郭麗娜，賈新轉(zhuǎn)，呂翠婷，王楠，董翠

(河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院生殖醫(yī)學科，石家莊 050011)

高孕激素狀態(tài)下促排卵方案用于卵巢正常反應患者IVF-ET的自身對照研究

郭麗娜*，賈新轉(zhuǎn)，呂翠婷，王楠，董翠

(河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院生殖醫(yī)學科，石家莊 050011)

目的 探討第一周期采用降調(diào)節(jié)長方案行體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)未獲成功的卵巢正常反應患者，改用高孕激素狀態(tài)下促排卵(PPOS)方案的臨床效果。 方法 回顧性分析2014年1月至2015年11月我科第一周期長方案促排卵后助孕治療未獲成功，第二周期PPOS方案后行凍融胚胎移植(FET)的卵巢正常反應患者共42例，自身對照兩種促排卵方案中激素水平、藥物使用、獲卵及胚胎情況以及PPOS方案后FET的妊娠結(jié)局。 結(jié)果 PPOS方案中Gn天數(shù)[(10.33±2.00)d]、Gn總量[(2 325.00±449.08)U]顯著低于長方案[分別為(13.00±2.27)d、(3 182.98±904.91)U](P<0.05)；PPOS方案扳機日血清LH水平[(1.64±1.31)U/L]顯著高于長方案[((0.91±1.01)U/L]、孕酮(P)水平[(2.25±0.86)nmol/L]顯著低于長方案[(3.87±1.68)nmol/L](P均<0.05)；PPOS方案的平均獲卵數(shù)、成熟卵母細胞數(shù)、正常受精數(shù)、可利用胚胎數(shù)與長方案比較無顯著性差異(P>0.05)，正常受精率[(71.82±17.64)%]、優(yōu)胚數(shù)[(3.62±1.97)枚]和優(yōu)胚率[(62.21±24.04)%]均顯著高于長方案[分別為(63.75±15.77)%、(2.79±1.65)枚、(48.48±22.53)%](P<0.05)。PPOS方案中有3例患者因無冷凍胚胎取消周期；39例患者行FET(共46個周期)，22個周期獲得臨床妊娠，周期臨床妊娠率47.83%，種植率24.74%，顯著高于長方案[分別為7.02%、3.64%](P<0.05)。 結(jié)論 對于長方案促排后助孕未獲成功的卵巢正常反應患者，PPOS方案可獲得較好的臨床妊娠結(jié)局，為促排卵治療提供了一種新的選擇方案。

卵巢正常反應； 長方案； 孕激素； 卵巢刺激； 體外受精-胚胎移植

(JReprodMed2017，26(2)：127-132)

卵巢正常反應人群使用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)降調(diào)節(jié)長方案行體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)可獲得較高的臨床妊娠率，是目前促排卵方案的首選，但仍有一部分患者經(jīng)過常規(guī)治療后未獲成功。這類患者再次行促排卵方案的選擇，目前尚無統(tǒng)一標準，臨床上一般都嘗試不同于第一周期的促排卵方式。高孕激素狀態(tài)下促排卵(progestin primed ovarian stimulation，PPOS)方案是在早卵泡期持續(xù)應用孕激素抑制內(nèi)源性黃體生成素(LH)結(jié)合促性腺激素(Gn)促排卵的一種新策略，已有文獻報道其對卵巢儲備功能正常的患者可獲得較好的臨床結(jié)局[1]，但目前這種方案的臨床應用尚不廣泛，其能否作為一種常規(guī)促排卵選擇還處于臨床實踐中。本文探討了PPOS方案用于第一周期行長方案促排卵未獲成功的卵巢正常反應患者的臨床療效，為PPOS方案的臨床應用提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2014年1月至2015年11月于我科行IVF/ICSI-ET助孕治療，第1周期采用降調(diào)節(jié)長方案促排卵，鮮胚移植周期及凍融胚胎移植(FET)周期均未獲活產(chǎn)，3～6個月后第2周期采用PPOS方案促排卵行FET助孕的卵巢正常反應的不孕患者共42例?；颊呒{入標準參照輔助生殖促排卵藥物治療專家共識[2]：(1)年齡<35歲；(2)卵巢儲備功能正常：基礎竇卵泡數(shù)(AFC)為7～14個，基礎FSH<10 U/L；(3)既往無卵巢低反應或高反應的IVF周期取消史。排除標準：高齡、多囊卵巢綜合征(PCOS)、高泌乳素血癥、子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)、反復種植失敗、復發(fā)性流產(chǎn)、子宮畸形患者。所有夫婦均知情同意并簽署PPOS治療知情同意書。

二、研究方法

1.長方案：于監(jiān)測排卵后7 d注射長效GnRH-a(貝依，上海麗珠)1.3 mg，21～28 d達到降調(diào)節(jié)標準后，開始皮下注射重組FSH(rFSH，75 U/支，默克雪蘭諾，德國)或麗申寶(75 U/支，珠海麗珠醫(yī)藥)150～225 U/d，5 d后復查B超和血清E2、FSH、LH、孕酮(P)水平，根據(jù)卵泡大小及E2水平適時調(diào)整Gn用量，卵泡直徑達14 mm后適當添加人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG，75 U/支，珠海麗珠醫(yī)藥)75～150 U/d，當1個以上卵泡直徑>20 mm或者3個以上卵泡直徑>18 mm時，注射重組人絨毛膜促性腺激素(rHCG，艾澤，250 μg，默克雪蘭諾，德國)36 h后取卵。根據(jù)男方精液情況行IVF或ICSI受精，常規(guī)胚胎培養(yǎng)。選擇1～2個優(yōu)質(zhì)胚胎移植，剩余胚胎行囊胚培養(yǎng)，如有囊胚形成，冷凍保存。

2.PPOS方案：月經(jīng)第2～3天開始口服醋酸甲羥孕酮(MPA，2 mg/片，浙江仙琚制藥)10 mg/d至扳機日，同時肌肉注射HMG 225 U/d，當1個以上卵泡直徑>20 mm或者3個以上卵泡直徑>18 mm時，同時注射短效GnRH-a(達必佳，輝凌，德國)0.1 mg及HCG(珠海麗珠)2 000 U，34～36 h后取卵。根據(jù)男方精液及上次受精情況行IVF或ICSI受精，常規(guī)胚胎培養(yǎng)。選擇第3天(D3)優(yōu)質(zhì)胚冷凍，剩余胚胎行囊胚培養(yǎng)，如有囊胚形成，冷凍保存。

3.FET：采用自然周期或激素替代方案進行內(nèi)膜準備。自然周期：月經(jīng)第10天開始B超監(jiān)測卵泡發(fā)育和子宮內(nèi)膜情況，當主導卵泡直徑達18 mm、尿LH陽性時，肌肉注射HCG 5 000 U，排卵后給予地屈孕酮(10 mg/片，雅培，荷蘭)20 mg bid支持黃體，排卵后第3天移植卵裂期胚胎。激素替代方案：于月經(jīng)第2～3天開始口服戊酸雌二醇(1 mg/片，補佳樂，拜耳醫(yī)藥，德國)4～6 mg/d，當子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm后，給予黃體酮注射液(20 mg/支，浙江仙琚)60 mg/d，或者黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾酮，默克雪蘭諾，德國)進行黃體支持。第4天行凍融卵裂期胚胎移植，第6天行凍融囊胚移植。FET后12 d測血β-HCG確定生化妊娠，移植后32 d B超可見妊娠囊確定為臨床妊娠。

4.評價標準及指標：卵裂期胚胎評價標準：Ⅰ級胚胎：受精后D3細胞數(shù)6～10個，卵裂球均等，碎片≤15%；Ⅱ級胚胎：碎片比例占16%～29%，或卵裂球大小不均；Ⅲ級胚胎：碎片比例占30%～49%；Ⅳ級胚胎：碎片比例≥50%。Ⅰ～Ⅱ級胚胎為優(yōu)質(zhì)胚胎，Ⅰ～Ⅲ級為可利用胚胎。

本研究的主要評價指標為優(yōu)質(zhì)胚胎率，其次為獲卵數(shù)、PPOS方案后FET周期妊娠率等。各指標的計算方法如下：正常受精率=正常受精卵母細胞總數(shù)/成熟卵母細胞總數(shù)；優(yōu)質(zhì)胚胎率=優(yōu)質(zhì)胚胎總數(shù)/卵裂胚胎總數(shù)；種植率=種植胚胎總數(shù)/移植胚胎總數(shù)；周期臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)；流產(chǎn)率=流產(chǎn)例數(shù)/妊娠例數(shù)；異位妊娠率=異位妊娠例數(shù)/妊娠例數(shù)。

三、統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

一、患者一般情況比較

共納入患者42例，平均年齡(30.64±3.37)歲，平均不育年限(4.48±2.30)年，平均體重指數(shù)(BMI)(22.15±2.77)kg/m2。PPOS方案與長方案啟動前基礎FSH、LH、E2及AFC比較無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

二、長方案及PPOS方案促排卵情況比較

PPOS方案Gn天數(shù)、Gn總量顯著低于長方案(P<0.05)。PPOS方案扳機日LH水平顯著高于長方案組，P水平顯著低于長方案組(P<0.05)。扳機日直徑≥14 mm卵泡數(shù)、E2水平無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

組別例數(shù)基礎FSH(U/L)基礎LH(U/L)基礎E2(pmol/L)基礎AFC(個)長方案427.00±1.784.15±1.68154.34±57.247.88±1.52PPOS方案426.90±1.914.14±1.68139.67±49.787.45±1.57

組 別例數(shù)Gn天數(shù)(d)Gn總量(U)扳機日直徑≥14mm卵泡數(shù)(個)長方案4213.00±2.273182.98±904.9110.26±3.79PPOS方案4210.33±2.00*2325.00±449.08*9.79±4.11組 別例數(shù)扳機日LH(U/L)扳機日E2(pmol/L)扳機日P(nmol/L)長方案420.91±1.0110511.34±4186.163.87±1.68PPOS方案421.64±1.31*10803.22±5207.012.25±0.86*

注：與長方案比較，*P<0.05

三、長方案及PPOS方案獲卵及胚胎發(fā)育情況比較

兩種方案平均獲卵數(shù)、成熟卵母細胞數(shù)、正常受精(2PN)數(shù)、可利用胚胎數(shù)比較無顯著性差異(P>0.05)，PPOS方案的正常受精率、優(yōu)胚數(shù)、優(yōu)胚率顯著高于長方案(P<0.05)(表3)。

四、兩組方案的臨床結(jié)局比較

長方案時，1例患者因無胚胎可移植取消周期，共41個新鮮周期及16個FET周期，臨床妊娠4個周期，3例單胎早期流產(chǎn)，1例異位妊娠終止妊娠。

PPOS方案中，均無早發(fā)LH峰及提前排卵出現(xiàn)，均取到卵母細胞，3例患者無可冷凍胚胎取消周期。39例患者行46個FET周期，22個周期妊娠，周期臨床妊娠率47.83%，種植率24.74%，均顯著高于長方案(P<0.05)。3例單胎早孕自然流產(chǎn)，流產(chǎn)率顯著低于長方案(P<0.05)；余19例中8例分娩，雙胎2例，單胎6例；出生嬰兒10名，男嬰4名，女嬰6名，隨訪新生兒狀況均健康；至本文撰寫時，余11例患者仍在繼續(xù)妊娠中。PPOS方案中無異位妊娠發(fā)生(表4)。

組 別例數(shù)獲卵數(shù)(個)MⅡ卵母細胞數(shù)(個)2PN數(shù)(個)可用胚胎數(shù)(個)長方案429.62±3.848.33±3.996.10±3.124.19±2.10PPOS方案428.79±4.227.93±4.016.05±3.365.10±2.99組 別例數(shù)優(yōu)胚數(shù)(個)正常受精率(%)優(yōu)胚率(%)長方案422.79±1.6563.75±15.7748.48±22.53PPOS方案423.62±1.97*71.82±17.64*62.21±24.04*

注：與長方案比較，*P<0.05

表4 長方案及PPOS方案臨床結(jié)局比較 [n(%)]

注：與長方案比較，*P<0.05

討 論

目前卵巢正常反應患者的定義尚無統(tǒng)一共識或指南，一般指年輕、單純輸卵管性因素和/或男性因素不育、卵巢內(nèi)卵母細胞數(shù)目及質(zhì)量較好、藥物刺激可有較好卵巢反應性的患者，也為標準患者[2]。目前臨床常用卵巢儲備預測因子，如抗苗勒管激素(AMH)、AFC、基礎FSH水平，預測卵巢反應性及確定藥物劑量選擇[3]，這些患者控制性卵巢刺激(COS)的目標是獲得一定數(shù)量(5～15個)高質(zhì)量卵母細胞以達到最佳的妊娠結(jié)局[4]。GnRH-a長方案具有較好的抑制內(nèi)源性LH峰、卵泡發(fā)育同步化、周期取消率低等優(yōu)點，臨床應用廣泛、成熟。目前國內(nèi)推薦卵巢正常反應人群首選GnRH-a降調(diào)節(jié)長方案，臨床妊娠率可達50%左右，大多數(shù)患者可獲得較滿意的卵巢反應和臨床妊娠率[5]。

但在臨床治療中，也可以見到一些標準患者通過常規(guī)治療，所得胚胎質(zhì)量欠佳，不能獲得如期的臨床妊娠。這些患者如何選擇下一周期治療方案，目前沒有統(tǒng)一標準。相對來說卵巢正常反應人群可選擇的促排卵方案比較多，可以根據(jù)患者病史、前一周期用藥、卵泡生長、性激素變化、卵母細胞成熟度、受精及胚胎情況等，進行綜合分析，并結(jié)合本中心治療常規(guī)，再次選擇促排卵方案和藥物?？梢栽賴L試減低GnRH-a劑量的長方案，或改用其它促排卵方案，如拮抗劑方案[6]、微刺激方案[7]，總體目標為改善胚胎質(zhì)量，獲得較好的妊娠結(jié)局。

基于對卵泡波等基礎內(nèi)分泌理論的新認識[8]，以及胚胎冷凍移植策略和技術的發(fā)展[9]，近幾年COS方案有了許多新進展，越來越趨向于多樣化及個體化。為了克服GnRH-a降調(diào)節(jié)帶來的卵巢過度抑制、Gn用量大、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)風險高等弊端，非垂體降調(diào)節(jié)方案的應用逐漸增多。在前期微刺激、溫和刺激和黃體期促排卵方案應用的基礎上[10]，Kuang等[11]發(fā)現(xiàn)在一定雌激素基礎上，孕激素抗正反饋機制可以抑制內(nèi)源LH峰，并將這種早卵泡期持續(xù)應用孕激素抑制內(nèi)源性LH峰結(jié)合Gn促排卵的方案定義為PPOS方案[11]。其后在嘗試卵巢儲備功能正常[1]、PCOS高反應[12]、卵巢儲備功能下降[13]患者的應用中，均取得了良好臨床妊娠結(jié)局。PPOS方案簡單、方便、費用低，對出生子代的隨訪也肯定了其臨床安全性[14]。但能否作為一種常規(guī)促排卵方案還有待臨床應用驗證。

本研究為回顧性自身對照研究，對卵巢正常反應、使用長方案促排卵后未獲成功的患者，選擇非垂體降調(diào)節(jié)的PPOS方案為第二周期治療方案，自身對照前后兩個周期的促排卵情況，發(fā)現(xiàn)PPOS方案的平均獲卵數(shù)、MⅡ卵母細胞數(shù)、正常受精數(shù)、可利用胚胎數(shù)與長方案相當，但正常受精率及優(yōu)質(zhì)胚胎率顯著高于長方案(P<0.05)，提示PPOS方案可能改善了這些患者促排卵的胚胎質(zhì)量。PPOS方案的Gn時間及劑量均顯著低于長方案，促排卵過程中的LH水平顯著高于長方案，P水平顯著低于長方案(P均<0.05)，考慮到這些患者前一周期胚胎質(zhì)量欠佳，可能與GnRH-a降調(diào)節(jié)出現(xiàn)垂體過度抑制，相應Gn時間、劑量增大，影響卵母細胞質(zhì)量，進而導致胚胎質(zhì)量下降有關[15]，同時伴隨促排卵過程中P水平的升高，內(nèi)膜同步性受到影響[16]，也可能是長方案新鮮周期移植妊娠率降低的原因。PPOS方案中相對更高一些的LH水平或許更有利于這些患者獲得優(yōu)質(zhì)胚胎[17]。PPOS方案后FET 的周期臨床妊娠率為47.83%，種植率為24.74%，較前一周期有明顯改善(P<0.05)，流產(chǎn)率為13.64%，且已有8名患者分娩，出生10例健康嬰兒，也證實PPOS方案可獲得較好的臨床妊娠結(jié)局，但因病例數(shù)較少，存在一定的局限性，后期需要擴大樣本量進一步探討驗證。

PPOS方案因卵泡期使用MPA，使子宮內(nèi)膜過早受到孕激素影響，胚胎與內(nèi)膜發(fā)育不同步，因此新鮮周期不適宜胚胎移植，需全胚冷凍后行FET，這樣就會出現(xiàn)延長患者治療時間、增加胚胎冷凍費用，以及受到冷凍技術制約等臨床問題[18]。另外，MPA是一種人工合成的孕激素，臨床使用的安全性也有待進一步研究。目前，PPOS方案還是主要應用于高齡、卵巢低反應患者，其可以改善獲卵數(shù)、減少周期取消率及醫(yī)療費用[19]，在高反應人群應用的優(yōu)勢是降低OHSS發(fā)生率[12]。

綜上所述，對于前一周期長方案促排卵未獲成功的卵巢正常反應患者，使用PPOS方案可以改善胚胎質(zhì)量及臨床妊娠結(jié)局，PPOS方案可以作為這些患者下一周期促排卵的備選方案，但后期仍需開展大樣本的隨機對照研究進一步證實PPOS方案的臨床效果。

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[編輯：肖曉輝]

Progestin primed ovarian stimulation protocol in normal ovarian responders in IVF/ICSI： a self-controlled study

GUOLi-na*，JIAXin-zhuan，LYUCui-ting，WANGNan，DONGCui

DepartmentofReproductiveMedicine，theFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050011

Objective：To explore the clinical effect of progestin primed ovarian stimulation(PPOS) protocol in normal ovarian responders who failed to get pregnancy in the first cycle IVF/ICSI with conventional long protocol.Methods：The data of 42 normal ovarian responders who failed to get pregnancy with long protocol at the first cycle，and then were administrated with PPOS protocol in the next cycle in our center from Jan.2014 to Nov.2015 were analyzed retrospectively.The levels of LH，E2，progesterone on the trigger day，duration and total dosage of gonadotropin(Gn) used，number of oocytes retrieved，MII oocytes，fertilization rate，high quality embryos rate，and implantation rate and clinical pregnancy rate were compared between the two groups.Results：The duration [(10.33±2.00) vs.(13.00±2.27)days] and total dosage of Gn used [(2 325.00±449.08)U vs.(3 182.98±904.91)U] with PPOS protocol were significantly less than those with long protocol(P<0.05).The LH levels [(1.64±1.31)U/L vs.(0.91±1.01) U/L] were significantly higher，and progesterone levels [(2.25±0.86)nmol/L vs.(3.87±1.68) nmol/L)] were significantly lower in PPOS protocol cycles compared with long protocol cycles(P<0.05).Although the number of oocytes retrieved，MII oocytes，2PN embryos，available embryo were not significantly different(P>0.05)，the fertilization rate [(71.82±17.64)% vs.(63.75±15.77)%] and high quality embryos number [(3.62±1.97)vs.(2.79±1.65)] and rate [(62.21±24.04)% vs.(48.48±22.53)%] were significantly increased in PPOS protocol cycles(P<0.05).The clinical pregnancy rate(47.83% vs.7.02%) and implantation rate(24.74% vs.3.64%) were significantly improved in the FET cycles with PPOS protocol(P<0.05).Conclusions：PPOS protocol can provide better clinical outcome for the patients with ovarian normal response but failed to get pregnancy with long protocol in IVF/ICSI.It provides a new option for ovulation induction.

Normal ovarian responder； Long protocol； Progestin； Ovarian stimulation； IVF-ET

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.02.005

2016-07-09；

2016-09-09

郭麗娜，女，河北欒城人，碩士，副主任醫(yī)師，生殖醫(yī)學專業(yè).(*

，Email：sjzguolina@163.com)