-感覺(jué)門(mén)控的測(cè)量--PPI指數(shù)

前脈沖抑制（PPI）是感覺(jué)門(mén)控調(diào)節(jié)刺激獲得更高認(rèn)知層次的一種形式。當(dāng)脈沖刺激發(fā)生先于較弱的刺激時(shí)，PPI對(duì)驚嚇刺激的反應(yīng)的抑制，精神分裂癥患者會(huì)出現(xiàn)PPI異常。故設(shè)計(jì)前脈沖抑制測(cè)量相關(guān)實(shí)驗(yàn)有著較好的人類(lèi)臨床癥狀模擬性。一般通過(guò)抑制百分比來(lái)衡量PPI，即：

%PPI=（預(yù)脈沖+脈沖驚嚇-單獨(dú)脈沖）×100%

2.2 工作記憶和短期記憶測(cè)試

如空間工作記憶類(lèi)的迷宮試驗(yàn)、Morris水迷宮、對(duì)象和空間識(shí)別記憶的測(cè)試以及交替行為。具體量化指標(biāo)可根據(jù)動(dòng)物模型行為軌跡、時(shí)間、記憶成果進(jìn)行綜合設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)。

2.3 從逆向?qū)W習(xí)到注意集合轉(zhuǎn)移

簡(jiǎn)化如下：S1+→獎(jiǎng)勵(lì) vs S2-→無(wú)獎(jiǎng)勵(lì)

S1-→無(wú)獎(jiǎng)勵(lì) vs S2+→獎(jiǎng)勵(lì)

對(duì)逆向?qū)W習(xí)到注意集合轉(zhuǎn)移，設(shè)計(jì)相關(guān)的量化計(jì)分表，對(duì)于研究模型動(dòng)物解決問(wèn)題、判斷其認(rèn)知靈活性的有著一定的評(píng)價(jià)價(jià)值。

2.4 蔗糖偏好-衡量甜度的享樂(lè)價(jià)值

美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)2000年提出蔗糖的消耗在人和動(dòng)物中引起了積極或享樂(lè)反應(yīng)，使得動(dòng)物能夠用于蔗糖獎(jiǎng)勵(lì)，可作為增強(qiáng)劑來(lái)激發(fā)操作學(xué)習(xí)。

在嚙齒動(dòng)物中，蔗糖的有益效果可以通過(guò)簡(jiǎn)單的雙選擇蔗糖優(yōu)選試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，其中動(dòng)物可以自由選擇飲用蔗糖溶液或正常水形成兩個(gè)類(lèi)似的飲用管。

2.5 社會(huì)活動(dòng)行為

社會(huì)退出主要針對(duì)社交恐懼癥及其抗焦慮藥物篩選的潛力的背景下嚙齒動(dòng)物社會(huì)互動(dòng)的早期實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。Crawley[6]提出的自動(dòng)測(cè)試還包括在熟悉的和新穎的特定的同一設(shè)備中的偏好測(cè)試。偏好傾向被認(rèn)為是社會(huì)記憶的衡量標(biāo)準(zhǔn)。研究者可以按人類(lèi)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)計(jì)行為量化計(jì)分。

2.6 運(yùn)動(dòng)特征

一些運(yùn)動(dòng)變化，諸如刻板運(yùn)動(dòng)，快速移動(dòng)行為被用來(lái)測(cè)試動(dòng)物模型的有效性，可設(shè)計(jì)行為量化計(jì)分。

2.7 腦部組織--前額葉皮層的體積

前額葉皮層的體積減少是精神分裂癥患者的解剖特征，其體積在用于檢測(cè)動(dòng)物模型的有效性也有一定的價(jià)值。

3 面部有效性的討論

雖然有學(xué)者們認(rèn)為面部有效性構(gòu)成模型評(píng)估的重要標(biāo)準(zhǔn)，但仍存在分歧，許多學(xué)者提出自己的研究觀點(diǎn)，筆者將主要理由歸納為以下四點(diǎn)：一、精神分裂癥模型在模仿癥狀方面非常困難。因?yàn)閲?guó)際通用臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)DSM、ICD標(biāo)準(zhǔn)和我國(guó)CCMD診斷標(biāo)準(zhǔn)都是是基于從醫(yī)生與患者及其家屬的問(wèn)診和接觸中，來(lái)進(jìn)一步診斷。許多主要的臨床癥狀是心理和行為上的，特別是幻覺(jué)，妄想和扁平化的癥狀，與主觀感受，知覺(jué)經(jīng)驗(yàn)和信仰有關(guān)。因此，我們無(wú)法以同樣的診斷標(biāo)準(zhǔn)去判定動(dòng)物模型。即使動(dòng)物確實(shí)遭受幻覺(jué)和幻想的妄想，我們也無(wú)法在動(dòng)物模型上形容或測(cè)量這些癥狀。二、精神分裂癥樣癥狀并不能確定是精神分裂癥的特有癥狀。NHL模型具有基于許多在精神分裂癥中看到的特征的表面有效性，其也在NHL模型大鼠中看到，例如前脈沖抑制和潛伏抑制的缺陷以及腦中的細(xì)胞，分子和形態(tài)學(xué)變化。雖然這些改變確實(shí)存在于患者身上，但它們既不專(zhuān)屬于精神分裂癥，更不是精神分裂癥的關(guān)鍵癥狀。三、Geyer MA[7]指出：太過(guò)強(qiáng)調(diào)面部有效性也可能成為使用系統(tǒng)發(fā)育較低的動(dòng)物物種開(kāi)發(fā)動(dòng)物模型的障礙。畢竟嚙齒類(lèi)動(dòng)物和靈長(zhǎng)類(lèi)人類(lèi)相差太大，即使鼠類(lèi)和人類(lèi)同源的腦組織損傷或疾病，表現(xiàn)出來(lái)的行為學(xué)障礙也不盡相同和相似。四、Sarter M和Bruno JP[8]提出否定觀點(diǎn)，認(rèn)為相似的行為可能源于不同的腦部功能，換而言之，不同的腦功能可能導(dǎo)致相同或相似的行為指標(biāo)，則行為學(xué)指標(biāo)的意義將大打折扣。Sarter M和Bruno JP更大膽地提出面部有效性是評(píng)估神經(jīng)行為障礙動(dòng)物模型不太重要的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)構(gòu)有效性（construct validity）是動(dòng)物模型最重要的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樗鉀Q了模型的基礎(chǔ)理論的健全性，能解釋模型生成的數(shù)據(jù)的框架。

4 展望

面部有效性是一些研究者認(rèn)為具有重要意義的標(biāo)準(zhǔn)，但缺乏面部有效性本身并不一定會(huì)使模型無(wú)效[9]。值得一提，藥理學(xué)模型和轉(zhuǎn)基因模型的精神分裂癥如果模型能夠達(dá)到實(shí)驗(yàn)?zāi)康模煽紤]忽略面部有效性，如NMDA受體的NR2B和NR1亞基的表達(dá)變化用于測(cè)試發(fā)育動(dòng)物模型。所以模型有效性重要的是，模型涉及與被建模的條件相關(guān)的結(jié)構(gòu)和過(guò)程同源的結(jié)構(gòu)和過(guò)程。如果不能證明面部有效性和同源結(jié)構(gòu)和過(guò)程，則該模型可判斷為無(wú)效。

與此同時(shí)，我們還不了解精神分裂癥的完整病理生理學(xué)，現(xiàn)仍缺乏可靠的解剖、遺傳、分子或神經(jīng)化學(xué)生物標(biāo)志物，為確保全面性和科學(xué)性，關(guān)注其神經(jīng)行為障礙的具體方面還是有意義的[10]。動(dòng)物模型面部有效性在實(shí)現(xiàn)特定危險(xiǎn)因素（如風(fēng)險(xiǎn)基因）和相關(guān)生物標(biāo)志物等在行為學(xué)表現(xiàn)機(jī)制方面依然很重要[11]，可更有效地補(bǔ)充人類(lèi)精神分裂癥的研究，并進(jìn)一步揭示病癥的病因和發(fā)病機(jī)制，對(duì)神經(jīng)生物學(xué)的進(jìn)一步理解，并且可以實(shí)現(xiàn)臨床和研究環(huán)境中治療程序的改進(jìn)。因此，面部有效性對(duì)評(píng)價(jià)精神分裂癥動(dòng)物模型仍然有著一定的價(jià)值意義。

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國(guó)家自然科學(xué)基金（81473444）