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鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶1基因亞型4的調(diào)節(jié)器在肝細(xì)胞癌中表達(dá)下調(diào)并通過抑制NFAT1核轉(zhuǎn)位而阻止癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲活性以及原位瘤的轉(zhuǎn)移

【據(jù)《Gastroenterology》2017年9月報(bào)道】題：鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶1基因亞型4的調(diào)節(jié)器在肝細(xì)胞癌中表達(dá)下調(diào)并通過抑制NFAT1核轉(zhuǎn)位而阻止癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲活性以及原位瘤的轉(zhuǎn)移(作者Jin HJ等)

根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析，唐氏綜合征患者在許多種實(shí)體瘤中的罹患風(fēng)險(xiǎn)較低，促使科學(xué)家在人類21號(hào)染色體上(HSA21)進(jìn)行腫瘤抑制基因搜索研究。該研究主要目的是確定和探討HSA21上的腫瘤抑制基因在肝細(xì)胞癌(HCC)中的潛在機(jī)制。

來自上海仁濟(jì)醫(yī)院和東方肝膽外科醫(yī)院的研究者通過對多組肝癌臨床樣本進(jìn)行高通量篩選，鑒定發(fā)現(xiàn)人類21號(hào)染色體上的特異基因——鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶1基因亞型4的調(diào)節(jié)器(RCAN1.4)在肝癌中顯著表達(dá)下調(diào)，且與肝癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與癌旁肝組織相比，RCAN1.4在HCC組織中mRNA和蛋白水平均明顯減少。而且mRNA水平的下降與腫瘤晚期、較低分化、較大體積，以及血管侵犯顯著相關(guān)。Kaplan-Meier生存分析顯示，與腫瘤RCAN1.4 mRNA高表達(dá)的HCC患者相比，腫瘤RCAN1.4 mRNA低表達(dá)的患者有更短的總體生存時(shí)間和復(fù)發(fā)時(shí)間。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，與對照肝癌細(xì)胞相比，過表達(dá)RCAN1.4能顯著抑制肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲活性，且過表達(dá)RCAN1.4肝癌細(xì)胞形成更小的腫瘤，伴隨更少的腫瘤轉(zhuǎn)移和血管形成。機(jī)制研究表明，在肝癌細(xì)胞中，RCAN1.4通過抑制鈣調(diào)磷酸酶活性并阻斷NFAT1核轉(zhuǎn)位來降低胰島素樣生長因子1(IGF1)和血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)的表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到其抑制肝癌細(xì)胞惡性活性的效果。通過核抽提實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢菌素A能顯著降低肝癌細(xì)胞的NFAT1核表達(dá)量，且體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，對敲減RCAN1.4的人源性肝癌異種移植瘤鼠模型有較好的抗腫瘤療效。研究者通過進(jìn)行亞硫酸氫鈉焦磷酸測序、甲基化特異性PCR分析及CpG島甲基化分析，發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞在RCAN1.4的5’調(diào)控區(qū)有一個(gè)高甲基化CpG島，從而降低其表達(dá)。

本項(xiàng)研究表明，RCAN1.4在肝細(xì)胞癌中表達(dá)下調(diào)，且與肝癌患者的不良預(yù)后相關(guān)，通過抑制鈣調(diào)磷酸酶活性并阻斷NFAT1核轉(zhuǎn)位而阻止癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲活性以及原位瘤的轉(zhuǎn)移與血管形成，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢菌素A可能會(huì)對 RCAN1.4低表達(dá)的HCC患者有一定抗腫瘤活性。

(解放軍第三一三醫(yī)院 周騰飛 報(bào)道)