周苗+龐國防+姜藹玲+李寧虎+陳梓斌+秦嬌琴+黃澄+黎祖越+李嫦+黃一鮮

[摘要] 目的 研究血脂代謝與缺血性腦卒中患者腦出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）的關(guān)系，為有效防治HT提供依據(jù)。 方法 分別收錄患者入院血壓及生化指標(biāo)（空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇）、梗死面積、是否皮質(zhì)梗死等臨床資料進(jìn)行單因素分析，再對(duì)單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。 結(jié)果 HT組總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）較低，收縮壓、空腹血糖水平較高，與非腦梗死后出血轉(zhuǎn)化（not hemorrhagic transformation，NHT）比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。將血脂水平百分位數(shù)分組后經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析得出空腹TC、LDL-C水平和HT密切相關(guān)，隨著空腹血清TC、LDL-C水平下降，HT發(fā)病率呈升高趨勢。多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示梗死面積、空腹血糖、收縮壓、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇是急性腦梗死后HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 結(jié)論 血清低TC、低LDL-C與HT密切相關(guān)，隨著空腹血清TC、LDL-C水平降低，HT發(fā)生率呈升高趨勢。

[關(guān)鍵詞] 腦梗死；出血轉(zhuǎn)化；總膽固醇；低密度脂蛋白膽固醇

[中圖分類號(hào)] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）28-0001-04

腦出血轉(zhuǎn)化（HT）又稱出血性腦梗死（hemorrhagic infarction，HI），是指急性腦梗死后缺血灶內(nèi)發(fā)生的出血，頭顱CT在原有低密度病灶內(nèi)可見散在或局限性的高密度影，是急性缺血性卒中最常見的并發(fā)癥之一，也是影響卒中患者預(yù)后的重要因素。近年來，隨著動(dòng)靜脈溶栓治療的普及與抗凝藥物和抗栓藥物的使用，HT的發(fā)生率逐年上升，引起了學(xué)者的廣泛重視。HT的危險(xiǎn)因素包括高齡、基線高血壓、卒中的嚴(yán)重程度、高血糖、高NIHSS評(píng)分、溶栓治療及心源性梗死等。其中卒中嚴(yán)重程度、溶栓治療等是HT的重要危險(xiǎn)因素已達(dá)成共識(shí)，但有些危險(xiǎn)因素如血脂對(duì)HT的影響各家眾說紛紜。目前大部分研究均是關(guān)于血脂水平與腦出血的關(guān)系，低水平膽固醇增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)己達(dá)成共識(shí)[1]，然而血脂水平與HT的關(guān)系仍然存在爭議。國內(nèi)外多項(xiàng)研究[1-6]表明，血脂水平與HT關(guān)系密切，TC、LDL-C水平可增加HT的發(fā)病率，然而亦有一些研究得出陰性的結(jié)果[7-10]。目前對(duì)HT危險(xiǎn)因素的研究也趨向成熟，但是大部分研究均針對(duì)溶栓或抗凝治療后出現(xiàn)的HT，而對(duì)傳統(tǒng)治療中的危險(xiǎn)因素，如已錯(cuò)過溶栓時(shí)間窗或有溶栓禁忌患者所致的出血性轉(zhuǎn)化，特別是血脂水平與HT的關(guān)系研究較少。本文通過病例回顧分析，研究血脂代謝與HT的關(guān)系，為有效防治HT提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月～2016年6月在廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性腦梗死患者392例。其中男246例，女146例，年齡30～91歲，平均（62.30±13.52）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[11]修訂的卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭部CT 或 MRI 檢查證實(shí)有梗死責(zé)任病灶存在；②發(fā)病后2周內(nèi)[12]；③發(fā)病后首次CT或MRI 檢查未見出血灶；入院前未發(fā)生 HT；④發(fā)病1周后或癥狀加重時(shí)經(jīng)CT/MR 證實(shí)存在出血征象；⑤患者及其家屬同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦出血；②嚴(yán)重心肝腎等重要臟器功能不全；③其他出血性疾病。

1.2 研究方法

收集所有患者的基本信息，包括姓名、性別、年齡、既往病史（高血壓病、糖尿病、血脂異常等）、吸煙史。在入院次日行空腹血糖及血脂檢查。血脂指標(biāo)包括血清甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL-C）、總膽固醇（TC）、載脂蛋白AⅠ（ApoA Ⅰ）、載脂蛋白B（ApoB）以及脂蛋白（a）[Lp（a）]。1周后或癥狀加重時(shí)行MRI梯度回波T2加權(quán)掃描（GRE.T2）或CT檢查。

1.3 分組

根據(jù)CT或MRI復(fù)查結(jié)果，將所有病例分為出血轉(zhuǎn)化組（HT組）和無出血轉(zhuǎn)化組（NHT組）。根據(jù)基線TC水平百分位數(shù)（P33.3）將所有病例分成三組：TC A組（TC<4.15 mmol/L，n=132）、TC B組（4.15 mmol/L≤TC≤5.13 mmol/L，n=130），TC C組（TC>5.13 mmol/L，n=130）。根據(jù)基線LDL-C水平百分位數(shù)（P33.3），將所有病例分成三組：LDL-C A組（LDL-C<2.60 mmol/L，n=133）、LDL-C B組（2.60 mmol/L≤LDL-C≤3.22 mmol/L，n=129）、LDL-C C組（LDL-C>3.22 mmol/L，n=130）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SPSS13.0 軟件包對(duì)各組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。所有計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，需先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布后再進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。經(jīng)上述檢驗(yàn)后對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HT組與NHT組危險(xiǎn)因素分析

共納入符合條件的急性腦梗死患者392例，發(fā)生出血轉(zhuǎn)化（HT）67例，無腦出血轉(zhuǎn)化（NHT）325例。HT組與NHT組在性別、吸煙史、飲酒史、舒張壓、甘油三酯、高密度脂蛋白等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；在高血壓病史、糖尿病史方面等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；HT組總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）較低，收縮壓（SBP）、空腹血糖（FBG）水平較高，與NHT組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在梗死面積方面比較兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。根據(jù)TOAST分型，心源性栓塞出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率最高，大動(dòng)脈粥樣硬化梗死型出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率次之，各型發(fā)病率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2 HT與基線血脂水平分層關(guān)系分析

按TC百分位數(shù)將所有病例分成TC A組、B組和C組，三組HT的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.025）。按LDL-C百分位數(shù)將所有病例分成LDL-C A組、B組和C組，三組HT的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.013）（表2）。由此可見，隨著空腹血清TC、LDL-C水平下降，HT發(fā)病率呈升高趨勢。

2.3 多因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果

經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素分別是梗死面積、入院時(shí)空腹血糖、收縮壓水平、TC、LDL-C，上述指標(biāo)均引入回歸模型進(jìn)行逐步篩選。分別以HT和NHT為因變量，上述各因素為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。其結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的有5項(xiàng)（表3），分別是梗死面積、入院時(shí)空腹血糖、收縮壓水平、TC、LDL-C。結(jié)果提示梗死面積、空腹血糖、收縮壓水平、TC、LDL-C是急性腦梗死后HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而低水平LDL-C及TC水平增加HT的發(fā)病率?？崭寡錞C每降低1 mmol/L，HT發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度升高36.9%；空腹血清LDL-C每降低1 mmol/L，HT發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度升高23.8%。

3 討論

近年來，隨著CT、MRI的廣泛使用，HT逐漸開始引起研究者的注意。HT既可發(fā)生在急性腦梗死所致的腦損傷中，同時(shí)也可發(fā)生在溶栓治療后，目前機(jī)制尚未明確。相關(guān)研究者指出HT的發(fā)生與患者預(yù)后及死亡率相關(guān)[13]。因此，若因病情或客觀條件不允許第一時(shí)間進(jìn)行CT/MRI復(fù)查時(shí)，盡早識(shí)別HT相關(guān)的高危因素對(duì)HT的防治及改善患者預(yù)后意義重大。

腦梗死后血管受損，血管壁通透性增加，缺血灶恢復(fù)再灌注時(shí)引起血液滲出血管壁是HT的發(fā)病機(jī)制之一。膽固醇位于細(xì)胞膜磷脂雙分子層之間，是組成細(xì)胞膜的重要成分，對(duì)細(xì)胞膜流動(dòng)性、維持正常的細(xì)胞功能及保持細(xì)胞膜完整性具有重要作用。低水平膽固醇可使腦動(dòng)脈血管細(xì)胞膜通透性增加，從而導(dǎo)致血管壁完整性被破壞。相關(guān)的研究也表明膽固醇對(duì)保持腦小血管壁的完整性有重要作用[14，15]。動(dòng)物研究[4]指出低膽固醇通過破壞腦組織小血管壁完整性可增加HT的發(fā)生率。進(jìn)行溶栓治療的患者，不管之前是否進(jìn)行他汀類藥物治療，在低血清膽固醇濃度，尤其是低水平低密度脂蛋白膽固醇情況下，與急性缺血性腦卒中溶栓治療后HT的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。低水平LDL-C可使血管中層平滑肌細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能改變，使其通透性增加。Kim等[16]報(bào)道低水平的LDL-C是引起動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，與大動(dòng)脈性HT相關(guān)聯(lián)。D'Amelio等[5]指出未接受溶栓治療的嚴(yán)重缺血性中風(fēng)患者在低濃度的低密度脂蛋白膽固醇情況下也同樣存在增加HT的風(fēng)險(xiǎn)，即低水平LDL-C和TC增加了非溶栓腦梗死患者HT的發(fā)生率。亦有研究者[17]指出較低水平的LDL-C不僅增加HT的發(fā)生率，且可能增加血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)。Bang等[4]研究結(jié)果顯示入院時(shí)低LDL-C水平是急性缺血性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Paciaroni等[18]研究結(jié)果一致。同時(shí)也有國外研究者指出[6]溶栓治療前降脂治療不僅不能改善腦卒中患者預(yù)后，反而增加患者HT發(fā)生率。另外一項(xiàng)研究[19]也顯示，使用他汀類藥物治療的急性期腦梗死患者發(fā)生HT概率增加。Yang N等[20]通過相關(guān)病例回顧分析，得出相關(guān)結(jié)論表明低LDL-C水平可能增加急性腦梗死后HT的發(fā)生率。

本研究結(jié)果顯示，空腹TC、LDL-C水平和HT密切相關(guān)，隨著空腹血清TC、LDL-C水平下降，HT發(fā)病率呈升高趨勢（P=0.025、0.013）；空腹血清TC每降低1 mmol/L，HT發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度升高36.9%（OR=0.631，95%CI 0.542～0.930，P=0.007）；空腹血清LDL-C每降低1 mmol/L，HT發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度升高23.8%（OR=0.762，95%CI 0.534～0.838，P=0.012），提示TC、LDL-C水平下降時(shí)更易發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化，與國內(nèi)外研究結(jié)果保持一致。因此，在臨床工作中，對(duì)可能出現(xiàn)HT的高?；颊?，如患者血清TC、LDL-C水平低，在進(jìn)行強(qiáng)化降脂治療時(shí)應(yīng)警惕HT的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，根據(jù)TOAST分型，HT組心源性栓塞出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率最高，大動(dòng)脈粥樣硬化梗死型出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率次之。各型發(fā)病率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。因此，臨床上對(duì)于腦梗死伴有房顫的患者，特別是由栓塞引起的大面積腦梗死時(shí)，要及時(shí)復(fù)查影像學(xué)以預(yù)防HT的發(fā)生。

縱觀國內(nèi)外，目前仍缺乏針對(duì)血脂與腦梗死后出血轉(zhuǎn)化關(guān)系的隨機(jī)多中心大樣本量的臨床研究，各研究者對(duì)血脂水平與HT的關(guān)系仍然存在爭議，考慮主要由以下因素所致：一是樣本量小；二是實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)不統(tǒng)一；三是研究人群種族差異等。本研究同樣存在一些局限，如研究樣本量少等，我們期待下一步進(jìn)行更大樣本量的前瞻性研究，進(jìn)行更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，如對(duì)各亞型中基線血脂進(jìn)行分組，對(duì)血脂水平與HT的關(guān)系進(jìn)行更深入的研究，為HT的防治提供依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 劉藝，孫曉培. 急性缺血性卒中的出血性轉(zhuǎn)化[J]. 國際腦血管病雜志，2013，21（10）：781-786.

[2] 孫玉華，許予明. 血脂代謝狀況對(duì)缺血性腦卒中患者腦出血轉(zhuǎn)化的影響[J]. 中國老年學(xué)雜志，2015，（7）：1752-1754.

[3] Won S，Lee J H，Wali B，et al. Progesterone attenuates hemorrhagic transformation after delayed tPA treatment in an experimental model of stroke in rats：Involvement of the VEGF-MMP pathway[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2014，34（1）：72-80.

[4] Bang OY，Saver JL，Liebeskind DS，et al. Cholesterol level and symptomatic hemorrhagic transformation after ischemic stroke thrombolysis[J]. Neurology， 2007，68（10）：737-742.

[5] D'Amelio M，Terruso V，F(xiàn)amoso G，et al. Cholesterol levels and risk of hemorrhagic transformation after acute ischemic stroke[J]. Cerebrovasc Dis，2011，32（3）：234-238.

[6] Meseguer E，Mazighi M，Lapergue B，et al. Outcomes after thrombolysis in AIS according to prior statin use：A registry and review[J]. Neurology，2012，79（17）：1817-1823.

[7] Kim BJ，Lee SH. Cerebral microbleeds：Their associated factors，radiologic findings， and clinical implications[J]. J Stroke，2013，15（3）：153-163.

[8] 施媛. 腦梗死后出血轉(zhuǎn)化與脂代謝異常的相關(guān)性分析[J].中外健康文摘，2013，（45）：96-97.

[9] 余孝君，王愛民. 腦梗死后出血轉(zhuǎn)化與脂代謝異常相關(guān)性研究[J]. 河北醫(yī)學(xué)，2013，19（6）：826-829.

[10] 譚戈，劉鳴，雷春燕，等. 急性腦梗死后非溶栓患者出血轉(zhuǎn)化的影響因素分析[J]. 中國腦血管病雜志，2015，（8）：409-414.

[11] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48（4）：246-257.

[12] Poels MM，Ikram MA，van der Lugt A，et al. Cerebral microbleeds are associated with worse cognitive function：The rotterdam scan study[J]. Neurology，2012，78（5）：326-333.

[13] 尹俊雄，曾憲容. 腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化[J]. 國際腦血管病雜志，2011，19（12）：901-906.

[14] Reed DM. The paradox of high risk of stroke in populations with low risk of coronary heart disease[J]. Am J Epidemiol，1990，131（4）：579-588.

[15] Thrift AMJ. Reduced frequency of high cholesterol levels among patients intracerebral haemorrhage[J]. Clin Neurosci，2002，4（9）：376-380.

[16] Kim BJ，Lee SH，Ryu WS，et al. Low level of low-density lipoprotein cholesterol increases hemorrhagic transformation in large artery atherothrombosis but not in cardioembolism[J]. Stroke，2009，40（5）：1627-1632.

[17] 程昭昭，王國平，任明山. 急性腦出血的血腫擴(kuò)大與血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的關(guān)系[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2013，15（6）：611-613.

[18] Paciaroni M，Agnelli G，Corea F，et al. Early hemorrhagic transformation of brain infarction：Rate，predictive factors，and influence on clinical outcome：results of a prospective multicenter study[J]. Stroke，2008，39（8）：2249-2256.

[19] Cappellari M，Deluca C，Tinazzi M，et al. Does statin in the acute phase of ischemic stroke improve outcome after intravenous thrombolysis？ A retrospective study[J]. J Neurol Sci， 2011，308（1-2）：128-134.

[20] Yang N，Lin M，Wang BG，et al. Low level of low-density lipoprotein cholesterol is related with increased hemorrhagic transformation after acute ischemic cerebral infarction[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2016，20（4）：673-678.

（收稿日期：2016-08-07）