徐麗麗+張?zhí)m+馬秀云+朱秀杰+朱菊紅
【摘要】 抑郁癥是精神科的常見病和多發(fā)病,病因復(fù)雜,涉及多個機制。臨床研究一致認為抑郁癥的發(fā)病涉及神經(jīng)內(nèi)分泌的變化,并認為某些神經(jīng)遞質(zhì)的變化可作為抑郁癥神經(jīng)生物學(xué)標志。細胞因子目前成為研究的熱點,較多研究表明其與抑郁癥的發(fā)病有相關(guān)性,但具體機制有待進一步的研究。本文就抑郁癥神經(jīng)內(nèi)分泌及細胞因子方面的研究進展作一綜述。
【關(guān)鍵詞】 抑郁癥; 神經(jīng)內(nèi)分泌; 細胞因子; 研究進展
【Abstract】 Depression is a common and frequently-occurring disease in psychiatry,it involves multiple mechanisms.Clinical studies agree that the onset of depression involves the neuroendocrine changes,and the changing of some neurotransmitters can be used as the symbol of neurobiology in depression.Cytokines are becoming a hot spot of research at present,most of the researches have shown the relationship between cytokines and depression,but the specific mechanism needs further research.This paper reviewed the research progress of neuroendocrine and cytokines in depression.
【Key words】 Depression; Neuroendocrine; Cytokines; Research progress
First-authors address:Lanzhou University,Lanzhou 730000,China
doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2016.34.043
隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快及激烈的市場競爭,罹患抑郁癥的人群日漸增多。抑郁癥是一種常見的心境障礙,不僅表現(xiàn)為情緒低落、興趣缺乏和快感缺失,還可伴有許多不適軀體癥狀。具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率,低識別率、低治療率等特點。因其治愈難,反復(fù)發(fā)作,為社會及家庭帶來了沉重的負擔(dān)。北京的一項調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,北京社區(qū)15歲以上的人群當(dāng)中,抑郁癥終身患病率為6.87%,調(diào)查時點患病率3.31%,以此推算,北京地區(qū)正在患抑郁癥的人數(shù)可能達到30萬[1]。且患病率不斷上升,有年輕化傾向,目前青少年因自殺死亡率占第一位。而且根據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查,世界上10%~15%的人會經(jīng)歷一次抑郁發(fā)作。目前抑郁癥造成的經(jīng)濟負擔(dān)已經(jīng)位于世界重大疾病的第四位,預(yù)測到2020年可能上升為僅次于心臟病的第二大負擔(dān)疾患[2-3]。因此有效根治抑郁癥,并對高風(fēng)險人群早識別、早干預(yù)迫在眉睫。研究抑郁癥的發(fā)病機制則成為當(dāng)前心身醫(yī)學(xué)界的熱點,為此取得了不少成果。研究表明抑郁癥涉及多系統(tǒng)、多機制發(fā)病,包括遺傳、環(huán)境、心理社會因素、生物化學(xué)、神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌、免疫等諸多方面,但其具體發(fā)病機制目前尚未完全明確。本文針對抑郁癥神經(jīng)內(nèi)分泌及細胞因子的研究做一綜述。
1 神經(jīng)內(nèi)分泌的研究
1.1 非單胺神經(jīng)遞質(zhì)與抑郁癥 20世紀下半葉的研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥是由神經(jīng)遞質(zhì)降低而導(dǎo)致的,公認的說法是,單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)是誘發(fā)抑郁癥的重要影響因素[4]。大量研究發(fā)現(xiàn)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括五-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)及其受體[5]。許大劍等[6]通過中樞神經(jīng)遞質(zhì)分析系統(tǒng)對302例抑郁癥患者腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)進行研究分析,發(fā)現(xiàn)五-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)、乙酰膽堿(Ach)與去甲腎上腺素(NE)均顯著正相關(guān),推斷抑郁癥患者存在著腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)對平衡的失調(diào),而不僅僅是某種或某些神經(jīng)遞質(zhì)的低下或亢進。因此,目前臨床上所應(yīng)用的大多數(shù)抗抑郁藥是通過減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)單胺類遞質(zhì)的破壞,增加突觸間隙內(nèi)的濃度,從而調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)平衡的方式來提高情緒的。
單胺假說及受體假說的提出對抑郁癥發(fā)病機理具有一定的臨床意義,而且對此的研究也較多,然而單胺遞質(zhì)的功能失調(diào)難以解釋全部抑郁癥的發(fā)病機制,例如有些抗抑郁劑并不作用于單胺能神經(jīng)系統(tǒng)。目前研究最關(guān)注的是非單胺神經(jīng)遞質(zhì),主要的非單胺神經(jīng)遞質(zhì)有氨基酸、神經(jīng)肽、神經(jīng)激肽等。受關(guān)注的氨基酸有谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)、活性甲硫氨酸等。
谷氨酸(Glu)是中樞神經(jīng)的興奮性氨基酸,在腦組織的含量很高,與其谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受體在抑郁癥發(fā)生中起重要作用。Sanacora等[7]中提到大量的模型數(shù)據(jù)表明,不同類型的環(huán)境壓力能夠增強大腦邊緣或皮質(zhì)區(qū)域谷氨酸的釋放或傳遞,從而通過誘導(dǎo)樹突,減少突觸等結(jié)構(gòu)效應(yīng)產(chǎn)生抑郁。國內(nèi)學(xué)者對先前的大量研究總結(jié)出抑郁癥是一慢性疾病,長期的應(yīng)激刺激會引起繼發(fā)性的谷氨酸堆積,導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性死亡,并且相應(yīng)腦區(qū)神經(jīng)元的損傷、死亡必然導(dǎo)致情感、認知、記憶功能障礙[8]。
γ-氨基丁酸(GABA)為腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),其在神經(jīng)元細胞質(zhì)內(nèi)濃度很高,可直接從胞質(zhì)釋放到突觸間隙發(fā)揮作用。Sanacora等[9]早期研究表明GABA缺陷會產(chǎn)生抑郁相關(guān)表現(xiàn),他用磁共振質(zhì)子波譜測定了抑郁癥患者腦內(nèi)GABA濃度,顯示患者組枕葉皮質(zhì)GABA濃度較正常人明顯偏低,經(jīng)過5-HT再攝取抑制劑治療后枕葉皮質(zhì)GABA濃度明顯上升。M?hler[10]通過總結(jié)大量的研究也證明了這一觀點,并提出GABAA和GABAB將會利用γ-氨基丁酸在形成抑郁過程中發(fā)揮的病理生理機制成為新一代抗抑郁藥。
神經(jīng)肽Y(NPY)是一種廣泛存在于中樞和外周并維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的激素,與神經(jīng)內(nèi)分泌、情緒、行為、減壓等多種生理功能的調(diào)節(jié)息息相關(guān)。Ozsoy等[11]學(xué)者研究40例門診抑郁、焦慮患者及正常人群治療前后血清神經(jīng)肽Y的水平,結(jié)果顯示患者組治療前血清神經(jīng)肽Y水平較低,經(jīng)過抗抑郁治療后水平升高或恢復(fù)正常。這一發(fā)現(xiàn)說明了應(yīng)用抗抑郁藥物干預(yù)治療能夠逆轉(zhuǎn)NYP濃度的變化,說明了神經(jīng)肽Y參與了抑郁癥的病理生理過程。然而在此研究卻發(fā)現(xiàn)應(yīng)用氟西汀和舍曲林的患者組NPY無明顯變化,西酞普蘭和文拉法辛組NPY明顯升高。而且只有抑郁組患者在治療后NPY升高,焦慮組無明顯變化,因此這一結(jié)論仍需進一步研究證實。
神經(jīng)激肽(包括p物質(zhì))最初被認為參與了疼痛的調(diào)節(jié),近年來研究得知p物質(zhì)(SP)是受體內(nèi)源激動劑,給予SP可導(dǎo)致動物應(yīng)激反應(yīng),且可被NK1受體拮抗劑所拮抗。Blier等[12]發(fā)現(xiàn)SP能引起正常人產(chǎn)生與抑郁癥病人相似的情緒,導(dǎo)致睡眠和神經(jīng)內(nèi)分泌的改變。在臨床上重癥抑郁癥患者血漿SP的循環(huán)水平升高,抗抑郁劑治療會使之含量恢復(fù)正常。其他學(xué)者通過對抑郁癥患者抗抑郁治療前后得出血漿P物質(zhì)的變化與HAMD總分值的減分率呈顯著正相關(guān),得出血漿P物質(zhì)水平改變可能是抑郁癥病理生理的環(huán)節(jié)之一[13],以上研究說明神經(jīng)肽系統(tǒng)也可能成為新的抗抑郁治療的靶點。
1.2 內(nèi)分泌與抑郁癥 神經(jīng)內(nèi)分泌功能主要包括下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)、下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)、下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)。三大下丘腦-垂體-終末器官系統(tǒng)的功能失調(diào)就會引起抑郁癥狀。主要表現(xiàn)在下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)功能亢進,這與HPA軸負反饋調(diào)節(jié)障礙有關(guān)[14]。Pariante等[15]對此作出了相關(guān)研究,抑郁癥患者CRH過度分泌,使血液、腦脊液及代謝物中CRH增高,導(dǎo)致CRH受體下調(diào),從而造成分泌過多的CRH失去了作用位點,致使CRH在體內(nèi)惡性循環(huán)地持續(xù)升高,最終產(chǎn)生抑郁癥狀。是抑郁癥導(dǎo)致了HPA軸功能亢進還是HPA軸亢進產(chǎn)生抑郁癥,該學(xué)者對此作出解釋:HPA軸亢進不是抑郁癥的發(fā)展結(jié)果,這一持久的神經(jīng)生物學(xué)表現(xiàn)將會易感抑郁。同時也就解釋了在長期的過早的生活壓力下的人群容易罹患抑郁癥的原因。此外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥下丘腦-垂體-甲狀腺軸同樣存在功能失調(diào),表現(xiàn)為促甲狀腺激素(TSH)對促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的反饋不敏感,而并非甲狀腺功能異常導(dǎo)致甲狀腺激素的分泌不足。甲狀腺功能與情緒密切相關(guān),甲狀腺功能低下可出現(xiàn)情緒低落等與抑郁癥相似的癥狀,還有學(xué)者研究抑郁癥患者下丘腦-垂體-性腺軸的活性是下降的[15-16]。目前認為雌激素可能是通過5-HT系統(tǒng)發(fā)揮抗抑郁作用的,雌激素與中樞受體結(jié)合可增強突觸后5-HT能效應(yīng),增加5-HT受體數(shù)量和神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運及吸收。雌激素水平的下降會引起中樞神經(jīng)內(nèi)5-HT濃度及活性下降,從而產(chǎn)生抑郁。
另外國內(nèi)外一些研究得出血脂代謝異常與抑郁癥的發(fā)生及嚴重程度密切相關(guān)。Lehto等[17]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清總膽固醇及高密度脂蛋白下降,且下降水平與自殺行為有關(guān)。后續(xù)的研究還發(fā)現(xiàn)低血清高密度脂蛋白膽固醇水平與抑郁癥發(fā)病時間負相關(guān),發(fā)病時間越長血清高密度脂蛋白水平越低,而且罹患冠心病的風(fēng)險越高[18]。國內(nèi)學(xué)者王相蘭等[19]研究得出低血清總膽固醇水平可能是抑郁癥患者出現(xiàn)自殺行為的危險因素。但國外學(xué)者Fiedorowicz等[20]認為低血清膽固醇水平和抑郁癥自殺風(fēng)險無關(guān),研究結(jié)果尚存在爭議,這需要筆者在以后的研究中進一步證實。
2 細胞因子的研究
越來越多的證據(jù)表明抑郁癥的發(fā)生與免疫因素存在著密切的聯(lián)系,抑郁癥往往伴隨有免疫功能的失調(diào)和炎癥應(yīng)答系統(tǒng)的激活。免疫反應(yīng)包括高水平的促炎細胞因子、急性期蛋白、趨化因子和細胞粘附分子[21],而細胞因子成為了目前研究的熱點。
細胞因子是免疫細胞和某些非免疫細胞分泌的生物活性蛋白,在創(chuàng)傷、炎癥、感染和免疫改變時激活,參與受損組織的修復(fù)和體內(nèi)平衡的恢復(fù)。它們充當(dāng)細胞之間的信息傳遞者,可被分為白介素(IL)、干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)、生長因子(GF)等幾類,根據(jù)它們在炎癥反應(yīng)中功能的不同又分為促炎細胞因子(如IL-1、IL-6、IFNα、IFNγ、TNFα、TNFβ等)和抗炎性細胞因子(如IL-4、IL-10、IL-13等)。促炎細胞因子的重要性不僅僅在于參與炎癥應(yīng)答,更重要的是在于神經(jīng)形成和神經(jīng)保護的作用。持續(xù)的壓力及其引起的促炎細胞因子的持續(xù)釋放導(dǎo)致慢性的神經(jīng)炎癥,損傷神經(jīng),最終發(fā)展成抑郁。Young等[22]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清中IL-1、IL-6、TNFα濃度升高,對其進行抗炎治療后促炎細胞因子水平下降,進而抑郁癥狀得以緩解,這說明了炎癥過程影響抑郁癥的形成與發(fā)展,同樣較多學(xué)者的研究證明了這一觀點。Dahl等[23]通過對50例抑郁癥患者與34例健康人群為期12周的追蹤調(diào)查,發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的抑郁組人群(IL)-1b、IL-1Ra、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、G-CSF、IFNg較健康人群顯著增高。經(jīng)過12周的抗抑郁治療后上述細胞因子水平顯著降低到基線水平,與正常對照組無顯著差異,且抑郁癥狀也得到了顯著緩解。Kim等[24]研究中抑郁癥患者IL-6、TNF-ɑ、TGF-β以及IFN-γ/IL-4升高的同時伴有IFN-γ、IL-2、IL-4的降低,治療后IL-6和TGF-β較治療前降低,從而得出單核細胞促炎細胞因子的激活,Th1、Th2細胞因子的抑制可能與抑郁癥的免疫失調(diào)相關(guān)的結(jié)論。然而Dowlati等[21]在薈萃分析中發(fā)現(xiàn)患有抑郁癥的人群只有TNF-α和IL-6的水平較健康對照組高,然而其他的細胞因子:IL-1β、IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ無顯著變化。Liu等[25]薈萃分析得出抑郁癥人群血中除TNF-α和IL-6較正常人高外,還發(fā)現(xiàn)sIL-2R也較正常人群高。另有國外學(xué)者Schmidt等[26]通過對30例患者組與健康組治療前后細胞因子的研究得出細胞因子不僅是能導(dǎo)致抑郁,而且能更好的評價抑郁嚴重程度,以上研究及分析均支持炎癥細胞因子在抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中的相關(guān)作用,進一步為細胞因子能夠作為抑郁癥的生物學(xué)標志物提供證據(jù)。
一些學(xué)者為了證實炎癥因子與抑郁癥的相關(guān)性,同樣研究了炎癥性疾病,如:心血管疾病、癌癥和病毒感染等。他們發(fā)現(xiàn)這類人群除了軀體不適外常伴隨抑郁癥狀(包括疲勞、認知功能障礙),因此進一步說明了細胞因子在抑郁癥的發(fā)生及發(fā)展中起著相關(guān)作用[27]。細胞因子通過多種途徑引起抑郁癥狀,相關(guān)研究總結(jié)出細胞因子通過直接或間接途徑作用于大腦,影響突觸內(nèi)單胺遞質(zhì)的濃度及更新,或影響單胺受體的數(shù)量及功能,或作用于單胺轉(zhuǎn)運體而引起單胺遞質(zhì)功能下降[28-29]。Kim等[30]后續(xù)的研究通過抑制海馬區(qū)糖皮質(zhì)受體的功能,使其對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)下降,從而導(dǎo)致一定濃度的糖皮質(zhì)激素增加促炎細胞因子的水平,降低抗炎細胞因子的水平,使炎性反應(yīng)得不到抑制,反過來加重促炎細胞因子的激活,加重慢性炎癥。另外有報道稱糖皮質(zhì)激素表觀遺傳的改變也能增加抑郁的易感性,通過損傷情緒中樞的神經(jīng)可塑性等方面引起抑郁癥的發(fā)生。由此可以推斷出抑制細胞因子的持續(xù)激活、細胞因子缺失或其受體缺失將會產(chǎn)生抗抑郁作用,這又為抗抑郁治療提出新觀點。
由以上綜述可總結(jié)出在抑郁癥發(fā)病過程中,神經(jīng)內(nèi)分泌及細胞因子間互相影響,互相促進。但目前研究仍局限于單一因素,對多因素間的關(guān)聯(lián)研究鮮有報道,而且樣本量較小,研究結(jié)果不一致,今后的研究方向應(yīng)從不同發(fā)病年齡、不同發(fā)病時間、多因素等方面探索抑郁癥的發(fā)病機制。
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