王 艾綜述， 趙禮金審校

(1 遵義醫(yī)學(xué)院, 貴州 遵義 563003； 2 遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 肝膽胰外科， 貴州 遵義 563003)

經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎的藥物預(yù)防

王 艾1綜述， 趙禮金2審校

(1 遵義醫(yī)學(xué)院, 貴州 遵義 563003； 2 遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 肝膽胰外科， 貴州 遵義 563003)

經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)已逐漸成為診治膽胰管疾病的重要手段之一。ERCP術(shù)后胰腺炎(PEP)是其最常見的嚴重并發(fā)癥，近幾年發(fā)生率已升至40%。如何預(yù)防PEP一直是臨床研究的熱點。對藥物預(yù)防PEP的研究進展進行了綜述，認為目前仍需大樣本量的臨床對照試驗對預(yù)防藥物是否有效進行證實，且最佳用藥時間、給藥途徑、劑量等方面也需進一步探究；此外，不同國家的人口特點、各年齡階段人群均需列入臨床研究的考慮范圍之內(nèi)。

胰腺炎； 胰膽管造影術(shù)， 內(nèi)窺鏡逆行； 化學(xué)預(yù)防； 綜述

1968年Mccune首次對經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)進行了相關(guān)報道,隨著技術(shù)不斷成熟，其逐漸成為診治膽胰管疾病的重要手段之一。但ERCP術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用，其中急性胰腺炎是ERCP最常見的嚴重并發(fā)癥[1]。ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis,PEP)的發(fā)生率在最近30年內(nèi)由< 2%迅速升至40%[2-4]。雖然大多數(shù)PEP是輕度的，但重癥胰腺炎也時有發(fā)生。盡管近些年研究者們做了大量試驗，但仍未找到統(tǒng)一且有效防止PEP發(fā)生的治療方案。本文將對藥物預(yù)防PEP的研究進展作一綜述。

1 PEP定義

由Cotton等[5]制訂的PEP定義及嚴重程度分級已使用20余年，其最初定義為“血清淀粉酶于ERCP術(shù)后高于正常值上限3倍且持續(xù)至少24 h，需住院治療或延長住院時間”。Freeman等[6]于1996年對其提出修改：可利用脂肪酶替代淀粉酶定義臨床胰腺炎。2012年最新修訂的急性胰腺炎亞特蘭大定義及分型[7]需要滿足其制訂的3項指標中的2項，并將重癥胰腺炎根據(jù)其是否有器官功能衰竭或局部/全身性并發(fā)癥分為3個程度。一項前瞻性研究[8]表明，以上提出的兩個定義相關(guān)性不大。全球胰腺炎試驗研究及教育聯(lián)盟(PANCREA)基于有無局部(胰腺或胰周壞死組織)或全身性(心血管、腎或呼吸器官功能衰竭)的并發(fā)癥，將其分為4個程度[9]。但以上定義均不理想，其多采用Cotton等[5]關(guān)于ERCP術(shù)后并發(fā)癥制訂的共識意見。

2 PEP發(fā)生機制及危險因素

2.1 機械因素 因插管困難引起操作時間延長、反復(fù)插管、胰管多次顯影等因素，會導(dǎo)致乳頭括約肌及胰管開口部的機械性損傷。電灼傷可致胰管開口處凝固，從而使胰液排空受限。

2.2 感染因素 消化酶和溶酶體酶的聚集及活化可引起全身性的炎癥級聯(lián)反應(yīng)。ERCP是一種侵入性的操作，十二指腸鏡及附件污染也可能引起胰膽系感染，但其并不發(fā)揮重要作用。

2.3 化學(xué)因素 造影劑誘發(fā)PEP的機制尚不清楚。非離子造影劑與傳統(tǒng)離子造影劑的安全性仍有爭議，George等[10]進行的薈萃分析沒有發(fā)現(xiàn)兩者在PEP發(fā)病率方面存在顯著差異。

2.4 危險因素 PEP發(fā)生的危險因素主要包括術(shù)者相關(guān)危險因素(操作者經(jīng)驗不足)、患者自身相關(guān)因素(Oddi括約肌功能障礙)和內(nèi)鏡相關(guān)危險因素(插管困難)[11]，診斷性ERCP也可引起重度PEP，甚至致命。因此在整個過程中不能過分地重視某項顯而易見的危險因素，而忽視其潛在的風(fēng)險性，需警惕其因素共存而發(fā)揮累積效應(yīng)。

3 發(fā)生率

一項針對臨床試驗的Meta分析[12]表明PEP的發(fā)生率為1.6%～15%，大多波動在3%～5%，Oddi括約肌功能障礙的患者其發(fā)生率可能更高。Andriulli等[13]對1987-2003年間21項前瞻性研究共計16 855例患者進行匯總分析，PEP的發(fā)生率為3.5%(585/16 855)，重癥PEP的發(fā)生率為0.4%，其致死率達0.11%。

4 PEP的藥物預(yù)防

4.1 直腸非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 研究人員在NSAIDs預(yù)防PEP的使用上進行了大量薈萃分析[14-15]。這些研究發(fā)現(xiàn)，單劑量的吲哚美辛或雙氯芬酸在ERCP術(shù)前或術(shù)后立即直腸給藥，可降低PEP發(fā)生率；NSAIDs的預(yù)防性使用還可降低高危及未經(jīng)選擇的患者輕度和中至重度PEP的發(fā)生率，但其藥物療效仍存在爭議[16-17]。盡管在2010年版的歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會(ESGE)指南[18]中推薦NSAIDs常規(guī)預(yù)防性使用，但英國的一項廣泛調(diào)查[19]顯示，在2012年中只有三分之一的應(yīng)答者(72/206)進行了實踐。2014年版ESGE指南[20]中明確指出，預(yù)防性應(yīng)用胰管支架能夠降低PEP高危和混合病例人群的發(fā)病風(fēng)險，甚至可以消除重癥PEP的發(fā)生率。但一項薈萃分析[21]卻顯示直腸NSAIDs預(yù)防PEP的效果優(yōu)于胰管支架[比值比=0.48，95%可信區(qū)間(95%CI)：0.26～0.87]。酮洛芬是一種強效NSAIDs，通過靜脈給藥可在數(shù)分鐘內(nèi)達血清峰值，直腸或口服給藥可在2～3 h內(nèi)達血清峰值，在2014年版ESGE指南[20]中被推薦常規(guī)使用的吲哚美辛或雙氯芬酸通過直腸給藥可在3 h內(nèi)達血清峰值，從藥理學(xué)角度上講，酮洛芬也可常規(guī)使用預(yù)防PEP，但其相關(guān)試驗結(jié)果卻不甚理想[22]。NSAIDs在預(yù)防PEP方面已展現(xiàn)出很好的前景，但現(xiàn)有的研究中給藥途徑多限于直腸給藥，且給藥時間多樣，吸收不穩(wěn)定，且管理復(fù)雜，應(yīng)用于臨床仍具有局限性，其給藥劑量、時間及途徑仍需進一步研究完善。

4.2 抗胰酶分泌和胰蛋白酶抑制劑 Andriulli等[23-25]對抗胰酶分泌和抗胰蛋白酶的臨床試驗進行了一系列的 Meta分析。其2000年的研究[23]結(jié)果顯示生長抑素和加貝酯可有效預(yù)防PEP，而奧曲肽無效。奧曲肽為長效生長抑素類似物，可降低ERCP術(shù)后血清淀粉酶升高[26]，諸多學(xué)者對其進行了大量的臨床試驗，其中一項薈萃分析[27]發(fā)現(xiàn)，只有在至少0.5 mg劑量的快速灌注下預(yù)防才有效。2003年Andriulli等[24]又進行了Meta分析，結(jié)論卻不支持生長抑素和加貝酯可用于預(yù)防PEP。其2007年更新的Meta分析[25]結(jié)果顯示生長抑素和加貝酯短期(<6 h)或長期(≥12 h)應(yīng)用預(yù)防PEP均無效。而另一項納入11個隨機試驗總計2869例患者的薈萃分析[28]顯示，預(yù)防性應(yīng)用生長抑素，短期輸注時無效，快速灌注或長期輸液時有效。而Yuhara 等[29]薈萃分析卻認為萘莫司他可預(yù)防PEP[相對危險度(RR)=0.41，95%CI:0.28～0.59]，而另外兩種蛋白酶抑制劑加貝酯(RR=0.64,95%CI:0.36～1.13)、烏司他丁(RR=0.65,95%CI:0.33～1.30)卻沒有效果。以上矛盾的結(jié)論亟需更大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量隨機雙盲試驗來解決。

4.3 降低Oddi括約肌壓力藥物

膽胰壺腹括約肌為膽胰管與十二指腸匯合處的一組特殊平滑肌群，可自發(fā)的節(jié)律性蠕動，構(gòu)成Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力(the basal sphincter-of-Oddi pressure，BSOP)。膽囊收縮素通過刺激非膽堿能神經(jīng)原介導(dǎo)Oddi括約肌的運動，NO是這一途徑的重要組成元素之一。

4.3.1 硝酸甘油 硝酸甘油可解除Oddi括約肌痙攣，降低胰管內(nèi)壓力,減輕胰腺損傷。且相關(guān)試驗[30]證明，局部應(yīng)用到Vater的乳頭，可抑制BSOP和階段性的膽胰壺腹括約肌運動。Staritz等[31]早在1985年就發(fā)現(xiàn)向患者舌下含服硝酸甘油可以解除Oddi括約肌痙攣及BSOP。Brandst?tter等[32]發(fā)現(xiàn)靜脈注射硝酸甘油可顯著減少BSOP和階段性收縮頻率。相關(guān)報道[33]顯示全身應(yīng)用硝酸甘油可能會出現(xiàn)動脈性低血壓，因此限制其治療潛力。有薈萃分析認為硝酸甘油可有效預(yù)防PEP的發(fā)生[33-34]，但也有研究[35]顯示相反的結(jié)果。

4.3.2 5型磷酸二酯酶抑制劑(phosphodiesterase type 5,PDE-5) PDE-5抑制劑可通過抑制環(huán)磷鳥嘌呤核苷(cGMP)的降解而增高細胞內(nèi)cGMP濃度，松弛平滑肌，降低BSOP，在ERCP術(shù)前服用PDE-5抑制劑可松弛Oddi括約肌，易于插管，并最終減少PEP的發(fā)生，但也有試驗[36]結(jié)論與其相悖，這可能與操作者的經(jīng)驗及病例的納入有關(guān)，顯然PDE-5抑制劑用以松弛已纖維化的Oddi括約肌的效果甚微。

因此，降低Oddi括約肌壓力藥物是否可用于PEP的預(yù)防仍有爭議。為了解決這一爭議，需不斷更新和全面的納入最新發(fā)表的隨機對照試驗進行薈萃分析來探討此類藥物是否可有效預(yù)防PEP。

4.4 加強水化 有研究[37]表明圍手術(shù)期加強水化可降低PEP發(fā)生率，Elmunzer[38]在此基礎(chǔ)上指出積極水化不會導(dǎo)致容量超負荷，但該項研究僅限于住院患者。Grunwald等[39]一項回顧性病例對照研究卻發(fā)現(xiàn)，靜脈輸液可能增加PEP的發(fā)生率。積極水化與降低PEP的發(fā)生率有無顯著相關(guān)性仍需更多的大樣本的多中心試驗來驗證。

4.5 抗氧化劑 目前有充分的證據(jù)表明氧化應(yīng)激是PEP發(fā)病機理中的關(guān)鍵因素。在此理論基礎(chǔ)上，使用抗氧化劑預(yù)防PEP愈發(fā)引起人們的關(guān)注。近期人們對其進行了多項薈萃分析[40-41]，但結(jié)果仍不甚理想。

4.6 神經(jīng)肽1受體拮抗劑 神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)為PEP發(fā)病機制之一，P物質(zhì)與神經(jīng)肽1受體結(jié)合是神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)的主要特點。阿瑞匹坦為一類選擇性神經(jīng)肽1受體拮抗劑，通過選擇性與神經(jīng)肽1受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)的發(fā)生。但相關(guān)研究極少，結(jié)果也不盡人意，其結(jié)果可能與選擇的試驗劑量僅局限于治療惡心的基礎(chǔ)劑量有關(guān)，且樣本量小，其有效性仍需進一步考證。

5 小結(jié)

理想的預(yù)防藥物應(yīng)該同時具備高效、耐受性好、副作用小的特質(zhì)。NSAIDs在預(yù)防PEP中投入-效益比明顯, 且ESGE指南[20]推薦，在沒有禁忌情況下所有患者ERCP術(shù)前或術(shù)后即刻常規(guī)給藥。目前仍需大樣本的隨機對照試驗對預(yù)防藥物是否有效進行證實，最佳用藥時間、給藥途徑、劑量等也需進一步完善，另外各國人口特點、各年齡階段也需列入臨床研究的考慮范圍。

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引證本文：WANG A, ZHAO LJ. Research advances in pharmacological prevention of pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(1): 184-187. (in Chinese) 王艾， 趙禮金. 經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎的藥物預(yù)防[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(1): 184-187.

(本文編輯：葛 俊)

Research advances in pharmacological prevention of pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography

WANGAi,ZHAOLijin.

(ZunyiMedicalCollege,Zunyi,Guizhou563003,China)

Endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) has become an important method for the diagnosis and treatment of cholangio-pancreatic duct diseases. Post-ERCP pancreatitis (PEP) is the most common complication and its incidence has increased up to 40% in recent years. The prevention of PEP has always been a hot topic in clinical research. This article reviews the research advances in the pharmacological prevention of PEP and points out that controlled clinical trials with a large sample size are still needed to investigate the effect of preventive drugs, and further studies should focus on optimal medication time, route of administration, and dose. In addition, demographic features of populations from different countries and different age groups should be taken into consideration.

pancreatitis； cholangiopancreatography， endoscopic retrograde； chemoprevention； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.043

2016-10-08；

2016-11-16。

王艾(1990-)，女，主要從事肝膽胰外科方面的研究。

趙禮金，電子信箱：3864216969@qq.com。

R657.51

A

1001-5256(2017)01-0184-04