李成+陳祥浩+梁暉

[摘要] 目的 探討基于大腦運動皮層興奮性（MCE）理論的重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS ）治療肝氣郁滯型卒中后抑郁（PSD）的中西醫(yī)療效機制，為臨床中醫(yī)腦病的相關機制研究探索一條新研究思路。方法 整群2015年5月—2016年6月期間就診福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院門診以及住院病人66例，隨機分為rTMS加氟西汀治療組和單純氟西汀治療作為對照組各33例，通過對比治療前后所有病人的漢密爾頓抑郁量表（HAMD評分）、中醫(yī)肝氣郁滯型證候評分以及運動閾值（MT） 的變化以及兩組間治療后左側(cè)MT值變化。 結(jié)果 所有納入研究的PSD病例左側(cè)MT值治療前均值 （63.56±9.99）%，治療后（47.84±8.75）%；HAMD評分治療前（25.67±2.83）分，治療后（16.56±4.29）分；中醫(yī)證候積分治療前（14.72±1.37）分，治療后（6.59±2.24）分，3組指標治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），均呈下降趨勢。治療后兩組MT值：治療組（44.52±8.09）%；對照組（51.27±8.16）%。治療后兩組左側(cè)MT值下降組間近似概率，P<0.01。顯示rTMS治療組MT值下降較對照組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論 左側(cè)MT值和患者抑郁狀態(tài)、中醫(yī)證候積分之間呈同步下降趨勢，提示左側(cè)大腦MCE降低與PSD的發(fā)病有一定的關系；高頻rTMS刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)（DLPFC）可提高左側(cè)半球MCE，改善患者的抑郁癥狀和中醫(yī)證候，這與中醫(yī)氣機升降和平衡理論相似。

[關鍵詞] 經(jīng)顱磁刺激；卒中后抑郁；肝氣郁滯；大腦運動皮層興奮性

[中圖分類號] R5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2016）12（a）-0175-04

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是指繼發(fā)在腦卒中后的一種情感障礙性疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落、焦慮不安、對外界事物興趣減少、失眠等，是常見的中風后并發(fā)癥，患病率為25%～70%[1]。它不但是一種心境障礙，也在一定程度上影響患者神經(jīng)功能缺損的恢復、增加死亡率及自殺率。肝氣郁滯型PSD是臨床上最常見的證型[2]。早期診斷并及時干預對提高患者生活質(zhì)量有重要意義。現(xiàn)代醫(yī)學對PSD的病因及發(fā)病機制尚不完全清楚。精神病理學認為左、右大腦半球功能異常偏側(cè)化是精神疾病發(fā)病的重要環(huán)節(jié)之一，抑郁癥病人的左半球功能減弱[3]。PSD的多種發(fā)病機制可能加劇了這種偏側(cè)化。經(jīng)顱磁刺激（transcranial magneticstimulation，TMS）是一種非侵入性、無痛性的神經(jīng)系統(tǒng)檢測和治療技術(shù)，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷、評價和監(jiān)測有重要意義，可提供疾病病理生理機制方面的重要信息。該研究整群選取2015年5月—2016年6月期間，福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院符合納入標準的門診以及住院病人66例，通過對rTMS聯(lián)合氟西汀治療肝氣郁滯型PSD的療效觀察和MT值變化觀測，探討基于MCE理論的rTMS治療PSD的中西醫(yī)作用機制。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機數(shù)字表將66例病人進行簡單隨機分為治療組（rTMS+氟西汀組）和對照組（單純氟西汀治療組）。66例入組病人中，治療組脫落2例，對照組脫落3例，最后統(tǒng)計按照治療組31例和對照組30例。其中治療組，男17例，女14例；年齡41～70歲，平均（56.48±7.64）歲，平均病程（21.04±3.21）d。對照組，男15例，女15例；年齡44～72歲，平均（61.25±7.27）歲，平均病程（20.48±3.45）d。兩組患者一般資料對比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具可比性。

1.2 納入標準

①須同時符合中風病的中、西醫(yī)診斷標準：西醫(yī)診斷標準參考《中藥新藥治療中風病的臨床研究指導原則》[4]；中醫(yī)診斷標準參考1996年《中風病診斷與療效評定標準》（試行）[5]；② 同時符合抑郁證西醫(yī)診斷標準以及肝氣郁滯型抑郁癥的中醫(yī)診斷標準：西醫(yī)診斷標準參照《中國精神障礙分類與診斷標準》第三版（CCMD-3）；中醫(yī)郁證辨證診斷依據(jù)參考《中醫(yī)內(nèi)科學》（新世紀全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材，周仲瑛主編），肝氣郁滯型PSD須具備主證：情緒低落，心緒不寧，胸悶脅脹，悲憂善哭，善太息；③ 腦卒中發(fā)病后半個月～1個月內(nèi)出現(xiàn)抑郁癥的患者；④ 按漢密爾頓抑郁量表評定總分≥8分； ⑤ 年齡≥35歲且≤75歲；⑥ 近兩周內(nèi)未服用抗抑郁藥物；⑦ 患者自愿，并簽定知情同意書。

1.3 排除標準

①不符合上述診斷和納入標準者；②伴嚴重失語和血管性癡呆；③既往有嚴重抑郁障礙或精神病史者；④近兩周內(nèi)有服用抗抑郁藥物；⑤ 具有下列禁忌證者：有嚴重的心血管、肝腎功異常、造血系統(tǒng)或癲癇等疾病，以及其他臟器功能不全等；⑥體內(nèi)有植入物、刺激器（金屬、電子耳蝸、PCI術(shù)后、心、腦起搏器）者。

1.4 方法

①常規(guī)治療：根據(jù)患者不同的臨床病情進行腦卒中常規(guī)治療。② 對照組治療：口服氟西汀（商品名：百優(yōu)解，規(guī)格： 20 mg，國藥準字： J20130010），1次/d，20 mg/次，睡前口服， 2周為一個療程。③ 治療組治療：每個患者均在對照組治療（口服氟西?。┑幕A上加上 rTMS治療：采用YRD CCY-IA型磁刺激儀進行治療。刺激部位是：左前額葉背外側(cè)區(qū)（DLPFC）；刺激頻率：10 Hz高頻刺激；刺激強度：80%MT；刺激時間：5 s；刺激個數(shù)：50個；間歇時間：35 s；重復次數(shù)：22次。單次治療時間：15 min。每周連續(xù)治療5 d，休息2 d，治療2周。

1.4 療效判定標準

治療前后分別對每位患者進行評價：① 漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分：參照《精神科評定量表手冊》第二版進行評分； ② 中醫(yī)證候評分：根據(jù)中醫(yī)郁證診斷標準及辨證分型（國家中醫(yī)藥管理局頒布.中醫(yī)病證診斷療效標準.南京：南京大學出版社；1995，23），重點觀察：情緒不寧，脅肋脹滿，悲憂善哭，納差，失眠多夢，大便失調(diào)等主要癥狀，并量化評分，共18分，分值越高病情越重；③ MT值測定（采用 Mills-Nithi 法[6]）：讓患者平臥，肌肉放松狀態(tài)下；使用CCY-IA型磁刺激儀（武漢依瑞德）單次手動刺激模式；將“8”字形線圈的中心放置在初級運動皮層手部相應區(qū)（primary motor cortex，Ml）進行刺激；同時使用MEB-2306C肌電誘發(fā)電位儀（日本光電）在第一背側(cè)骨間肌使用表面電極記錄復合運動電位 （CMP）；在10次刺激中至少有5次在肌電圖儀上記錄到≥0.05 mV的CMP電位，則此時的強度值即為MT值。

1.5 統(tǒng)計方法

數(shù)據(jù)采用 SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料用（x±s）表示，符合正態(tài)分布的計量資料采用t 檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料采用秩和檢驗；計數(shù)資料組間有效率比較采用χ2檢驗。P <0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后MT值與HAMD、中醫(yī)證候積分均值變化

所有納入研究的PSD病例治療后MT值、HAMD評分、中醫(yī)證候積分均呈下降趨勢，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.2 治療前后2組左側(cè)MT值比較

治療后兩組左側(cè)MT值比較，雙側(cè)近似概率P<0.01。顯示rTMS治療組MT值下降較對照組差異有統(tǒng)計學意義。

3 討論

PSD發(fā)病機制復雜，中西醫(yī)在診斷以及療效評價方面多以主觀描述為主，缺乏客觀量化的指標。TMS及其所建立的運動誘發(fā)電位（MEP）技術(shù)創(chuàng)立了運動皮層興奮性（motor cortex excitability，MCE）概念[7]。運動閾值（motor threshold，MT）反映神經(jīng)元細胞的興奮性高低，常作為衡量MCE的一個客觀的電生理指標，具有一定的個體穩(wěn)定性[8]。rTMS可通過神經(jīng)可塑性（plasticity）效應改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性或活躍性，具有的雙向調(diào)節(jié)大腦MCE的復雜機制[9]。雖然rTMS在臨床評測和治療上取得了顯著的療效，但是其作用機制和臨床應用研究尚處起步階段，針對不同疾病的治療方案尚存爭議，缺乏統(tǒng)一、規(guī)范的治療方案。針對PSD的rTMS治療方案，循證醫(yī)學研究結(jié)果顯示：使用高頻（≥5 Hz）刺激左側(cè)DLPFC和/或低頻（<5 Hz）刺激右側(cè)DLPFC均有安全有效[10]，高頻rTMS治療起效更快，治療后第2周末，高頻組HAMD評分下降幅度較低頻組明顯[11]。國內(nèi)研究多選擇低頻刺激右側(cè)DLPFC進行治療。該研究探討應用中醫(yī)辨證論治的理論方法，選擇高頻刺激左側(cè)DLPFC的rTMS方案治療肝氣郁滯型PSD，取得了較好的療效。PSD 屬祖國醫(yī)學“中風”和“郁證” 的合病范疇，兼有中風和抑郁的特點，“中風”發(fā)病在前，“郁證”發(fā)病在后。肝郁氣滯，氣機運行不暢是其基本病機。臨床上常見癥狀也符合肝氣郁滯型的主要證候特點。中醫(yī)認為氣機與情志關系最為密切，如氣升太過急躁易怒，氣機郁結(jié)精神抑郁。腦為“元神之府”又為人體氣機升已而降的轉(zhuǎn)折點，肝與腦在氣機升降方面關系密切，“肝藏魂”，七情過度使肝氣沖逆或肝氣郁滯，導致氣機紊亂發(fā)生神志病，如《靈樞·本神》云：“喜樂者，神憚散而不藏。愁憂者，氣閉塞而不行。盛怒者，迷惑而不治?！睔鈾C升降失調(diào)在病理上表現(xiàn)為氣機升降太過與不及，類似精神疾病左、右半球異常偏側(cè)化假說，抑郁癥左半球MCE較右半球和正常人降低，抑郁癥患者左側(cè)的MT值比右側(cè)高（7.30±11.41）%，正常對照組左側(cè)的MT值比右側(cè)低（11.02±16.0）%。異常偏側(cè)化程度與抑郁癥狀嚴重程度相關[12]。卒中造成左側(cè)PFC功能弱化和top-down連接功能減低，這可能是導致患者正性情緒體驗降低，負性情緒體驗增加的生物學因素[13]。Lefaucheur等[14]研究抑郁癥患者左側(cè)的MT值（75.97±2.20）%，高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC治療2周后MT值下降（47.47±9.34）%（P<0.05），顯示高頻rTMS刺激可降低MT值，增高MCE，興奮左側(cè)大腦半球，糾正抑郁癥患者的異常半球功能偏側(cè)化。在以MT值作為PSD療效觀測指標的臨床研究較少，該研究數(shù)據(jù)顯示：治療前兩組左側(cè)MT值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后rTMS治療組MT值（44.52±8.09）%較對照組MT值（51.27±8.16）%下降更為明顯（P<0.05），顯示高頻rTMS可提高MCE，降低MT值。該研究選擇刺激部位左側(cè)DLPFC，是認知和情緒調(diào)節(jié)回路的關鍵腦區(qū)，也是足厥陰肝經(jīng)在頭面部的循行的位置，正是遵循“左升右降”的氣機運行理論，能條暢氣機以達到疏肝解郁的目的，這與針刺治療抑郁癥的作用機制類似[15]。治療后左側(cè)MT值與中醫(yī)證候積分、HAMD呈同步下降趨勢（治療前后均值變化P<0.05）。研究結(jié)果顯示隨著患者左側(cè)MT值下降，左側(cè)大腦MCE增加，患者的抑郁狀態(tài)改善和中醫(yī)證候嚴重程度減輕。

綜上所述，基于大腦MCE理論的rTMS治療肝氣郁滯型PSD的中西醫(yī)療效機制的探討，為rTMS治療方案的制定以及臨床中醫(yī)腦病的相關機制研究開辟一條新研究思路。

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（收稿日期：2016-09-07）