李曉燕，周希亞*，程歆琦，張浩，劉欣，劉俊濤

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1.婦產(chǎn)科；2.檢驗(yàn)科，北京 100730)

自然妊娠早孕期孕酮水平及其檢測價(jià)值的研究

李曉燕1，周希亞1*，程歆琦2，張浩2，劉欣2，劉俊濤1

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1.婦產(chǎn)科；2.檢驗(yàn)科，北京 100730)

目的 探討自然妊娠早孕期孕酮水平及其檢測價(jià)值。 方法 前瞻性收集2015年7月至2015年12月在本醫(yī)院產(chǎn)科就診的婦女，排除輔助生育、雙胎多胎妊娠、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、使用孕激素藥物的女性。于孕4～10周采血測定血清孕酮水平，并隨訪妊娠結(jié)局。妊娠超過12周、可見胎心搏動(dòng)為妊娠成功組，其余為妊娠失敗組。 結(jié)果 平均采血孕周為(5.9±1.4)周。妊娠成功組137例，早孕期血清孕酮水平呈正態(tài)分布，血清孕酮平均值為(77.3±24.4) nmol/L，第5百分位數(shù)為37 nmol/L，第95百分位數(shù)為126.5 nmol/L。孕酮水平與孕周、母親年齡無關(guān)。該組15例先兆流產(chǎn)患者的血清孕酮值與無癥狀者無顯著性差異(P>0.05)。妊娠失敗組14例，血清孕酮平均值為(53.6±16.5) nmol/L，顯著低于妊娠成功組(P=0.000，F(xiàn)=12.784)。 結(jié)論 早孕期孕酮水平波動(dòng)范圍大，難以通過單一孕酮水平預(yù)測妊娠結(jié)局。

孕酮； 妊娠； 先兆流產(chǎn)

(JReprodMed2017，26(2)：148-152)

近年，早孕期孕酮監(jiān)測、孕激素黃體支持成為很多臨床醫(yī)生的工作常規(guī)。其中對(duì)于自然妊娠、無先兆流產(chǎn)癥狀的婦女，因孕酮數(shù)值“偏低”而進(jìn)行黃體支持的不在少數(shù)。國外也有文獻(xiàn)[1]認(rèn)為早孕期單次孕酮數(shù)值能夠預(yù)測妊娠是否成功。本研究對(duì)自然妊娠婦女早孕期孕酮水平進(jìn)行了檢測，并隨訪妊娠結(jié)局，進(jìn)行分析。

資料與方法

一、資料來源及研究類型

收集2015年7月至2015年12月在本院產(chǎn)科門診就診的婦女，經(jīng)知情同意后，共154例作為研究對(duì)象。本研究屬于前瞻性的隊(duì)列研究。

二、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入單胎自然妊娠，估計(jì)孕齡為4～10周的婦女。排除輔助生育妊娠、雙胎及多胎妊娠、既往診斷為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、患有結(jié)締組織病等內(nèi)科疾病、既往診斷為黃體功能不全、早孕期已使用含孕激素藥物的婦女。本研究已通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

三、方法

所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)者早孕期在產(chǎn)科門診就診時(shí)采血，取肘靜脈血3 ml，立即送檢β-HCG并檢測孕酮水平。1 h內(nèi)離心，3 000 r/min，離心10 min，分離血清，并記錄研究對(duì)象的臨床信息及檢測結(jié)果。所有入組患者孕8周、孕12周行超聲檢查，并核對(duì)預(yù)產(chǎn)期及采血時(shí)孕周，之后進(jìn)行規(guī)律產(chǎn)檢，記錄妊娠結(jié)局。妊娠超過12周，超聲可探及胎心搏動(dòng)者為妊娠成功組，胚胎停育或自然流產(chǎn)者為妊娠失敗組。

四、儀器與試劑

采用DxI800化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)(美國貝克曼庫爾特公司)檢測孕酮水平，使用配套試劑、質(zhì)控品及標(biāo)準(zhǔn)品，均在有效期內(nèi)，按說明書操作，檢測結(jié)果單位為nmol/L。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，標(biāo)本測定結(jié)果分布頻度分析。計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本量t檢驗(yàn)，Pearson相關(guān)分析，計(jì)數(shù)資料采用單因素方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Mann-Whitney非參數(shù)檢驗(yàn)。

結(jié) 果

一、臨床資料

3例患者因先兆流產(chǎn)使用含孕激素藥物，退出研究。其他151例孕婦平均年齡(31.8±3.4)歲，孕次中位數(shù)2(1～6)，產(chǎn)次中位數(shù) 0(0～1)。其中妊娠成功組共137例，平均年齡(31.6±3.3)歲。妊娠失敗組共14例，平均年齡為(33.4±4.0)歲。平均采血孕周為(5.9±1.4)周(4～9周)。

二、妊娠成功組孕酮結(jié)果及其正態(tài)性檢驗(yàn)

通過Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)得到，該組女性早孕期孕酮水平呈正態(tài)分布(Z=0.068，P=0.200)(圖1)，血清孕酮值平均值為(77.3±24.4)nmol/L[(28.5～126.8)nmol/L]，95%CI： 73.2～81.5 nmol/L，第5百分位數(shù)為37 nmol/L，第95百分位數(shù)為126.5 nmol/L。孕酮值低于63.4 nmol/L的占29.2%(40/137)，低于47.6 nmol/L的占10.9%(15/137)。

三、孕酮水平與孕周、年齡及癥狀的關(guān)系

妊娠成功組各孕周之間孕酮數(shù)值無顯著性差異(P>0.05)。妊娠成功組早孕期出現(xiàn)陰道流血未用孕激素治療者共15例(10.9%)，是否出現(xiàn)流血癥狀與年齡、孕周、孕酮水平之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性(P>0.05)(圖2)。妊娠成功組不同年齡段孕酮水平無顯著性差異(P>0.05)(圖3)。

圖1 妊娠成功組孕酮分布曲線

·:無陰道出血患者，O:陰道出血患者 圖2 妊娠成功組不同孕周的孕酮值水平以及伴隨陰道出血患者的孕酮分布情況

圖3 妊娠成功組不同年齡人群孕酮分布情況

四、妊娠成功組的妊娠結(jié)局

137例孕婦妊娠超過12周。經(jīng)隨訪，1例于孕15周發(fā)生死胎，2例因胎兒染色體異常、1例因胎兒心臟嚴(yán)重畸形于中孕期終止妊娠。2例發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)，1例因前置血管于孕35周行選擇性剖宮產(chǎn)。其余130例足月分娩。

五、妊娠失敗孕酮結(jié)果

發(fā)生胚胎停育、自然流產(chǎn)共14例，占9.3%。妊娠失敗組采血孕周為(5.4±0.9)周。血清孕酮平均值為(53.6±16.5)nmol/L[(24.4～74.5) nmol/L]，95%CI：44.1-63.1 nmol/L。其中4例孕酮大于63.4 nmol/L。與妊娠成功組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000，F(xiàn)=12.784)。

六、預(yù)測良好妊娠結(jié)局的血清孕酮水平臨界值

以血清孕酮水平為檢驗(yàn)變量，妊娠結(jié)局為狀態(tài)變量繪制ROC曲線，ROC曲線下面積為0.781，診斷準(zhǔn)確度中等(P值為0.001，95%可信區(qū)間為0.68-0.88)(圖4)。當(dāng)孕酮取值為74.6 nmol/L時(shí)，預(yù)測良好妊娠結(jié)局的敏感度為50.4%，特異度為100%，約登指數(shù)為0.504。

圖4 血清孕酮預(yù)測良好妊娠結(jié)局的ROC曲線分析

討 論

孕激素是妊娠建立和維持必不可少的甾體激素，對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸具有負(fù)反饋?zhàn)饔?，抑制FSH和LH的分泌，使妊娠期間不排卵。它與子宮內(nèi)膜的孕激素受體結(jié)合，具有維持蛻膜化子宮內(nèi)膜、松弛子宮平滑肌、改善子宮血液供應(yīng)以及免疫調(diào)節(jié)等重要作用。Csapo 等[2]早在1973年就發(fā)現(xiàn)，在孕7周前切除黃體將導(dǎo)致流產(chǎn)，而補(bǔ)充外源性孕激素能夠使妊娠繼續(xù)維持，說明早孕期一定水平的孕激素對(duì)妊娠的維持至關(guān)重要。

妊娠早期，孕激素由卵巢妊娠黃體產(chǎn)生。胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的HCG促使月經(jīng)黃體增大成為妊娠黃體，并促使孕激素分泌，以維持妊娠。妊娠8～10周后，胎盤形成，胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞成為產(chǎn)生孕激素的主要來源[3-4]。

Filicori等[5]于1984年對(duì)6名女性志愿者的黃體期FSH、LH及孕酮水平進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)在黃體早期，24 h內(nèi)孕酮分泌穩(wěn)定；而在黃體中期及晚期，研究對(duì)象24 h內(nèi)的血清孕酮數(shù)值波動(dòng)于(16.8～129.8)nmol/L。這一研究揭示了在黃體中期及晚期，孕酮分泌呈脈沖式，僅采用孕酮評(píng)估黃體功能是不夠的。雖然這一研究是在非妊娠婦女中進(jìn)行的，但孕酮的分泌特點(diǎn)受到了關(guān)注。2004年，Schindler[6]在綜述中指出，妊娠早期黃體對(duì)孕激素的分泌呈脈沖式，血清孕酮的波動(dòng)很大，有時(shí)可低至17.4 nmol/L。因此有時(shí)雖然檢測到孕酮值低，也不能說明胚胎發(fā)育異常。

然而，我國很多臨床醫(yī)生將(69.4 ～95.4) nmol/L作為早孕期孕酮的正常值下限，對(duì)于血清孕酮低于“正常值”的妊娠婦女給予黃體支持[7-8]。部分檢測試劑盒將69.4 nmol/L、79.3 nmol/L作為早孕期孕酮正常值下限。

本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠成功組女性早孕期孕酮水平呈正態(tài)分布，血清孕酮平均值為(77.3±24.4) nmol/L，第5百分位數(shù)為37 nmol/L，第95百分位數(shù)為126.5 nmol/L。孕酮水平與孕周、孕婦年齡無顯著相關(guān)性。在妊娠成功組中，有先兆流產(chǎn)癥狀的女性孕酮數(shù)值與無癥狀的女性并無顯著差異。

目前臨床上廣泛檢測孕酮并補(bǔ)充孕激素，是由于醫(yī)生和患者擔(dān)心發(fā)生胚胎停育、自然流產(chǎn)，試圖通過檢測和支持黃體功能，提高妊娠成功率。但胚胎停育與自然流產(chǎn)的原因是多方面的。早期流產(chǎn)中，50%～60%為染色體異常。其他自然流產(chǎn)原因還包括環(huán)境因素、母體因素，例如全身性疾病、藥物、子宮異常、免疫功能異常等[3]。這些原因?qū)е碌呐咛ネＳ?、自然流產(chǎn)，不能通過黃體支持改變。

胚胎停育患者血清孕酮值偏低，是因?yàn)棣?HCG不增長或增長緩慢，不再刺激卵巢生成孕酮。因此，孕酮數(shù)值偏低往往不是胚胎發(fā)育的原因，而是結(jié)果。本研究中，妊娠失敗組的孕酮數(shù)值低于妊娠成功組，但4/14例孕酮大于63.4 nmol/L。雖然妊娠失敗組樣本量較小，但兩組之間血清孕酮數(shù)值有交叉，難以劃定切割值。Ibrahim 等[1]進(jìn)行的早孕期前瞻性研究認(rèn)為，將單次血清孕酮切割值定為31.7 nmol/L，預(yù)測妊娠失敗的敏感性為79.3%，特異性為93.3%；將切割值定為63.4 nmol/L，預(yù)測妊娠失敗的敏感性和特異性分別為95.1%和98.9%。但需要注意的是，與本研究不同，該研究的平均采血孕周為9.7±0.5周，并非卵巢妊娠黃體發(fā)揮作用的孕周；且該研究對(duì)象均為先兆流產(chǎn)患者，妊娠失敗率為31%，遠(yuǎn)高于一般人群。

另一方面，有觀點(diǎn)認(rèn)為早孕期孕酮水平低，患者就存在黃體功能不全。黃體功能不全是1949年由Jones提出的，指排卵后黃體發(fā)育不良，分泌孕酮不足或黃體過早退化，致使子宮內(nèi)膜分泌反應(yīng)性降低。黃體功能不全目前尚無準(zhǔn)確、統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，常用的基礎(chǔ)體溫測定、子宮內(nèi)膜活檢及黃體中期孕酮水平測定難以在孕期實(shí)現(xiàn)，因此對(duì)于非妊娠期沒有相應(yīng)癥狀的婦女，難以通過早孕期孕酮測定這一單一手段進(jìn)行診斷。

2015年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)發(fā)表了《黃體支持與孕激素補(bǔ)充共識(shí)》[9]。共識(shí)中明確指出，臨床只推薦檢測血清HCG水平以判斷妊娠絨毛活性，超聲監(jiān)測胚胎發(fā)育情況，不需要監(jiān)測血清孕酮水平及其變化。

繼《黃體支持與孕激素補(bǔ)充共識(shí)》發(fā)表后，2016年，我國30位婦科內(nèi)分泌學(xué)、產(chǎn)科學(xué)、生殖醫(yī)學(xué)專家共同制定的《孕激素維持早期妊娠及防治流產(chǎn)的中國專家共識(shí)》發(fā)表[9]。兩個(gè)專家共識(shí)均指出，孕激素應(yīng)用的適應(yīng)證為先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)再次妊娠、助孕周期?！饵S體支持與孕激素補(bǔ)充共識(shí)》還將先兆早產(chǎn)作為黃體支持的適應(yīng)證。

因此，對(duì)于自然妊娠、無復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史、無先兆流產(chǎn)癥狀的婦女，僅因孕酮數(shù)值“偏低”進(jìn)行孕激素補(bǔ)充，尚缺乏依據(jù)。國內(nèi)外很多指南或?qū)＜夜沧R(shí)支持對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)再次妊娠或先兆流產(chǎn)的婦女補(bǔ)充孕激素，但也存在爭議[9-11]。Coomarasamy等[12]開展了前瞻性、隨機(jī)、雙盲、全球多中心研究，將836名病因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)再次妊娠婦女隨機(jī)分為兩組，404名在孕12周前每天使用陰道黃體酮膠囊400 mg，432名使用安慰劑。兩組孕24周后的活產(chǎn)率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而Cochrane數(shù)據(jù)庫總結(jié)先兆流產(chǎn)的文獻(xiàn)后得出結(jié)論，根據(jù)兩項(xiàng)方法學(xué)質(zhì)量較差的試驗(yàn)的少量數(shù)據(jù)，沒有證據(jù)支持孕激素常規(guī)用于先兆流產(chǎn)治療[13]。國內(nèi)也有一些針對(duì)先兆流產(chǎn)孕酮水平的臨床研究[14-16]，但由于對(duì)不同孕酮水平的孕婦采用了不同的干預(yù)方案，因此難以得出何種水平的先兆流產(chǎn)患者應(yīng)使用孕激素的結(jié)論。此外，缺乏孕激素治療對(duì)母親或嬰兒有潛在危害的信息，需要進(jìn)一步開展孕激素治療先兆流產(chǎn)的高質(zhì)量試驗(yàn)。

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[編輯：谷炤]

Serum progesterone assay in the first trimester and its value in spontaneous conception

LIXiao-yan1，ZHOUXi-ya1*，CHENGXin-qi2，ZHANGHao2，LIUXin2，LIUJun-tao1

1.DepartmentofObstetrics&Gynecology，ChineseAcademyofMedicalSciences，PekingUnionMedicalCollege，PekingUnionMedicalCollegeHospital，Beijing100730； 2.DepartmentofLaboratory，ChineseAcademyofMedicalSciences，PekingUnionMedicalCollege，PekingUnionMedicalCollegeHospital，Beijing100730

Objective：To investigate the serum progesterone level in the first trimester and its value in spontaneous conception.Methods：Early pregnant women in outpatient clinic in Peking Union Medical College Hospital were prospectively recruited from July to December 2015.The patients with assisted pregnancy，multiple pregnancies，pregnancy with recurrent miscarriage history，or administration of progesterone medication during pregnancy were excluded.Serum progesterone levels were assayed from 4 to10 gestational weeks.The women who got pregnancy more than 12 weeks of pregnancy and had fetal heart beat were defined as the successful pregnancy group，and the rest women were defined as the failure group.Results：The mean gestational age at progesterone assay was(5.9±1.4)weeks.There were 137 women in the successful pregnancy group.The mean progesterone value was(77.3±24.4) nmol/L，with 5thpercentile of 37 nmol/L and 95thpercentile of 126.5 nmol/L.The progesterone level was not significantly related to gestational age or maternal age.The progesterone levels in 15 patients with vaginal bleeding were not significantly different with the women without vaginal bleeding.There were 14 women in the failure group.The mean progesterone value was(53.6±16.5) nmol/L，which were significantly lower than those in the successful pregnancy group(P=0.000，F(xiàn)=12.784).Conclusions：The serum progesterone levels are fluctuated in wide range in the first trimester.It is not reliable to predict pregnancy outcome from this single index.

Progesterone； Pregnancy； Threatened miscarriage

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.02.009

2016-09-28；

2016-10-29

李曉燕，女，湖南人，主治醫(yī)師，婦產(chǎn)科學(xué)專業(yè).(*

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