肖 麗， 楊 玲

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院 消化內(nèi)科， 武漢 430022)

腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病的關系

肖 麗， 楊 玲

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院 消化內(nèi)科， 武漢 430022)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種常見的多因素參與的肝臟疾病，其發(fā)病率在全球逐漸上升。近年來發(fā)現(xiàn)腸道菌群參與了NAFLD的發(fā)生發(fā)展，從腸道菌群的影響因素、腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在NAFLD發(fā)生發(fā)展中的作用等方面，綜述了腸道菌群與NAFLD的關系，指出針對腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的干預策略可能是預防和治療NAFLD的新靶點。

腸道菌群； 脂肪肝； 代謝； 綜述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在世界范圍內(nèi)已成為慢性肝病的常見病因。研究顯示腸道菌群具有調(diào)控能量平衡和脂肪沉積的功能，一旦腸道菌群失調(diào)則可通過影響其代謝產(chǎn)物及腸道通透性加劇NAFLD的發(fā)生與進展。

1 腸道菌群與NAFLD的關系

1.1 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD作為一種獲得性代謝應激性肝損傷，不但在中國已經(jīng)替代乙型肝炎成為最常見的慢性肝病[1]，而且也逐漸成為美國肝移植的最主要病因之一[2]。NAFLD的危險因素包括肥胖、2型糖尿病、血脂異常、代謝綜合征、年齡、性別等[3]。目前，NAFLD的發(fā)病機制尚不十分清楚，過去的“二次打擊學說”被認為是NAFLD發(fā)病機制的經(jīng)典學說，但近年研究更傾向于其發(fā)病機制是“多重打擊”的結果?！岸嘀卮驌簟卑ㄟz傳環(huán)境差異、胰島素抵抗、腸道菌群紊亂、慢性氧化應激、脂質(zhì)代謝改變、炎癥細胞因子和脂肪因子與免疫的改變等[4]。

1.2 腸道菌群 腸道菌群是一個與宿主存在共生關系的復雜生態(tài)系統(tǒng)，包含1000～1500種約10～100萬億細菌，是人體細胞數(shù)量的10倍，是人體基因組的150倍。每個人至少有160種優(yōu)勢菌群，超過99%均為細菌，其中厚壁菌門和擬桿菌門是人類腸道菌群中的2個主要菌門，占有量>90%。其他豐度較低的門類有放線菌門、變形菌門、疣微菌門和產(chǎn)甲烷古菌等[5]。在不同宿主個體間，不同微生物類群的相對含量和菌株種類存在很大差異。但是就個體而言，菌群的構成隨著時間和環(huán)境的變化而保持相對穩(wěn)定[6]。影響微生物菌群差異的因素包括宿主的年齡、基因、生活環(huán)境、飲食習慣和抗生素的使用等。

1.3 腸-肝軸 1998年Marshall提出了“腸-肝軸”概念。前腸是肝和腸道共同的胚胎起源，二者在解剖和生物學功能上存在內(nèi)在聯(lián)系。解剖學上，肝和腸道通過門靜脈相互關聯(lián)，肝臟70%～75%的血液供應經(jīng)門靜脈來自于腸道，腸道的一系列細菌及其代謝產(chǎn)物以及環(huán)境毒素等通過門靜脈回流至肝臟。腸道菌群失調(diào)會導致腸道黏膜屏障受損，通透性增加，大量細菌及其代謝產(chǎn)物、細胞因子等經(jīng)門靜脈進入肝臟，超出肝內(nèi)單核巨噬細胞系統(tǒng)的處理能力，引發(fā)細胞因子級聯(lián)反應，導致免疫反應失控，引起大量炎癥介質(zhì)釋放，進一步加重肝損傷及病情進展[7]。這一系列免疫炎癥反應導致NAFLD的發(fā)生和進展。

2 腸道菌群失調(diào)的因素

影響腸道菌群失調(diào)的因素有很多，主要包括飲食、酒精、抗生素、遺傳基因等。

2.1 飲食 腸道菌群的構成與飲食關系密切。飲食可快速有效地改變菌群的結構和活性，短期內(nèi)完全進食動物或植物膳食的個體間，菌群結構及微生物基因表達存在顯著差異[8]。高脂飲食會減少菌群多樣性，增加厚壁菌門與擬桿菌門的比率，顯著提高腸道能量收獲效率，上調(diào)小腸脂質(zhì)代謝相關基因水平[9]。

2.2 酒精 酒精與小腸細菌過度生長、腸道通透性增加、微生物產(chǎn)物移位、增加血清水平和IgA的肝沉積有關[10]。研究[11]顯示酒精處理的小鼠腸道菌群的厚壁菌門豐度減少，擬桿菌門和疣微菌門的相對豐度增加。移植來自嚴重酒精性肝病患者的腸道菌群的小鼠表現(xiàn)出更嚴重的肝臟炎癥，其肝內(nèi)T淋巴細胞亞群和自然殺傷細胞數(shù)目增加，肝壞死更嚴重，腸通透性更高，細菌更易移位[12]。對患有酒精性肝硬化受試者的糞便微生物群的16S rRNA基因進行分析[13]，與健康對照受試者比較，結果顯示擬桿菌屬豐度降低，變形桿菌屬和梭桿菌屬的豐度增加。由此可知，酒精可以改變腸道微生物組成，增加腸道通透性和菌群移位。

2.3 抗生素 廣泛使用抗生素可導致共生細菌內(nèi)的抗生素抗性基因的豐度增加，并可以轉移到入侵的病原體，使得細菌感染的治療復雜化[14]。在C57B/L6J小鼠模型中，早期使用抗生素可以通過改變腸道菌群的構成來影響宿主的能量代謝和脂肪沉積[15]。作為人類抗生素治療的結果，腸道菌群整體多樣性的喪失和某些情況下單細菌群的丟失，可能與增加胃腸道感染以及幼兒的體質(zhì)量和肥胖有關。

2.4 遺傳基因 宿主基因?qū)δc道菌群的構成有重要影響。小鼠和人類的微生物組具有大量的直系同源基因，小鼠的數(shù)量性狀基因座分析揭示了調(diào)節(jié)菌群組成的特定基因區(qū)域的存在[16]。宿主遺傳基因影響人類腸道微生物組的組成，隨之影響宿主代謝[17]。Folseraas等[18]研究發(fā)現(xiàn)基因FUT2與厚壁菌門豐度的明顯增加和變形菌門的顯著減少相關聯(lián)。Knights等[19]發(fā)現(xiàn)NOD2基因變異增加腸道腸桿菌科，而NOD2基因多態(tài)性可增加NAFLD肝移植患者的病死率[20]。

2.5 其他 如年齡、環(huán)境、免疫、外傷、感染等因素均可導致菌群失調(diào)。

3 腸道菌群失調(diào)影響NAFLD的機制

3.1 腸道菌群通過其代謝產(chǎn)物介導NAFLD

3.1.1 短鏈脂肪酸增加 腸道菌群如變形菌門、厚壁菌門通過發(fā)酵人體難以消化的碳水化合物而產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)(包含醋酸鹽，丙酸鹽，丁酸鹽)，正常菌群每天可以產(chǎn)生50～100 mmol/L。SCFAs對能量代謝、免疫和脂肪組織擴張有重要作用。例如乙酸鹽和丙酸鹽作為肝臟能量合成的底物，分別在肝臟脂肪生成和糖異生中具有重要作用[21]，尤其是乙酸鹽可作為膽固醇或脂肪酸合成的前體。SCFAs可以供應肝臟30%的能量。丙酸對體內(nèi)的β細胞功能有有益的影響，通過抑制β細胞凋亡來增強葡萄糖刺激的胰島素釋放和維持β細胞數(shù)量[22]。丁酸鹽可能誘導調(diào)節(jié)性T淋巴細胞的分化，通過調(diào)節(jié)黏膜T淋巴細胞抑制炎癥，口服丁酸鈉可抑制小鼠肝臟炎癥，從而防止非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的發(fā)展[23]。腸道菌群紊亂后，可發(fā)酵產(chǎn)生SCFAs的菌群增加，從而向肝臟供應更多的能量，隨糞便排出的能量損失就會減少。例如，在ob/ob脂肪肝小鼠盲腸中SCFAs的濃度增加，糞便中的能量含量降低[24]。在超重和肥胖人群中也觀察到SCFAs的增加[25]。在控制NAFLD患者BMI和膳食脂肪攝入后，脂肪性肝炎的發(fā)生與厚壁菌門比例增加，擬桿菌門比例減少有關[26]。擬桿菌門的重要性在于其主要促進SCFAs的產(chǎn)生，糞便擬桿菌減少20%且厚壁菌門相應增加，與能量收獲相應增加150 kCal有關[27]。

SCFAs受體主要包括G蛋白偶聯(lián)受體GPR41(FFA3)和GPR43(FFA2)，可由腸內(nèi)分泌細胞和胰島素β細胞分泌。這些受體的激活刺激胃腸激素肽YY釋放，減慢胃排空和腸道運輸，進而增強營養(yǎng)吸收[28]。脂肪細胞中GPR41和GPR43的激活可抑制脂肪分解并促進脂肪細胞分化，此外GPR43也存在于腸道的嗜中性粒細胞中，增加腸道炎癥和通透性，因此可能促進NASH進展[29]。事實上，SCFAs除了引起肥胖之外還存在有益的作用，如免疫調(diào)節(jié)，增強腸屏障功能，作為組蛋白脫乙酰酶1抑制劑減少脂肪生成基因的表達[30]，使脂肪組織及肝組織由脂肪生成向脂肪酸氧化轉變[31]。

3.1.2 改變膽堿代謝 膽堿是一類參與發(fā)生機體生化反應和維持生物膜功能的重要營養(yǎng)物。眾所周知，飲食膽堿缺乏和肝臟疾病有密切聯(lián)系。因膽堿缺乏飲食可重現(xiàn)NAFLD患者的許多臨床表型(甘油三酯增加、肝脂肪變性、炎癥、纖維化及肝硬化)，故一直被用于研究NAFLD的發(fā)生機制[32]。最近的研究[33]顯示腸道菌群失調(diào)后可使膽堿轉化為毒性甲胺，減少血液中磷脂酰膽堿水平，降低膽堿的生物利用率，同時肝臟可將甲胺代謝為三甲胺N-氧化物(另一種有毒的代謝物)使宿主暴露于炎性毒性代謝物中，產(chǎn)生與膽堿缺乏飲食相類似的肝臟表現(xiàn)。腸道菌群紊亂后三甲胺N-氧化物產(chǎn)量明顯增加，這也可能是NAFLD常常伴隨心血管疾病的一個重要機制[34-35]。對15例飲食膽堿缺乏婦女腸道菌群的宏基因組分析研究[36]顯示γ-變形菌綱細菌豐度增加和厚壁菌門丹毒絲菌綱細菌豐度減少，小鼠實驗揭示菌群構成的改變可能與膽堿損耗和毒性甲胺增加有關。

3.1.3 影響膽汁酸池 在肝細胞內(nèi)，膽汁酸以膽固醇為原料經(jīng)一系列酶促反應合成，與甘氨酸或牛磺酸結合，分泌到膽汁中并釋放入小腸。腸道菌群對于膽汁酸的轉化必不可少，并通過肝腸循環(huán)影響膽汁酸池的構成和質(zhì)量來控制宿主的代謝活性[37]。在腸道菌群的作用下，初級膽汁酸7α-羥基脫氧后生成次級膽汁酸，即脫氧膽酸和石膽酸，多種腸道細菌的膽汁酸鹽水解酶參與結合型膽汁酸的解離。膽汁酸不僅在脂肪吸收、轉運和分配中發(fā)揮重要作用，也被認為是一種重要的細胞信號分子激活核受體，繼而調(diào)節(jié)膽汁酸和膽固醇的代謝，甚至影響腸道微生物組[38]。腸道菌群通過膽汁酸受體法尼醇X受體(FXR)、G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體TGR5等調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，并且參與有關膽汁酸合成、代謝和重吸收的基因表達。FXR負性調(diào)節(jié)脂肪在肝臟中的合成以及甘油三酯的輸出和轉運[39]。當初級膽汁酸與FXR結合后會抑制膽汁酸合成，并使糖代謝受損[40]。FXR激活后上調(diào)成纖維生長因子FGF19表達，F(xiàn)GF19通過CYP7A1信號轉導抑制肝膽汁酸合成[41]。令人驚訝的是，F(xiàn)ang等[42]利用選擇性腸道FXR激活劑fexaramine，強烈誘導腸道FGF15表達，但不激活肝臟中FXR的靶基因。與全身性FXR激活相比，研究者[43]發(fā)現(xiàn)fexaramine可減少飲食導致的體質(zhì)量增加、全身炎癥、肝糖異生，同時增強白色脂肪組織的產(chǎn)熱和褐變，結果表明膽汁酸受體的激活能夠改善NAFLD組織學表現(xiàn)，組織選擇性FXR激活可能是治療肥胖癥和代謝綜合征頗具前景的新靶點。TGR5刺激胰高血糖素樣肽分泌，與次級膽汁酸結合后可促進糖代謝，改善糖類代謝平衡。因此，腸道菌群可通過膽汁酸代謝和FXR/TGR5信號轉導途徑調(diào)控NAFLD的發(fā)生與發(fā)展。

3.1.4 增加內(nèi)源性乙醇量 NAFLD和酒精誘導的肝損傷有非常相似的組織學特征，并可能有共同的致病途徑。乙醇作為腸道菌群的代謝產(chǎn)物之一，也可能參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展。Zhu等[44]通過檢測腸道微生物組成和乙醇水平在NASH、肥胖和健康兒童血液中的情況，發(fā)現(xiàn)NASH患者血液乙醇水平明顯升高，但健康組和肥胖組血液乙醇水平無明顯差異。進一步分析發(fā)現(xiàn)，NASH患者的腸道微生物組成中具有產(chǎn)乙醇功能的變形桿菌門腸桿菌科埃希氏桿菌屬較肥胖患者和健康對照顯著升高，提示產(chǎn)乙醇腸道菌群可能在NASH的發(fā)生中起重要作用。腸道生成的乙醇可能增加腸道通透性和脂多糖(LPS)水平，激活Toll樣受體(TLR)和炎癥小體，從而加重肝損傷[45]。當然，乙醇被吸收之后也會直接損傷肝臟。但是Engstler 等[46]提供了一些證據(jù)反對內(nèi)源性乙醇理論，認為不同組間門靜脈和胃腸道不同節(jié)段的食糜中乙醇水平是相近的，但與肥胖組相比，NAFLD的腔靜脈血漿中乙醇水平明顯升高，ob/ob小鼠乙醇脫氫酶活性明顯低于野生對照組，因此提出NAFLD患者血液中乙醇水平升高可能是胰島素依賴性的肝組織中乙醇脫氫酶活性受損造成的，而非由于內(nèi)源性乙醇合成增加。因此，酒精理論在不同研究者的結果中存在矛盾，需要更多的實驗研究探討。

3.2 腸道菌群通過改變腸道通透性介導NAFLD 腸道菌群在維持腸道屏障的完整性中發(fā)揮重要作用。緊密連接(又稱閉鎖小帶)通常位于上皮頂端兩相鄰細胞間，在緊密連接處的細胞質(zhì)膜幾乎融合并緊緊結合在一起，因此可以防御腸道微生物及其代謝產(chǎn)物進入門靜脈系統(tǒng)。研究[47]發(fā)現(xiàn)腸上皮通透性受損的小鼠在高飽和脂肪酸、高果糖與高膽固醇飲食8周后比對照組小鼠形成更嚴重的脂肪性肝炎。Miele等[48]發(fā)現(xiàn)NAFLD患者活組織檢查標本確實存在腸道屏障中斷及小腸細菌過度生長增加的證據(jù)，證明菌群失調(diào)會破壞腸屏障完整性以及腸上皮通透性受損在NAFLD發(fā)病機制中的潛在作用。在NASH模型中，增加的腸上皮通透性與血清內(nèi)毒素增加相關。在小鼠中低劑量LPS持續(xù)皮下注射四周可導致肝臟脂肪沉積、胰島素抵抗、高脂血癥、脂肪組織巨噬細胞浸潤以及肥胖，這些表現(xiàn)類似于高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠[49]。但是用抗生素或益生菌處理高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠或TLR4(可直接與LPS結合)敲除的小鼠，上述表現(xiàn)則會減輕或消失[50]。以上研究結果表明菌群失調(diào)和腸上皮屏障受損可促進NASH的發(fā)展。

3.3 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物介導NAFLD進展的信號機制 細菌及其代謝產(chǎn)物移位后可能通過以下幾種機制促進NAFLD的進展。腸道通透性增加后，首先通過TLR識別移位細菌產(chǎn)物，如LPS、CpG DNA等，激活肝巨噬細胞和肝星狀細胞上的TLR2、3、4、9，誘導一系列細胞因子如IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、TGFβ1、TNFα，促進肝脂肪變性、炎癥和纖維化[51-53]。相反，TLR5則能抵抗腸道菌群紊亂介導的肥胖、胰島素抵抗和肝脂肪變性[54]。此外，可能與核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白(nod-like receptor protein,NLRP)3及NLRP6炎性小體功能障礙有關。一方面腸道菌群代謝產(chǎn)物如LPS、飽和脂肪酸及DNA，可通過NOD樣受體激活NLPR3炎性小體，促進caspase-1、IL-1β和IL-18產(chǎn)生，進而促進肝脂肪變性、炎癥、纖維化和胰島素抵抗[55-57]；另一個方面，NLRP6炎性小體可調(diào)節(jié)結腸微生物群構成、分布以及杯狀細胞黏蛋白顆粒的胞吐作用。NLRP6缺陷將會導致杯狀細胞自噬障礙，無法清除黏膜表面黏附的腸道病原體，導致持續(xù)感染[58-59]。

4 結語

盡管有許多引人注目的發(fā)現(xiàn)，但是目前關于腸道菌群失調(diào)影響NAFLD的機制尚未完全闡明。腸道中細菌的總量和分布(即細菌過度生長)是否增加，不同類群的相對豐度及其代謝功能以及這些因素的綜合效應在NAFLD發(fā)病機理中的作用尚未明晰；同時宿主的基因易感性、遺傳背景對腸道菌群的影響及在NAFLD發(fā)病及進展中的作用，仍需進一步探索，而相關機制的闡明將對未來通過調(diào)控腸道菌群預防和治療NAFLD提供新的思路與靶點。

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引證本文：XIAO L, YANG L. Gut microbiota and nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 774-779. (in Chinese) 肖麗， 楊玲. 腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病的關系[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 774-779.

(本文編輯：邢翔宇)

Gut microbiota and nonalcoholic fatty liver disease

XIAOLi,YANGLing.

(DepartmentofGastroenterology,UnionHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022,China)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a common liver disease with multiple factors involved, and its incidence is gradually increasing around the world. Recent studies have found that gut microbiota is involved in the development and progression of NAFLD. This article summarizes the association between gut microbiota and NAFLD from the aspects of influencing factors for gut microbiota and the roles of gut microbiota and its metabolites in the development and progression of NAFLD and points out that the intervention of gut microbiota and its metabolites may be a new target for the prevention and treatment of NAFLD.

gut microbiota; fatty liver; metabolism; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.040

2016-11-09；

2016-12-19。

國家自然科學基金資助(81370550,81570530)

肖麗(1989-)，女，主要從事非酒精性脂肪肝病的基礎與臨床研究。

楊玲，電子信箱：hepayang@163.com。

R575.5

A

1001-5256(2017)04-0774-06