周黃燕，袁 敏，閔衛(wèi)平，高 典#（1.南昌大學基礎醫(yī)學院病原生物學與免疫學系，南昌 330006；2.江西省腫瘤醫(yī)院輸血科，南昌 330029；3.江西省醫(yī)學科學院，南昌 330006；.南昌大學第二附屬醫(yī)院神經內科，南昌 330006）

結直腸癌術中植入5-氟尿嘧啶緩釋劑的Meta分析Δ

周黃燕1，2，3＊，袁 敏4，閔衛(wèi)平1，3，高 典1，3#（1.南昌大學基礎醫(yī)學院病原生物學與免疫學系，南昌 330006；2.江西省腫瘤醫(yī)院輸血科，南昌 330029；3.江西省醫(yī)學科學院，南昌 330006；4.南昌大學第二附屬醫(yī)院神經內科，南昌 330006）

目的：系統評價結直腸癌術中植入5-氟尿嘧啶（5-FU）緩釋劑的療效和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、萬方數據庫、PubMed、Web of Science和EMBase，收集結直腸癌術中植入5-FU緩釋劑的隨機對照試驗（RCT），對符合納入標準的臨床研究進行資料提取，并采用改良后的Jadad量表進行質量評價后，采用STATA 12.0統計軟件進行Meta分析。結果：共納入23項RCT，合計2 089例患者。Meta分析結果顯示，結直腸癌術中植入5-FU緩釋劑可顯著降低患者術后2年局部復發(fā)率[OR＝0.32，95%CI（0.21，0.48），P＜0.001]、遠處轉移率[OR＝0.16，95%CI（0.05，0.50），P＝0.002]和2年病死率[OR＝0.38，95%CI（0.22，0.65），P＜0.001]，差異均有統計學意義，但對患者術后并發(fā)癥發(fā)生率無顯著影響[OR＝1.06，95%CI（0.81，1.39），P＝0.662]。結論：結直腸癌患者術中植入5-FU緩釋劑能較好地降低患者術后2年局部復發(fā)率、遠處轉移率和2年病死率，對并發(fā)癥的發(fā)生無明顯影響。

緩釋劑型；5-氟尿嘧啶；結直腸癌；Meta分析；療效；安全性

結直腸癌是最常見的惡性消化道腫瘤之一，近年來，其發(fā)病率在世界各國呈明顯的上升趨勢[1]。在歐美國家，其發(fā)病率位居所有惡性腫瘤中居第2位[2]；在我國則排在肺癌、肝癌和胃癌之后，位居所有惡性腫瘤第4位。同時，我國的結直腸癌發(fā)病率和死亡率均高于世界平均水平[3]。雖然結直腸癌的診斷和治療方法在不斷改進，但預后仍不樂觀。目前，外科手術仍然是治療結直腸癌的重要途徑。而各種根治術后5年生存率無明顯改善，術后較高的復發(fā)率和轉移率是導致患者死亡的主要原因[4]。在結直腸癌的治療方案中，全身化療（靜脈或口服）是常見的給藥途徑，但全身化療的藥物濃度較局部化療低，藥物作用時間較短，影響了臨床治療效果。為了增加藥物濃度、延長藥物作用時間，可在術中植入緩釋型藥物[5]。結直腸癌化療最基本的緩釋型藥物是5-氟尿嘧啶（5-FU）[6]。該藥可抑制DNA的合成，干擾RNA轉錄，影響生物合成，抑制腫瘤細胞增殖，可在一定程度上有效抑制腫瘤的復發(fā)和轉移，從而發(fā)揮抗癌作用[7-9]。5-FU緩釋劑作為結直腸癌化療藥物在全世界已有多年的應用，為了評價其在結直腸癌治療中的療效和安全性，筆者對既往相關研究進行了Meta分析，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、萬方數據庫、PubMed、Web of Science和EMBase，檢索時限均為各數據庫建庫起至2015年1月。其中，中文數據庫以“緩釋型5-氟尿嘧啶”“結直腸癌”“結腸癌”“大腸癌”“直腸癌”“隨機對照試驗”為檢索詞；英文數據庫以“Sustained-release 5-Fluorouracil”“Colorectal cancer”“Colon cancer”“Rectal cancer”“Randomized controlled trials”為檢索詞，同時手工檢索重要文獻的參考文獻、會議專題等擴展檢索范圍。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 研究類型 國內外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），無論是否分配隱藏或采用盲法均納入研究，語種不限。

1.2.2 研究對象 經病理學或組織學確診的結直腸癌患者，年齡、性別不限。所有患者入組前未接受任何抗腫瘤治療。排除嚴重肝、腎功能障礙和不能較好耐受手術治療的患者。

1.2.3 干預措施 兩組患者均行結直腸癌根治手術，術前均未進行任何藥物治療或化療。試驗組患者在行根治手術中植入5-FU緩釋劑，術后兩組治療完全相同。

1.2.4 結局指標 ①2年局部復發(fā)率；②遠處轉移率；③2年病死率；④并發(fā)癥發(fā)生率。

1.2.5 排除標準 ①兩組患者基線資料不可比；②無研究相關的結局指標；③非RCT；④重復發(fā)表的文獻以及提供信息不完整的文獻。

1.3 資料提取

由兩位研究者按照預先設計的資料提取表，獨立檢索查閱所獲得文獻的題目和摘要，排除不符合納入標準的文獻。如出現分歧，則對文獻進行全文閱讀，再經雙方討論或由第三位研究者決定是否最終納入研究。由兩位研究者獨立從每篇納入研究中提取以下數據：第一作者、發(fā)表年限、研究對象、患者例數、5-FU緩釋劑的劑量、隨訪時間、失訪和退出情況、干預措施、結局指標。

1.4 質量評價

文獻質量評價由兩位研究者獨立完成，采用改良后的Jadad評分量表，從以下4個方面評價納入研究的文獻質量：（1）是否采用隨機方法（恰當2分、不清楚1分、不恰當0分）；（2）有無分配隱藏（恰當2分、不清楚1分、不恰當及未使用0分）；（3）是否采用盲法（恰當2分、不清楚1分、不恰當0分）；（4）是否存在失訪或退出（描述了1分、未描述0分）?？偡譃?分，得分1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.5 統計學方法

采用STATA 12.0統計軟件進行統計分析。各研究間的異質性采用Mantel-haenszel χ2檢驗。當P≥0.05，I2＜50%時，視為各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型合并效應量；反之，則采用隨機效應模型合并效應量。計數資料采用相對危險度（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。同時，采用倒漏斗圖判斷納入研究是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究基本信息與方法學質量評價結果

通過計算機檢索和手工輔助檢索獲得102篇相關文獻，閱讀題目和摘要后排除34篇，進一步閱讀全文，剔除不合格（非RCT、無本研究觀察指標）文獻45篇，最終納入23篇（項）研究，全部為中文文獻，合計2 089例患者，其中試驗組1 054例，對照組1 035例[10-32]。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖Fig 1 Literature search process

納入研究患者例數為51～222例，年齡為26～83歲。所有研究的試驗組均在手術中腹腔植入5-FU緩釋劑，劑量為500～1 200 mg。

納入研究均為RCT。23項研究均提及隨機[10-32]，但僅4項研究描述了具體的隨機方法[11，14，22，29]；7項研究描述了退出與失訪情況[12-13，16-17，22，29，32]；所有研究盲法和分配隱藏均不清楚。納入研究得分均為1～3分，屬低質量文獻。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 2年局部復發(fā)率 12項研究報道了2年局部復發(fā)率[11-14，16，18-19，21-22，28，31-32]，各研究間無統計學異質性（P＝0.568，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者術后2年局部復發(fā)率顯著低于對照組，差異有統計學意義[OR＝0.32，95%CI（0.21，0.48），P＜0.001]。

圖2 兩組患者2年局部復發(fā)率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the postoperative 2-year local recurrence rate in 2 groups

2.2.2 遠處轉移率 有5項研究報道了遠處轉移率[16-18，28，32]，各項研究間無統計學異質性（P＝0.983，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者遠處轉移率顯著低于對照組，差異有統計學意義[OR＝0.16，95%CI（0.05，0.50），P＝0.002]。

圖3 兩組患者遠處轉移率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of distant metastasis rate in 2 groups

2.2.3 2年病死率 共有7項研究報道了2年病死率[11，13-14，16-17，19，22]，各研究間無統計學異質性（P＝0.54，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量進行分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者2年病死率顯著低于對照組，差異有統計學意義[OR＝0.38，95%CI（0.22，0.65），P＜0.001]。

圖4 兩組患者2年病死率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of 2-year mortality rate in 2 groups

2.2.4 并發(fā)癥發(fā)生率 20項研究報道了并發(fā)癥發(fā)生率，包括術后吻合口瘺發(fā)生率、腸梗阻發(fā)生率、腹膜炎發(fā)生率和盆腔積液發(fā)生率[10，12，14-21，23-32]，各研究間無統計學異質性（P＝0.76，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量進行分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統計學意義[OR＝1.06，95%CI（0.81，1.39），P＝0.662]。

2.3 發(fā)表偏倚分析

以2年局部復發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖6、圖7。由圖6、圖7可知，各研究散點均圍繞中心線對稱排列，提示本研究均未發(fā)生明顯發(fā)表偏倚。

3 討論

圖5 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of complications in 2 groups

圖6 2年局部復發(fā)率的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of 2-year local recurrence rate

圖7 并發(fā)癥發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 7 Inverted funnel plot of the incidence of complications

結直腸癌是臨床常見且死亡率較高的消化道腫瘤，嚴重威脅人類的生命健康，早期腫瘤通過手術及術后的規(guī)范化輔助化療可以明顯延長患者壽命[33-34]。隨著醫(yī)學治療觀念的轉變，患者的生存質量已成為腫瘤治療效果的主要評價指標之一[35]。李世擁等[36]報道，腹腔各種根治術后5年生存率維持在50%左右，主要原因是局部復發(fā)和轉移?；熓穷A防術后復發(fā)轉移的首選措施[16]，5-FU目前仍然是胃腸道腫瘤的首選化療藥物之一。術中植入5-FU，既不延長手術時間，也不影響術后恢復，且簡單易行[12]。國外多數學者認為，5-FU緩釋劑治療結直腸癌具有較好的療效且安全性高。在體內，5-FU最終轉化為5-脫氧氟尿苷（5-DFUR），進而對腫瘤組織中DNA合成形成阻礙作用，影響RNA的轉錄和蛋白質的合成[37]。全身性化療是最常見的給藥途徑，但是全身化療到達局部的藥物濃度較低，維持藥效時間較短，且對骨髓的抑制和肝功能損害較重。術中腹腔植入5-FU緩釋劑相對于全身化療而言，藥效緩慢釋放可持續(xù)15 d以上，可以較長時間保持穩(wěn)定的有效藥物濃度，這有利于殺死手術不能切除的病灶和微小轉移灶。因此，5-FU緩釋劑對控制結直腸癌術后的轉移和復發(fā)更有優(yōu)勢。

本次Meta分析發(fā)現，術中植入5-FU緩釋劑的試驗組患者術后2年局部復發(fā)率、遠處轉移率、2年病死率與對照組相比均顯著降低（P＜0.05）。這說明術中植入5-FU緩釋劑治療結直腸癌療效較好，能顯著控制術后的轉移和復發(fā)。安全性方面，兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），表明結直腸癌根治術中植入5-FU緩釋劑不增加不良反應的發(fā)生。

既往曹繼華等[37]的系統評價結果顯示，術中植入5-FU緩釋劑無法降低遠處轉移率，這與本次研究結果有一定差異性。本研究在曹繼華等研究基礎上，新增了Web of Science數據庫，嚴格按照RCT評價標準，納入了最新發(fā)表的文獻[11-12，14，16，22-23，25，27，29-32]，采用STATA 12.0軟件進行統計分析，并采用倒漏斗圖進行了發(fā)表偏倚分析，結果未發(fā)現明顯發(fā)表偏倚，這進一步說明了試驗結果的可靠性。因此，本研究結果可為結直腸癌的臨床治療提供循證醫(yī)學依據。

雖然國外有不少相關研究提到術中植入5-FU緩釋劑對結直腸癌的治療，但由于大多數英文文獻并未設計對照組，無法獲取相關數據或鑒于檢索資源有限、檢索方式欠妥等問題，在現有的資源范圍內并未檢索到相關的原始國外文獻，缺乏國外相關文獻可能影響本次Meta分析的結論。此外，由于本文納入的文獻樣本量較小，亦有可能在不同程度上降低Meta分析結果的可靠性；且在分析中還有各種混雜因素的存在，如個別研究中兩組患者數量不匹配等。因此，最終的結論仍期待大樣本、多中心、正確的隨機分組、分配隱藏方案及雙盲或三盲法的高質量RCT提供更可靠的證據加以驗證。

綜上所述，結直腸癌患者術中植入5-FU緩釋劑能較好地降低患者術后2年局部復發(fā)率、遠處轉移率和2年病死率，對并發(fā)癥的發(fā)生無明顯影響。

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Meta-analysis of Implanting Sustained-release 5-Fluorouracil in Colorectal Cancer Surgery

ZHOU Huangyan1，2，3，YUAN Min4，MIN Weiping1，3，GAO Dian1，（31.Dept.of Pathogen Biology and Immunology，Basic Medical College of Nanchang University，Nanchang 330006，China；2.Dept.of Blood Transfusion，Jiangxi Provincial Tumor Hospital，Nanchang 330029，China；3.Jiangxi Academy of Medical Sciences，Nanchang 330006，China；4.Dept.of Neurology，the Second Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China）

OBJECTIVE：To systematically review the efficacy and safety of implanting sustained-release 5-fluorouracil in colorectal cancer surgery，and provide evidence-based reference for clinic.METHODS：Retrieved from CJFD，VIP，CBM，Wanfang Database，PubMed，Web of Science and EMBase，randomized controlled trials（RCT）about sustained-release 5-fluorouracil in the treatment of colorectal cancer were collected.Meta-analysis was performed by using STATA 12.0 software after data extrac-tion and quality evaluation by modified Jadad scale.RESULTS：Totally 23 RCTs were enrolled，involving 2 089 patients.Results of Meta-analysis showed，implanting sustained-release 5-fluorouracil in colorectal cancer surgery can significantly reduce postoperative 2-year local recurrence rate[OR＝0.32，95%CI（0.21，0.48），P＜0.001]，distant metastasis rate[OR＝0.16，95%CI（0.05，0.50），P＝0.002]and mortality rate within 2-year[OR＝0.38，95%CI（0.22，0.65），P＜0.001]，with statistical significance，while had no significant difference in the incidence of postoperative complications[OR＝1.06，95%CI（0.81，1.39），P＝0.662].CONCLUSIONS：Implanting sustained-release 5-fluorouracil in colorectal cancer surgery can reduce postoperative 2-year local recurrence rate，distant metastasis rate and mortality rate within 2-year，and has no obvious effect on the incidence of complications.

Sustained-release；5-Fluorouracil；Colorectal cancer；Meta-analysis；Efficacy；Safety

R735.3

A

1001-0408（2017）03-0355-05

2016-01-12

2016-11-15）

（編輯：申琳琳）

國家自然科學基金資助項目（No.81460462，31460696，31001128）

＊技師，碩士研究生。研究方向：消化道腫瘤的基因治療。E-mail：zhouhuangyan163@163.com

#通信作者：副教授，博士。研究方向：消化道腫瘤的基因治療。E-mail：gaodian@ncu.edu.cn

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.03.20