劉 路， 韓 濤， 周冷瀟

(天津市第三中心醫(yī)院 肝內(nèi)科， 天津 300170)

他汀類(lèi)藥物在肝病防治中的應(yīng)用

劉 路， 韓 濤， 周冷瀟

(天津市第三中心醫(yī)院 肝內(nèi)科， 天津 300170)

他汀類(lèi)藥物作為重要的降脂藥物被廣泛應(yīng)用，研究已證實(shí)他汀類(lèi)藥物對(duì)于肝病患者來(lái)說(shuō)是安全的。近年來(lái)有關(guān)他汀類(lèi)藥物在多種肝病包括丙型肝炎、脂肪性肝病、肝硬化和肝細(xì)胞癌防治領(lǐng)域的研究日益增多。研究發(fā)現(xiàn)除降脂功能外，他汀類(lèi)藥物還具有多種功能，包括抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗增殖、抗氧化以及改善血管內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集等，其在肝病防治中的作用值得進(jìn)一步研究和探討。

肝疾病； 羥甲基戊二?；鵆oA還原酶抑制劑； 綜述

他汀類(lèi)藥物作為降脂治療的重要藥物，不僅能夠顯著降低心血管事件發(fā)生率，還能降低各種原因?qū)е碌乃劳鲲L(fēng)險(xiǎn)。近些年來(lái)有關(guān)他汀類(lèi)藥物在多種肝病包括丙型肝炎、脂肪性肝病、肝硬化和肝癌防治領(lǐng)域的研究日益增多。研究[1]發(fā)現(xiàn)除降脂功能外，他汀類(lèi)藥物還具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗增殖、抗氧化作用以及改善血管內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集等，并且對(duì)革蘭陰性菌及陽(yáng)性菌均有抑制作用，他汀類(lèi)藥物顯露出作為肝病治療新方法的曙光令人矚目。本文就近年來(lái)有關(guān)他汀類(lèi)藥物在肝病防治方面的研究做一綜述。

1 他汀類(lèi)藥物在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)防治中的作用

NAFLD是目前引起轉(zhuǎn)氨酶升高最常見(jiàn)的原因，同時(shí)是心血管事件的高危因素，也是心血管疾病患者死亡的主要原因之一。NAFLD患者往往需要降脂治療來(lái)預(yù)防心血管事件的發(fā)生，因此他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用尤為重要。鹿特丹一項(xiàng)累計(jì)2578例患者的研究[2]表明應(yīng)用他汀類(lèi)藥物2年后超聲顯示肝臟脂肪變情況明顯減輕。近年相關(guān)研究多為小樣本試驗(yàn)，且結(jié)論不一，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 他汀類(lèi)藥物在丙型肝炎防治中的作用

HCV通過(guò)多種途徑依賴(lài)宿主的脂代謝。首先，HCV病毒顆粒經(jīng)由LDL-C受體進(jìn)入肝細(xì)胞部分復(fù)制，其中有一步依賴(lài)于香葉酰香葉酰化，這個(gè)過(guò)程需要膽固醇合成途徑中的一種產(chǎn)物，羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑可干擾此過(guò)程，故目前認(rèn)為他汀類(lèi)藥物可能具有部分抗病毒作用[3]。近年的一項(xiàng)隊(duì)列研究[4]發(fā)現(xiàn)HCV感染與LDL-C水平有關(guān)，并且HCV治療成功的關(guān)鍵在于降低LDL-C水平。HCV與脂代謝間的種種關(guān)聯(lián)提示了他汀類(lèi)藥物在丙型肝炎治療過(guò)程中的重要作用。

一項(xiàng)Meta分析[5]綜合了5項(xiàng)研究累計(jì) 454例患者得出結(jié)論，在接受IFN聯(lián)合利巴韋林治療的丙型肝炎患者中，聯(lián)合他汀類(lèi)藥物治療的患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率有明顯升高。近期一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[6]結(jié)果表明在提高持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答方面，洛伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀具有更持久的作用。一項(xiàng)回顧性研究[7]對(duì)3070例接受IFN聯(lián)合利巴韋林治療的患者進(jìn)行了分析，結(jié)果表明治療開(kāi)始前的高LDL-C水平及他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用對(duì)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答有一定預(yù)示作用。有研究[8]表明根據(jù)不同基因型分組，應(yīng)用他汀類(lèi)藥物可顯著降低基因1型患者的ALT水平，揭示了不同種類(lèi)他汀對(duì)于不同基因型患者的療效存在差異。

美國(guó)近期一項(xiàng)大樣本回顧性研究[9]結(jié)果表明，代償期丙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用他汀類(lèi)藥物可顯著降低肝硬化失代償及死亡風(fēng)險(xiǎn)。最近，Simon等[10]回顧了ERCHIVES隊(duì)列，又為其增加了一些新的信息：首先，盡管他汀類(lèi)藥物提高持續(xù)病毒應(yīng)答率，但其預(yù)防作用在沒(méi)有達(dá)到持續(xù)病毒應(yīng)答的患者中同樣有效；其次，他汀類(lèi)藥物對(duì)于肝細(xì)胞癌的化學(xué)預(yù)防效果是不依賴(lài)于其阻止肝纖維化進(jìn)程作用的；第三，他汀類(lèi)藥物的有益作用是劑量依賴(lài)性的，主要表現(xiàn)在阿托伐他汀與氟伐他汀。

綜上所述，目前已有研究提示他汀類(lèi)藥物能提高丙型肝炎患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，并且該效應(yīng)在不同基因型之間存在差異，長(zhǎng)期應(yīng)用他汀類(lèi)藥物可降低肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)，但大多為回顧性研究，結(jié)論尚需高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

3 他汀類(lèi)藥物在乙型肝炎防治中的作用

近年有研究[11-12]顯示，他汀類(lèi)藥物不僅能夠增強(qiáng)乙型肝炎患者機(jī)體的抗病毒活動(dòng)，而且可以降低肝癌風(fēng)險(xiǎn)，并且這種效應(yīng)是劑量依賴(lài)性的。一項(xiàng)研究[13]觀察了71 847例慢性乙型肝炎患者，結(jié)果顯示他汀治療組不僅可以降低患肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其他惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也有所降低，同時(shí)該試驗(yàn)表明應(yīng)用他汀類(lèi)藥物及二甲雙胍能夠進(jìn)一步降低慢性乙型肝炎患者的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)臺(tái)灣的隊(duì)列研究[14]顯示，應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的乙型肝炎患者肝硬化累積發(fā)生率相比未應(yīng)用他汀類(lèi)藥物組顯著降低，并且在控制相關(guān)因素差異后，他汀類(lèi)藥物對(duì)于乙型肝炎患者的肝臟仍具有保護(hù)作用。

盡管有以上證據(jù)，他汀類(lèi)藥物對(duì)于乙型肝炎患者的保護(hù)性作用還需謹(jǐn)慎解讀。因有Meta分析結(jié)果顯示，乙型肝炎患者相較健康人群具有更高的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)水平[15]。HBV高病毒載量往往伴隨著高Treg水平，因此他汀類(lèi)藥物可能通過(guò)增加Treg削弱抗病毒免疫應(yīng)答，即他汀類(lèi)藥物可能通過(guò)Treg途徑引起乙型肝炎再活動(dòng)。乙型肝炎再活動(dòng)被廣泛發(fā)現(xiàn)于接受化療的患者中[16]，曾有個(gè)例報(bào)道[17]阿托伐他汀40 mg/d可以使HBV再激活，并有顯著的病毒載量以及肝酶的增高，并在停用阿托伐他汀后反轉(zhuǎn)。他汀類(lèi)藥物可誘導(dǎo)Treg的積聚，這種效應(yīng)對(duì)乙型肝炎患者是有害的[18]，故高劑量他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用還需謹(jǐn)慎。

4 他汀類(lèi)藥物在肝硬化及門(mén)靜脈高壓防治中的作用

研究[19]表明他汀類(lèi)藥物可以改善內(nèi)皮功能紊亂，在內(nèi)毒素、血管緊張素Ⅱ以及低血容量所引起的炎癥反應(yīng)中顯現(xiàn)出抗炎作用，并能降低肝星狀細(xì)胞(HSC)活性。此外，他汀類(lèi)藥物可阻斷Hedgehog信號(hào)通路的非經(jīng)典途徑，緩解肝硬化門(mén)靜脈高壓，從而對(duì)缺血性肝病形成保護(hù)[20]。實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷導(dǎo)致纖維化這一理論提示肝竇內(nèi)微血栓形成是引起纖維化與炎癥的重要原因。研究[21]發(fā)現(xiàn)，肝硬化時(shí)存在凝血因子Ⅴ的Leiden突變、C蛋白缺乏以及凝血因子Ⅷ表達(dá)增加。凝血酶能夠誘發(fā)凝血瀑布式反應(yīng)，通過(guò)蛋白酶激活受體1、4積聚激活HSC，而他汀類(lèi)藥物能夠增加C蛋白活性，降低血漿中的凝血酶產(chǎn)生[22]。目前他汀類(lèi)藥物是否能夠防止肝硬化門(mén)靜脈血栓形成還不明確，然而有研究[23]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于惡性腫瘤患者，他汀類(lèi)藥物可顯著降低其深靜脈血栓形成的累積發(fā)生率。這表明他汀類(lèi)藥物在代償期及失代償期肝硬化的進(jìn)一步研究重點(diǎn)在于預(yù)防門(mén)靜脈血栓形成。

vWF:Ag由內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞釋放，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞黏附凝血細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)合Ⅷ因子，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成，與肝纖維化進(jìn)程密切相關(guān)。有研究[24]顯示辛伐他汀和普伐他汀能夠顯著降低vWF:Ag水平，且最大幅度的下降發(fā)生于應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的12周以后。有研究[19,24]發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物應(yīng)用于動(dòng)物模型上調(diào)Kruppel樣因子2信號(hào)通路，導(dǎo)致循環(huán)vWF:Ag下降，HSC活性下降，從而使肝纖維化得到逆轉(zhuǎn)。

近期一項(xiàng)研究[25]顯示，對(duì)19 379例代償期肝硬化患者應(yīng)用他汀類(lèi)藥物(多數(shù)為辛伐他汀)治療具有更低的感染發(fā)生率及病死率。目前并沒(méi)有數(shù)據(jù)證實(shí)他汀類(lèi)藥物能夠改善肝硬化患者感染和膿毒癥的預(yù)后，但有Meta分析[26]顯示相比未應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的患者，給予他汀類(lèi)藥物治療的嚴(yán)重感染或膿毒癥患者病死率降低。然而另一項(xiàng)試驗(yàn)[27]結(jié)果表明盡管他汀類(lèi)藥物能夠降低由膿毒癥向重癥敗血癥進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，但在病死率、住院天數(shù)、再住院率方面并無(wú)明顯差異，因此需更多研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估他汀類(lèi)藥物對(duì)于肝硬化合并感染及膿毒癥患者的臨床益處。一項(xiàng)回顧性研究[28]顯示他汀類(lèi)藥物可顯著延長(zhǎng)肝硬化患者的平均生存期，在Child-Pugh A級(jí)患者中更為明顯，并且能降低肝硬化失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。

肝內(nèi)微循環(huán)改變、肝內(nèi)血管阻力增加以及內(nèi)臟血管舒張是引起門(mén)靜脈高壓的主要原因，NO是引起肝臟及其他內(nèi)臟血管舒張的主要分子，NO的生成與抗纖維化、抗炎以及抗血栓息息相關(guān)[29]。研究[30]表明辛伐他汀能夠增加肝臟及內(nèi)臟的NO生成，降低血管阻力，改善肝硬化患者餐后門(mén)靜脈壓升高癥狀，而不影響體循環(huán)；當(dāng)辛伐他汀用量增加至40 mg，可使肝靜脈壓力梯度明顯降低[31]。一項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[32]結(jié)果表明，相比安慰劑組，辛伐他汀使死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低61%，但再出血發(fā)生率兩組并無(wú)明顯差異。筆者查閱的文獻(xiàn)幾乎均應(yīng)用辛伐他汀進(jìn)行試驗(yàn)，因此是否所有他汀類(lèi)藥物均具有相同的作用暫不明確。

5 他汀類(lèi)藥物在肝細(xì)胞癌防治中的作用

肝細(xì)胞癌最常發(fā)生于肝硬化患者，只有不到20%的肝細(xì)胞癌發(fā)生于非肝硬化患者[33]，因此他汀類(lèi)藥物治療很可能通過(guò)其抗纖維化作用間接影響肝細(xì)胞癌的發(fā)生。此外他汀類(lèi)藥物具有多重作用位點(diǎn)，包括抑制ras/raf蛋白翻譯后的異戊二烯化修飾，抑制蛋白酶體通路激活，限制周期蛋白依賴(lài)性激酶受體p21和p27降解，抑制Myc激活，從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[34]。近年一項(xiàng)包括10項(xiàng)研究累計(jì)1 458 417例患者的Meta分析[35]顯示，他汀類(lèi)藥物能夠降低肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另有研究[36]發(fā)現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)核苷酸類(lèi)藥物治療方案中加入他汀類(lèi)藥物，可顯著降低肝細(xì)胞癌發(fā)生率，由此可推測(cè)他汀類(lèi)藥物與核苷酸類(lèi)藥物在預(yù)防肝細(xì)胞癌方面具有協(xié)同作用。

近年來(lái)一些研究表明他汀類(lèi)藥物對(duì)于肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后也具有一定改善作用。最近美國(guó)一項(xiàng)針對(duì)1036例患者的研究[37]結(jié)果顯示，他汀類(lèi)藥物能夠顯著延長(zhǎng)早期肝細(xì)胞癌患者(Ⅰ或Ⅱ期)的平均生存期，另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[38]結(jié)果表明，阿托伐他汀能顯著延長(zhǎng)正在接受化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的平均生存期，其結(jié)論隨后得到了德國(guó)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的進(jìn)一步證實(shí)[39]。近期臺(tái)灣一項(xiàng)對(duì)20 200例姑息治療的肝細(xì)胞癌患者的研究[40]結(jié)果顯示，他汀治療組各階段的肝癌相關(guān)病死率顯著降低50%。以上研究結(jié)果提示他汀類(lèi)藥物可降低癌癥或癌癥相關(guān)病死率，在肝細(xì)胞癌患者治療方案中加入他汀類(lèi)藥物能夠顯著延長(zhǎng)5～9個(gè)月的生存時(shí)間。

6 他汀類(lèi)藥物在原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)及膽汁淤積性肝病防治中的作用

PBC患者由于膽汁淤積使膽汁酸的分泌減少，進(jìn)而減少了肝臟膽固醇的合成，同時(shí)，由于肝細(xì)胞功能降低以及膽固醇在小腸的吸收下降，功能性LDL受體也相應(yīng)減少。在膽汁淤積性肝病中，主要的脂蛋白是脂蛋白-X，目前認(rèn)為它的主要功能是阻止LDL氧化，所以它可能對(duì)降低肝硬化風(fēng)險(xiǎn)有一定作用。PBC患者中HDL水平各異但TG水平普遍偏高。近年有研究[41]表明他汀類(lèi)藥物可能通過(guò)其抗炎作用延緩PBC進(jìn)展，但仍缺乏足夠證據(jù)。

7 他汀類(lèi)藥物的安全性

目前研究[42-43]已證實(shí)應(yīng)用他汀類(lèi)藥物最初3個(gè)月引起的轉(zhuǎn)氨酶升高，無(wú)需調(diào)整用藥劑量即可恢復(fù)正常，不換藥亦不會(huì)復(fù)發(fā)。肝酶持續(xù)升高>3倍正常值上限在普通人群中的發(fā)生率<1%。近年一些大型前瞻性隊(duì)列研究[43-45]評(píng)估了普伐他汀、阿托伐他汀的安全性，對(duì)象是肝酶正常并有基礎(chǔ)肝病的患者，研究結(jié)果均表明，應(yīng)用他汀類(lèi)藥物雖然可能出現(xiàn)肝功能輕度異常，但并無(wú)嚴(yán)重肝酶升高傾向且不同時(shí)存在肝臟合成功能障礙。

8 小結(jié)

綜上所述，他汀類(lèi)藥物對(duì)于肝病患者來(lái)說(shuō)，其安全性良好，尤其是在丙型肝炎、NAFLD/NASH、PBC中的應(yīng)用。針對(duì)他汀類(lèi)藥物的研究良莠不齊，且多為回顧性研究，尚缺乏說(shuō)服力，仍需高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，權(quán)衡利弊，警惕盲目應(yīng)用他汀類(lèi)藥物。但已有研究提示他汀類(lèi)藥物在肝病防治中的作用值得進(jìn)一步研究和探討，側(cè)重于獲得肝病患者應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，并在大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中對(duì)比他汀類(lèi)藥物的治療效果。

[1] SIRTORI CR.The pharmacology of statins[J]. Pharmacological Res, 2014, 88(9): 3-11.

[2] KEYSER CE, KOEHLER EM, SCHOUTEN JN, et al. Statin therapy is associated with a reduced risk of non-alcoholic fatty liver in overweight individuals[J]. Dig Liver Dis, 2014, 46(8): 720-725.

[3] YE J, WANG C, SUMPTER R, et al. Disruption of hepatitis C virus RNA replication through inhibition of hosprotein geranylgeranylation[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100(26): 15865-15870.

[4] COREY KE, KANE E, MUNROE C, et al. Hepatitis C virus infection and its clearance alter circulating lipids: implications for long-term follow-up[J]. Hepatology, 2009, 50(4): 103-107.

[5] ZHU Q, LI N, HAN Q, et al. Statin therapy improves response to interferon alfa and ribavirin in chronic hepatitis C: a systematic review and meta-analysis[J]. Antiviral Res, 2013, 98(3): 373-379.

[6] KONDO C, ATSUKAWA M, TSUBOTA A, et al. An open-label randomized controlled study of pegylated interferon/ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C with versus without fluvastatin[J]. J Viral Hepat, 2012, 19(9): 615-622.

[7] HARRISON SA, ROSSARO L, HU KQ, et al. Serum cholesterol and statin use predict virological response to pegintereron and ribavirin therapy[J]. Hepatology, 2010, 52(3): 864-874.

[8] PRASHANT P, FADI R, OELURIND O. Sustained virologic response and other potential enotype-specific roles of statins among patients with hepatitis C-related chronic liver diseases[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2015, 39(5): 555-565.

[9] MOHANTY A, TATE J, GARCIA-TSAO G. Statins are Associated with a decreased risk of decompensation and death in veterans with hepatitis C-related compensated cirrhosis[J]. Gastroenterology, 2016, 150(2): 430-440.

[10] SIMON T, BONILLA H, YAN P, et al. Atorvastatin and fluvastatin are associated with dose-dependent reductions in cirrhosis and HCC, among patients with HCV[J]. Hepatology, 2016, 64(1): 47-57.

[11] BADER T, KORBA B. Simvastatin potentiates the anti-hepatitis B virus activity of FDA-approved nucleoside analogue inhibitors in vitro[J]. Antiviral Res, 2010, 86(3): 241-245.

[12] TSAN YT, LEE CH, WANG JD, et al. Statins and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis B virus infection[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(6): 623-630.

[13] CHEN CI, KUAN CF, FANG YA, et al. Cancer risk in HBV patients with statin and metformin use: a population-based cohort study[J]. Medicine (Baltimore), 2015, 94(6): e462.

[14] HUANG YW，LEE CL，YANG SS, et al. Statins Reduce the risk of cirrhosis and its decompensation in chronic hepatitis B patients: A nationwide cohort study[J]. Am J Gastroenterol, 2016, 111(7): 976-985.

[15] ALAEI-ANDABILI SH, ALAVIAN SM. Regulatory T cells are the most important determinant factor of hepatitis B infection prognosis: a systematic review and meta-analysis[J]. Vaccine, 2012, 30(38): 5595-5602.

[16] OKETANI M, IDO A, NAKAYAMA N, et al. Etiology and prognosis of fulminant hepatitis and late-onset hepatic failure in Japan:summary of the annual nationwide survey between 2004 and 2009[J]. Hepatol Res, 2013, 43(2): 97-105.

[17] GODSTEN MR, MASCITELLI L, PEZZETTA F. The double-edged sword of statin immunomodulation[J]. Int J Cardiol, 2009, 135(1): 128-130.

[18] WU DC. Hepatitis B virus reactivation associated with atorvastatin[J]. Int J Cardiol, 2013, 17(11): e1069-e1070.

[19] MARRONE G, MAESO-DIAZ R, GARCIA-CADENA G, et al. KLF2 exerts antifibrotic and vasoprotective effects in cirrhotic rat livers: behind the molecular mechanisms of statins[J]. Gut, 2015, 64(9): 1434-1443.

[20] VILLA E, CAMMA C, MARIETTA M, et al. Enoxaparin prevents portal vein thrombosis and liver decompensation in patients with advanced cirrhosis[J]. Gastroenterology, 2012, 143(5): 1253-1260.

[21] ANSTEE QM, WRIGHT M, GOLDIN R, et al. Parenchymal extinction: coagulation and hepatic fibrogenesis[J]. Clin Liver Dis, 2009, 13(1): 117-126.

[22] LOTSCH F, KONIGSBRUGGE O, POSCH F, et al. Statins are associated with low risk of venous thromboembolism in patients with cancer: a prospective and observational cohort study[J]. Thromb Res, 2014, 134(5): 1008-1013.

[23] SAHEBKAR A, SERBAN C, URSONIU S, et al. The impact of statin therapy on plasma levels of von Willebrand factor antigen. Systematic review and meta-analysis of randomised placebo-controlled trials[J]. Thromb Haemost, 2016, 115(3): 520-532.

[24] RAY K. Liver:Sussing out statins in cirrhosis—KLF2 is the key[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2015, 12(2): 64.

[25] MOTZKUS-FEAGANS C, PAKYZ AL, RATLIFF SM, et al. Statin use and infections in veterans with cirrhosis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2013, 38(6): 611-618.

[26] JANDA S, YOUNG A, FITZGERALD JM, et al. The effect of statins on mortality from severe infections and sepsis: a systematic review and meta-analysis[J]. J Crit Care, 2010, 25(4): 656, e7-e22.

[27] PATEL JM, SNAITH C, THICKETT DR, et al. Randomized double-blind placebo-controlled trial of 40 mg/day of atorvastatin in reducing the severity of sepsis in ward patients (ASEPSIS Trial)[J]. J Crit Care, 2012, 16(6): r231.

[28] KUMAR S, GRACE ND, QAMAR AA. Statin use in patients with cirrhosis: a retrospective cohort study[J]. Dig Dis Sci, 2014, 59(8): 1958-1965.

[29] CABRERA L, ABRALDES JG. Statins:the panacea of cirrhosis?[J]. Curr Hepatol Rep, 2016, 15(1): 1-7.

[30] ZAFRA C, ABRALDES JG, TURNES J, et al. Simvastatin enhances hepatic nitric oxide production and decreases the hepatic vascular tone in patients with cirrhosis[J]. Gastroenterology, 2004, 126(3): 749-755.

[31] ABRALDER JG, ALBILLOS A, BANARES R, et al. Simvastatin lowers portal pressure in patients with cirrhosis and portal hypertension: a randomized controlled trial[J]. Gastroenterology, 2009, 136(5): 1651-1658.

[32] ABRALDES JG, VILLANUEVAL C, ARACIL C, et al. Addition of simvastatin to standard therapy for the prevention of variceal rebleeding does not reduce rebleeding but increases survival in patients with cirrhosis[J]. Gastroenterology, 2016, 150(5): 1160-1170.

[33] AKOFERL B, LEPENNEC V, CHICHE L, et al. Hepatocellular cancer in the non-cirrhotic liver[J]. J Visc Surg, 2011, 148(1): 3-11.

[34] SINGH S, SINGH PP, ROBERT LR, et al. Chemopreventive strategies in hepatocellular carcinoma[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2014, 11(1): 45-54.

[35] SINGH S, SINGH PP, SINGH AG, et al. Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Gastroenterology, 2013, 144(2): 323-332.

[36] HSIANG JC, WONG GL, TSE YK, et al. Statin and the risk of hepatocellular carcinoma and death in a hospital-based hepatitis B-infected population: a propensity score landmark analysis[J]. J Hepatol, 2015, 63(5): 1190-1197.

[37] JEON CY, GOODMAN MT, COOK-WIENS G, et al. Statin use and survival with early-stage hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2016, 25(4): 686-692.

[38] KAWATA S, YAMASAKI E, NAGASE T, et al. Effect of pravastatin on survival in patients with advanced hepatocellular carcinoma. A randomized controlled trial[J]. Br J Cancer, 2001, 84(7): 886-891. [39] GRAF H, JUNGST C, STRAUB G, et al. Chemoembolization combined with pravastatin improves survival in patients with hepatocellular carcinoma[J]. Digestion, 2008, 78(1): 34-38.

[40] SHAO JY, LEE FP, CHANG CL, et al. Statin-based palliative therapy for hepatocellular carcinoma[J]. Medicine (Baltimore), 2015, 94(42): e1801.

[41] CASH WJ, O’NEILL S, O’DONNELL ME, et al. Randomized controlled trial assessing the effect of simvastatin in primary biliary cirrhosis[J]. Liver Int, 2013, 33(8): 1-9.

[42] BAYS H, COHEN DE, CHALASANI N, et al. An assessment by the statin liver safety task force: 2014 up-date[J]. J Clin Lipidol, 2014, 8(3): s47-s57.

[43] TIKKANT MJ, FAYYAD R, PAERGEMAN O, et al. Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on cardiovascular outcomes in coronary heart disease patients with mild-to-moderate baseline elevations in alanine aminotransferase levels[J]. Int J Cardiol, 2013, 168(4): 3846-3852.

[44] LEWIS JH, MORTENSEN ME, ZWEIG S, et al. Efficacy and safety of high-dose pravastatin in hypercholesterolemic patients with well-compensated chronic liver disease: results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial[J]. Hepatology, 2007, 46(5): 1453-1463.

[45] FORSTER T, BUDOFF MJ, SAAB S, et al. Atorvastatin and ntioxidants for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: the St. Francis Heart Study random-ized clinical trial[J]. Am J Gastroenterol, 2011, 106(1): 71-77.

引證本文：LIU L, HAN T, ZHOU LX. Application of statins in prevention and treatment of liver diseases [J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 985-989. (in Chinese) 劉路， 韓濤， 周冷瀟. 他汀類(lèi)藥物在肝病防治中的應(yīng)用[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(5): 985-989.

(本文編輯：朱 晶)

Application of statins in prevention and treatment of liver diseases

LIULu,HANTao,ZHOULengxiao.

(DepartmentofHepatology,TianjinThirdCentralHospital,Tianjin300170,China)

Statins are widely used as important lipid-lowering drugs, and studies have proven the safety of statins in patients with liver diseases. In recent years, there have been more and more studies on the effects of statins in the prevention and treatment of hepatitis C, fatty liver disease, liver cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. Studies have shown that besides the lipid-lowering effect, statins also have various other effects, including anti-inflammatory effect, immune regulation, anti-proliferation, and antioxidant effect, and they can also improve vascular endothelial function and inhibit platelet aggregation. Their roles in the prevention and treatment of liver diseases await further research.

liver diseases； hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.041

2016-11-28；

2016-12-29。

劉路(1993-)，女，主要從事內(nèi)科學(xué)消化系疾病研究。

韓濤，電子信箱:hantaomd@126.com。

R575

A

1001-5256(2017)05-0985-05