粟立紅， 朱新宇， 張繚云

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 感染科， 太原 030001)

肝內(nèi)膽管癌的診斷策略

粟立紅， 朱新宇， 張繚云

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 感染科， 太原 030001)

肝內(nèi)膽管癌是比較少見的惡性腫瘤，近30年來其發(fā)病率逐漸上升，因早期無特異臨床表現(xiàn)，不易診斷，晚期治療根治性切除率低，預(yù)后差。因此，對于肝內(nèi)膽管癌患者，早期篩查及診斷尤為重要。影像學(xué)檢查是檢測肝內(nèi)膽管癌的重要手段，可以聯(lián)合實驗室指標、病理學(xué)檢查提高診斷率，降低漏診率，臨床上應(yīng)根據(jù)患者具體情況合理選擇。

膽管腫瘤； 診斷； 預(yù)后； 綜述

肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)為膽管癌的一種主要類型，主要指起源于肝內(nèi)膽管及其分支至小葉間細膽管樹襯覆上皮的惡性腫瘤，占膽管癌的5%～10%[1]，其發(fā)病率在全世界范圍逐漸增高。ICC惡性程度高，根治性手術(shù)切除率低(15%～20%)，能否根治性切除成為影響預(yù)后的重要因素，因其早期癥狀不明顯，多數(shù)患者就診時已晚期，此時大多已失去根治性切除的機會。因此，ICC的早期篩查及診斷至關(guān)重要。本文就近些年ICC的篩查及診斷方法進展作一簡單綜述。

1 ICC的病因及流行病學(xué)

ICC是比較少見的惡性腫瘤，約占消化系統(tǒng)惡性腫瘤的3%，據(jù)近30年來間的ICC發(fā)病率的調(diào)查報告[2]顯示，全球ICC的發(fā)病率從0.32/10萬上升到0.85/10萬，增加了165%。該病具有一定性別和地域差異，女性多于男性，約占3/5，發(fā)病年齡多集中在55～75歲[3]；東亞和東南亞國家發(fā)病率較高，歐美國家較低：澳大利亞的發(fā)病率最低(0.2/10萬)，泰國東北部最高(96/10萬)，主要以膽管細胞癌為主(占90%)，中國的發(fā)病率僅次于泰國居第2，其次為韓國和日本。在歐美國家，原發(fā)性硬化性膽管炎為ICC的主要致病因素，約8%的患者5年后可進展為ICC[4-5]，被認為是一種癌前疾病。ICC的病因尚不完全明確，已報道過的危險因素有：高齡、肝內(nèi)膽管結(jié)石及寄生蟲感染、原發(fā)性硬化性膽管炎、膽管上皮內(nèi)瘤變、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤、先天性膽管結(jié)構(gòu)異常、Caroli病、病毒性肝炎、膽管微小錯構(gòu)瘤、肝硬化、吸煙、炎癥性腸病、膽源性肝硬化等。其中，原發(fā)性硬化性膽管炎、膽管上皮內(nèi)瘤變、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤、膽管微小錯構(gòu)瘤被認為是癌前病變。對于肝膽管結(jié)石者，4%～11%可合并ICC[6]，8%～10%的寄生蟲慢性感染者最終將發(fā)展為膽管癌，慢性病毒性肝炎感染亦被證實是誘發(fā)ICC的高危因素[7]。因此，對于年齡>45歲，同時伴有危險因素的高危人群需要定期進行篩查，警惕惡變可能。

2 ICC病理學(xué)基礎(chǔ)

ICC主要分為腫塊型(60%～80%)、管周浸潤型(15%～35%)和管內(nèi)生長型(8%～29%)3種類型，最常見的為腫塊型[8]。ICC的組織學(xué)病理類型主要以腺癌為主(90%以上)，還包括腺鱗癌、鱗癌、黏液癌、印戒細胞癌等其他多種類型。腺癌多呈高分化或中分化，腫瘤細胞排列成呈管狀或乳頭狀，細胞周圍常伴有不同程度纖維組織或瘢痕組織，腺癌組織纖維化多與癌細胞的促纖維組織增生作用以及衛(wèi)星結(jié)節(jié)的活躍有關(guān)[9]。

3 ICC的診斷

3.1 臨床特征 ICC患者早中期大多癥狀不明顯，僅少數(shù)患者會表現(xiàn)乏力、納差、消化不良、腹部隱痛等臨床癥狀，難以診斷，晚期可出現(xiàn)惡病質(zhì)、腹部包塊、腹痛等。在我國ICC多伴有肝內(nèi)膽管結(jié)石及寄生蟲病等相關(guān)疾病，還可以表現(xiàn)為膽管炎、肝區(qū)叩擊痛等表現(xiàn)，一般不出現(xiàn)黃疸，膽管癌患者多因肝功能異?；虺Ｒ?guī)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)膽管異常擴張或占位而就診，因而對患者進行早期診斷、對高危患者進行早期篩查對提高生存率、改善預(yù)后具有十分重要的臨床價值。

3.2 實驗室診斷 ICC現(xiàn)階段暫無既具特異性又兼具靈敏性的指標，當伴有膽汁淤積時，肝功能化驗中血清TBil、ALP和GGT可顯著性升高。有研究[10]發(fā)現(xiàn)CA19-9、CA12-5、CEA與膽管癌具有一定的相關(guān)性，大約85%的膽管癌患者伴有CA19-9升高，65%的膽管癌患者伴有CA12-5升高，30%的膽管癌患者伴有CEA升高，但這些標志物特異性欠佳，其他疾病亦能出現(xiàn)：如梗阻性黃疸、胰腺炎、胃惡性腫瘤及嚴重肝損傷可伴有CA19-9升高；膽道良性梗阻、腸道炎癥、胃腸道腫瘤及嚴重的肝損傷可伴有CEA升高；卵巢癌、非卵巢腫瘤(如宮頸癌、內(nèi)膜癌、子宮肌瘤等)、妊娠、感染、肝臟疾病、子宮內(nèi)膜異位癥等疾病能使CA12-5升高。對于梗阻性黃疸患者，膽道減壓后，CA19-9水平仍持續(xù)不退，則提示膽管癌。因此，對于合并ICC高危因素的人群可動態(tài)監(jiān)測CA19-9變化水平，對于膽管癌的二級預(yù)防具有重要意義。另有研究[11]顯示，動態(tài)監(jiān)測血清CA19-9水平，可以預(yù)測原發(fā)性硬化性膽管炎是否惡化為膽管癌，當CA19-9>100 μ/ml(正常值<40 μ/ml)時，診斷敏感度為89%，特異度為86%。此外，CA19-9還與手術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)，可作為術(shù)后效果評估的重要指標，術(shù)前CA19-9>100 μ/ml是手術(shù)切除ICC后復(fù)發(fā)的獨立危險因素[12]。

3.3 影像學(xué)檢查

3.3.1 超聲顯像 常規(guī)超聲：超聲為診斷膽管癌的首選檢查方法，可行性高，費用低，無創(chuàng)傷，可以發(fā)現(xiàn)膽管有無擴張、有無腫塊、病灶周圍浸潤深度、門靜脈有無轉(zhuǎn)移以及結(jié)石和腫瘤的鑒別，還可根據(jù)膽管擴張情況推測病變梗阻部位，但不能準確評估膽管狹窄的類型及腫瘤浸潤程度。肝臟超聲檢查時，不同類型的膽管癌可表現(xiàn)不同的形式：ICC可表現(xiàn)為肝內(nèi)局限性腫塊，回聲稍高，乏血供，邊界不規(guī)則增厚，周圍血管被擠壓、推移。臨近肝門的膽管癌則可表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管擴張，肝外膽管不擴張。

肝臟超聲造影：由于常規(guī)超聲檢查對肝臟病變定性診斷的準確性較低，肝臟超聲造影技術(shù)的引入極大地提高了超聲診斷的準確性，具有實時性和靈活多切面的特性，能夠發(fā)現(xiàn)CT和MRI不能發(fā)現(xiàn)的病灶，提高了診斷率，可評價腫瘤微血管灌注情況和引導(dǎo)介入性治療[13]。肝臟超聲造影還能用于觀察膽道引流術(shù)后T管位置，可提供肝內(nèi)外膽管樹分布的重要信息，顯示其獨特臨床價值[14]。另外微泡型造影劑不參與體內(nèi)代謝，對人體器官的損傷小，所以心、肝、腎等重要器官功能不全者可考慮應(yīng)用。

超聲內(nèi)鏡(EUS)和管腔內(nèi)超聲(intraductal-ultra sonography, IDUS)都是比較新穎的檢查方法，均為有創(chuàng)檢查。EUS成像清晰，對小病灶顯示較CT/MRI更佳，可以觀察到黏膜表面、消化道深層結(jié)構(gòu)及相鄰組織情況，幫助腫瘤分期，還能引導(dǎo)細針穿刺活組織檢查，優(yōu)于CT引導(dǎo)的細針穿刺活組織檢查[15]，由于其探頭臨近膽囊、膽管及胰腺，故EUS也能顯示膽胰病變，EUS對膽總管中下段癌顯示比較清楚，對肝右葉及肝門部膽管結(jié)構(gòu)顯示欠佳，IDUS是將7.5～30 MHz微型超聲探頭經(jīng)十二指腸鏡活組織檢查孔道送入膽總管進行掃描觀察，能清晰顯示膽管和胰管腔，一般用于肝外膽管癌診斷，可作為經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)組織病理診斷假陰性時的補充診斷方法，對ICC的診斷意義不大。

3.3.2 計算機斷層掃描(CT) CT亦是診斷ICC的重要手段,能很好描述膽管癌的并發(fā)癥如膽管炎、膽管膿腫[16]，平掃可表現(xiàn)為低密度腫塊，內(nèi)部可見樹枝樣低密度影，病灶周圍除了可見不同程度的肝臟萎縮和鄰近肝包膜凹陷征像外，還可見膽管擴張，包繞病灶形成“膽管包繞癥”；增強掃描表現(xiàn)為腫瘤邊緣不規(guī)則環(huán)形強化，可見自腫瘤邊緣至中央的條索樣增強改變，病灶區(qū)延時強化,強化程度和范圍逐漸增加，中央可呈低密度壞死或液化區(qū)，呈“慢進慢出”征像。CT掃描能明確腫瘤周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和侵犯范圍以及門靜脈、肝動脈受累情況，另外縱軸面成像還能了解腫瘤侵犯的長度和深度[17]，但對于鑒別是否有腹膜轉(zhuǎn)移的精確度不高。

高分辨率多排螺旋CT結(jié)合薄層掃描(multi-slice computed tomography,MSCT)，多期增強及高質(zhì)量三維重建等，可以全方位立體的顯示腫瘤情況，增加了診斷ICC的準確率(84%～96%)，薄層小視野圖像有助于評價膽系和血管受累程度，明確腫瘤與血管、膽管解剖關(guān)系。多排螺旋CT 3D成像重建功能，可以有效的進行腫瘤和肝臟血管的重建，為定性、定位診斷提供證據(jù)，對于選擇手術(shù)方式，減少術(shù)中出血量和提高手術(shù)成功率具有重要意義，研究[18]表明，3D CT可發(fā)現(xiàn)預(yù)測手術(shù)切源陰性的準確率達94.4%。

3.3.3 磁共振成像(MRI) MRI檢查也是診斷ICC的常用影像學(xué)手段，對軟組織分辨率高，主要用于判斷膽道有無狹窄并確定狹窄的部位和性質(zhì)，在發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)小轉(zhuǎn)移灶、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血管侵犯基礎(chǔ)上比CT更具有優(yōu)勢，因此MRI對膽管癌的診斷及預(yù)測、監(jiān)測膽管癌患者治療效果具有十分重要的意義。ICC病灶MRI平掃多呈T1WI低信號，T2WI信號因腫瘤血供、是否存在液化壞死以及病灶內(nèi)纖維化程度的不同而不同，多表現(xiàn)為等或稍高信號；增強早期為病灶邊緣輕中度強化，這與腫瘤邊緣血管相對較多有關(guān)，中、晚期強化范圍逐漸擴大，若腫瘤內(nèi)部存在大量纖維組織則表現(xiàn)為向心性增強，部分ICC病灶中還可見中央疤痕，呈條帶狀T1WI、T2WI低信號區(qū)，增強后呈延遲強化[19]。MRI DWI還可以反映組織的病理生理變化，可以評價腫瘤血管生成及病理分級，DWI對淋巴結(jié)敏感，ADC值可以作為判斷淋巴結(jié)和病灶良惡性的量化標準[20]。

磁共振胰膽管造影(MRCP)可無創(chuàng)性的顯示肝內(nèi)膽道分支，腫瘤阻塞部位及范圍，對判斷膽道梗阻有較高的敏感度(80%～95%)，對于評價浸潤性膽管癌縱向生長程度范圍具有獨特價值，有助于病灶的定位診斷。膽管癌高?；颊呖上扔贸暢醪酱_定梗阻部位，進一步選用MRI、MRCP對病灶情況和膽管受累范圍進行評估，MR血管成像顯示血管受累的情況，可以取得與血管造影相似的效果，協(xié)助腫瘤分期和可切除性的評估。

3.3.4 正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT) PET-CT對ICC團塊型的敏感度較高為80%，浸潤性則為18%，缺點為費用高，不建議作為常規(guī)檢查。PET-CT可用于判斷腫塊的良惡性，但膽管黏液腺癌可表現(xiàn)為假陰性，還可以用于評估病灶是否存在遠處轉(zhuǎn)移，有無腹腔區(qū)域淋巴結(jié)、腹膜或遠處臟器轉(zhuǎn)移。3.3.5 ERCP/經(jīng)皮肝穿刺膽道引流(percutaneous transhepatic cholangial drainage,PTCD)/膽道母子鏡 ERCP、PTCD、膽道母子鏡均屬于有創(chuàng)性檢查，PTCD需建立人工通道進入膽道系統(tǒng)，創(chuàng)傷大，可作為術(shù)前減黃的手段。ERCP和膽道母子鏡成像對膽總管和胰管、十二指腸壺腹部顯示效果較好，對肝內(nèi)膽管成像不佳，診斷價值不大。

3.4 免疫組織化學(xué)診斷 ICC按其病理類型可分為膽管細胞癌和混合性肝癌 (肝細胞癌及膽管細胞癌)。臨床上，病理檢查為診斷ICC的金標準，對其具體分型非常重要。肝內(nèi)膽管細胞癌癌細胞鏡下呈立方形，纖維間質(zhì)多，腺管狀或梁索條狀分布；肝細胞癌癌細胞為多邊形，纖維間質(zhì)豐富，呈細梁狀、粗梁狀、假腺管狀或團片狀等，由于其組織病理學(xué)表現(xiàn)與肝細胞腺瘤(hepatocellular adenoma,HCA)、肝轉(zhuǎn)移性腺癌類似或交叉，診斷時還需借助免疫標志物相互鑒別。肝內(nèi)膽管細胞癌主要免疫標志物有：黏蛋白1、細胞角蛋白(cytokeratin,CK)19、CK7[21]。肝細胞癌常用免疫標志物有：肝細胞抗原(Hep Par-1)、CD34、精氨酸酶1、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、多克隆性癌胚抗原(pCEA)、CD10、谷氨酰胺合成酶、AFP、HBcAg、HBsAg等。雙表型肝細胞癌為肝細胞癌亞型，可同時顯著表達肝細胞癌和膽管癌標志物。HCA主要表達Hep Par-1、 CK18和pCEA等。肝轉(zhuǎn)移性腺癌多為胃腸道腺癌發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移，可根據(jù)其臨床特點、切片染色、特征性免疫標志物正確診斷。上述標志物中，磷脂酰肌醇蛋白聚糖3具有腫瘤特異性，其在HCA等非肝細胞性組織中呈陰性表達，在肝細胞癌的陽性率為50.9%，特異度較高，用于與非肝細胞性腫瘤的鑒別。CD34標記微血管在不同腫瘤中分布有差別：HCA為斑片狀分布，高分化肝細胞癌為彌漫性分布，肝局灶性結(jié)節(jié)性增生為條索型，膽管癌則為稀疏型。此外數(shù)字圖像分析、熒光原位雜交等一些新病理技術(shù)的應(yīng)用，也提高了診斷準確性。

4 小結(jié)

綜上所述，ICC是一種少見的預(yù)后較差的腫瘤，5年存活率<5%，盡管近年手術(shù)和非手術(shù)治療方法研究有所進展,但改善預(yù)后的關(guān)鍵仍然是早期診斷和治療，對合并ICC高危因素的人群，可進行B超+CA19-9篩查，提高ICC的早期診斷率，對于高度可疑患者可以進一步行CT，MRI+MRCP/MSCT以及PET-CT檢查，進一步明確膽管受累情況以及病灶位置，判斷遠處轉(zhuǎn)移進行病理分級。對于影像學(xué)檢查提示肝占位的患者，手術(shù)切除前可不進行肝穿刺活組織檢查，若選擇行化療或者放療方案，則要求行此檢查明確占位性質(zhì)。只有臨床聯(lián)合應(yīng)用各種檢查方法進行檢查診斷，才能盡可能的提高ICC的診斷率。

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引證本文：SU LH, ZHU XY, ZHANG LY. Diagnosis strategies for intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(1): 180-183. (in Chinese) 粟立紅， 朱新宇， 張繚云. 肝內(nèi)膽管癌的診斷策略[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(1): 180-183.

(本文編輯：王亞南)

Diagnosis strategies for intrahepatic cholangiocarcinoma

SULihong,ZHUXinyu,ZHANGLiaoyun.

(TheFirstHospitalofShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001,China)

Intrahepatic cholangiocarcinoma is an uncommon malignant tumor, and its incidence has been increasing in the recent 30 years. Since patients have no specific clinical manifestations in early stage, the diagnosis of this disease is often very difficult, with a low rate of radical resection in late stage and poor prognosis. Therefore, as for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma, early screening and diagnosis is of vital importance. Imaging examination is an important method for the diagnosis of intrahepatic cholangiocarcinoma, and when combined with laboratory markers and pathological examination, it can increase diagnostic rate and reduce the rate of missed diagnosis. It is important in clinical practice to select reasonable methods based on the patient′s actual condition.

bile duct neoplasms; diagnosis; prognosis; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.042

2016-08-04；

2016-09-20。

粟立紅(1989-)，女，主要從事病毒性肝炎、肝癌方面的研究。

張繚云，電子信箱:liaoyun001@sina.com。

R735.8

A

1001-5256(2017)01-0180-04