林凌 趙珩

·專(zhuān)家筆談·

意向性胸腔鏡下解剖性肺段切除在早期肺癌中的應(yīng)用

林凌 趙珩

肺癌； 肺段切除； 解剖； 胸腔鏡

1995年基于Gingsberg等[1]的隨機(jī)臨床對(duì)照研究，確立了對(duì)直徑<3 cm的c-T1N0M0的早期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的最佳手術(shù)治療方案是肺葉切除。亞肺葉切除，包括段切與楔切，與術(shù)后的高復(fù)發(fā)率及總生存期縮短顯著相關(guān)。此研究中的手術(shù)均為開(kāi)胸術(shù)式，且未對(duì)直徑<3 cm的臨床早期NSCLC進(jìn)行分層研究，同時(shí)也未把段切與楔切區(qū)別對(duì)待，研究結(jié)果存在一定的局限性。大量臨床研究證實(shí)，胸腔鏡手術(shù)有不亞于開(kāi)放手術(shù)的腫瘤學(xué)治療效果，且手術(shù)的創(chuàng)傷程度及并發(fā)癥發(fā)生率上明顯優(yōu)于開(kāi)放術(shù)式。2017版NCCN指南指出，對(duì)于早期肺癌患者，在不違反外科學(xué)原則與腫瘤學(xué)原則的情況下首選胸腔鏡術(shù)式。目前，隨著CT篩查技術(shù)的進(jìn)展，越來(lái)越多的早期肺癌被發(fā)現(xiàn)，其中含磨玻璃成分的早期腺癌的比例顯著升高。大量研究表明，雖然同為c-T1N0M0，手術(shù)的預(yù)后不僅與腫瘤的最大徑密切相關(guān)，也與磨玻璃成分在結(jié)節(jié)中的比例顯著相關(guān)[2]。高度選擇性的意向性亞肺葉切除有不遜于肺葉切除的腫瘤學(xué)治療效果[3]。雖然同為亞肺葉切除，段切相對(duì)于楔切是解剖性的切除，在切緣距離以及淋巴結(jié)尤其是肺段淋巴結(jié)的切除取樣上比楔切有顯著的優(yōu)勢(shì)[4]。且在直徑>1 cm且直徑≤2 cm的臨床早期肺癌中楔切的5年總生存(OS)顯著差于段切[5]?；谏鲜雠R床研究結(jié)果，意向性胸腔鏡下解剖性肺段切除在早期肺癌中的應(yīng)用逐步成為了目前胸外科臨床實(shí)踐中的研究熱點(diǎn)。

胸腔鏡下解剖性肺段切除手術(shù)的可行性與安全性已在眾多國(guó)內(nèi)外的研究中被證實(shí)。肺段切除無(wú)論在手術(shù)時(shí)間、手術(shù)出血量、術(shù)后住院時(shí)間及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率等方面與胸腔鏡肺葉切除術(shù)式相當(dāng)[6-7]。

早期肺癌手術(shù)治療的金標(biāo)準(zhǔn)是肺葉切除。因此，目前研究的熱點(diǎn)主要集中在意向性胸腔鏡下解剖性肺段切除應(yīng)用在哪一類(lèi)早期肺癌中可以獲得與肺葉切除相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?，以及該術(shù)式是否在術(shù)后肺功能的保留上比肺葉切除存在顯著優(yōu)勢(shì)。其中第一項(xiàng)結(jié)果是選擇段切的前提條件。臨床醫(yī)師只有在上述兩項(xiàng)均為陽(yáng)性結(jié)論時(shí)，才會(huì)必然選擇對(duì)患者實(shí)施解剖性肺段切除。

從解剖學(xué)角度看，葉切與段切在切除范圍上的差別存在于兩方面。即瘤周正常肺實(shí)質(zhì)的切除量與淋巴結(jié)切除/取樣的范圍。在肺實(shí)質(zhì)切除量上段切明顯少于葉切，這也是段切有利于保護(hù)肺功能的理論依據(jù)。

對(duì)于淋巴結(jié)的切除/取樣范圍，1～12組淋巴結(jié)段切不存在技術(shù)上無(wú)法切除的可能。段切區(qū)別于葉切主要在于非腫瘤肺段的13、14組淋巴結(jié)。因此，是否能達(dá)到如肺葉切除一樣的根治性效果的關(guān)鍵，在于保留的肺實(shí)質(zhì)內(nèi)以及非腫瘤肺段的13、14組淋巴結(jié)中是否有殘存的腫瘤組織。這兩項(xiàng)取決于腫瘤的局部侵襲能力與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力，也就是腫瘤的生物學(xué)惡性程度。腫瘤組織在基因、蛋白及分子水平的變異是腫瘤生物學(xué)惡性程度的根本。這些變異決定了腫瘤在細(xì)胞形態(tài)上的病理學(xué)類(lèi)型及亞型，以及是否會(huì)早期出現(xiàn)腫瘤的氣腔內(nèi)播散(STAS)、胸膜侵犯、微管侵犯以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而血液學(xué)檢測(cè)中的癌胚抗原(CEA)等一系列腫瘤標(biāo)志物，以及PET-CT檢測(cè)中的腫瘤最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)則從另一方面間接反映了變異的惡性程度。在臨床早期NSCLC中，術(shù)前CEA升高與PET-CT中較高的SUVmax值與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后早期出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[8-10]。薄層CT上腫瘤最大徑的增長(zhǎng)速度與腫瘤的生物學(xué)惡性程度正相關(guān)，且腫瘤越大其出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率越高。而薄層CT上的腫瘤磨玻璃成分的比例(GGO%)則是通過(guò)對(duì)腫瘤病理學(xué)類(lèi)型及亞型的推測(cè)，從而間接估計(jì)腫瘤的生物學(xué)惡性程度。因此，基于段切切除范圍有限的特點(diǎn)，從現(xiàn)有的臨床證據(jù)出發(fā)，找出真正早期局限的肺癌，才是胸腔鏡下意向性肺段切除的應(yīng)用價(jià)值所在。

眾所周知，腫瘤的T分期與預(yù)后密切相關(guān)。即使在臨床早期肺癌中腫瘤的最大徑也與預(yù)后直接相關(guān)[11]。大量回顧性臨床研究均證實(shí)，當(dāng)腫瘤最大直徑≤2 cm時(shí)，段切與葉切5年的OS與無(wú)病生存率(DFS)無(wú)明顯差異，但當(dāng)最大直徑>2 cm時(shí)，段切的5年DFS顯著低于葉切[12-14]。目前，所有的臨床證據(jù)均提示，段切只適用于最大直徑≤2 cm的肺癌。在針對(duì)切緣距離與術(shù)后局部復(fù)發(fā)率的研究中，Sawabata等[15]與Schuchert等[16]在各自的研究中均發(fā)現(xiàn)，當(dāng)切緣>2 cm或>1倍腫瘤最大徑時(shí)局部復(fù)發(fā)率顯著下降。近幾年來(lái)隨著STAS的認(rèn)識(shí)加深，發(fā)現(xiàn)在切除的最大直徑≤2 cm的腺癌中，STAS的發(fā)生率達(dá)到了38.0%，STAS的最遠(yuǎn)距離距腫瘤邊緣可達(dá)1.7 cm。STAS(+)是亞肺葉切除術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。但在肺葉切除組中復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移與STAS(+)無(wú)關(guān)[17]。這一研究結(jié)果為2 cm的切緣安全距離以及葉切相對(duì)低的局部復(fù)發(fā)率提供了組織學(xué)上的依據(jù)。由于肺段在解剖形態(tài)上是一個(gè)由中央向外周擴(kuò)展的錐式結(jié)構(gòu)，當(dāng)腫瘤位于內(nèi)2/3時(shí)將很難與段平面保持2 cm或1倍腫瘤最大徑的切緣。當(dāng)腫瘤位于偏中央或段間時(shí)肺葉切除或聯(lián)合肺段切除是更好的選擇?；谏鲜鲎C據(jù)，2017NCCN指南推薦的適合于意向性段切的早期肺癌(c-T1N0M0)首先要滿(mǎn)足的3個(gè)條件是：腫瘤的最大直徑≤2 cm，腫瘤位于肺外周1/3，且切緣必須>2 cm或腫瘤最大直徑。N0狀態(tài)的確認(rèn)必須在段切中行N1與N2組的淋巴結(jié)采樣與冰凍病理檢查。在術(shù)中冰凍出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)應(yīng)及時(shí)中轉(zhuǎn)為葉切加系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。

腫瘤的病理學(xué)類(lèi)型尤其是肺腺癌中所含亞型的種類(lèi)與比例是腫瘤生物學(xué)惡性程度的直接表現(xiàn)，也決定了肺癌是否會(huì)早期出現(xiàn)胸膜侵犯、微管侵犯以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與預(yù)后密切相關(guān)[18]。揭示腫瘤局部侵襲能力的STAS的研究也表明，STAS(+)與腫瘤中的腺泡亞型、乳頭亞型及微乳頭亞型成分顯著相關(guān)，而與伏壁生長(zhǎng)亞型無(wú)關(guān)[17]。而以薄層CT上GGO%作為早期肺癌的判斷依據(jù)，則是建立在腫瘤的影像-病理學(xué)相關(guān)性研究結(jié)果基礎(chǔ)上的。研究提示腫瘤中的GGO成分有無(wú)及所占的比例與腫瘤中是否存在伏壁生長(zhǎng)型腺癌亞型及比例顯著相關(guān)。直徑<1 cm的純GGO絕大多數(shù)是AIS或MIA。而CT中的實(shí)性部分則與腫瘤的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)亞型相關(guān)。實(shí)性部分與腫瘤最大直徑的比例(C/T%)是早期肺腺癌的預(yù)測(cè)因素，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和微管侵犯密切相關(guān)[2，19-21]。2013年JCOG0201的前瞻性多中心的研究結(jié)果提出直徑≤2 cm且C/T≤0.25或直徑≤3 cm且C/T≤0.5的磨玻璃結(jié)節(jié)為非浸潤(rùn)性的早期腺癌。對(duì)此標(biāo)準(zhǔn)下的肺癌患者行根治性肺葉切除后的5年OS高達(dá)97%[22]。Yano等[23]對(duì)1737例肺癌患者的意向性亞肺葉切除的前瞻性研究顯示，直徑≤2 cm且C/T≤0.25的患者在亞肺葉切除術(shù)后可獲得與肺葉切除相當(dāng)?shù)?年OS且?guī)缀鯚o(wú)復(fù)發(fā)。而對(duì)于直徑≤2 cm且C/T介于0.25與1之間的c-T1aN0M0患者是否適合行肺段切除目前尚無(wú)定論。這也是目前正在進(jìn)行的2個(gè)臨床Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究的主要目標(biāo)，即日本的JCOG0802與美國(guó)的CALGB140503。兩項(xiàng)研究的入組條件中均明確剔除了直徑≤2 cm且C/T≤0.25的影像學(xué)非浸潤(rùn)性肺癌。研究最早將于2020年有初步結(jié)論。因此，鑒于目前的臨床證據(jù)，2017NCCN指南推薦的適合于意向性段切的早期肺癌(c-T1aN0M0)除需同時(shí)滿(mǎn)足之前的3個(gè)條件以外，還需至少滿(mǎn)足下列3項(xiàng)中的1項(xiàng)：(1)組織學(xué)上為純?cè)话?2)GGO%≥50%(C/T<50%)；(3)影像學(xué)監(jiān)測(cè)中腫瘤的倍增時(shí)間≥400天。

在臨床實(shí)踐中決定段切的另一個(gè)重要因素是段切是否在術(shù)后肺功能的保留上比肺葉切除存在優(yōu)勢(shì)。由于段切在位置與數(shù)量上的多樣性，以及各研究者在處理段平面方法上的不同，目前尚無(wú)定論。肺段的總切除數(shù)量與術(shù)后永久性肺功能的損失程度正相關(guān)，雖與葉切比較可能存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性的差異，但在差異的絕對(duì)值上可能并不十分重要[24]。不同部位的單肺段切除對(duì)術(shù)后肺功能的影響各不相同[25-26]。這一因素也是日本的JCOG0802與美國(guó)的CALGB140503臨床Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究的次要目標(biāo)。但鑒于早期肺腺癌中較多見(jiàn)的同時(shí)性與異時(shí)性的多原發(fā)可能，盡可能的保留正常肺組織為之后的根治性切除留有余地也是段切相對(duì)于葉切的客觀(guān)優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，在現(xiàn)有的循證學(xué)依據(jù)指導(dǎo)下，精準(zhǔn)的選擇真正早期局限的肺癌患者實(shí)施意向性胸腔鏡下解剖性肺段切除，才能達(dá)到最大限度地切除腫瘤組織，并最大限度的保留肺功能的目的。

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(本文編輯：楊澤平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.07.005

200240 上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院

2017-06-14)