吳 涵 周顯禮

·綜 述·

增強(qiáng)影像學(xué)方法評(píng)估肝纖維化/肝硬化的研究進(jìn)展

吳 涵 周顯禮

肝纖維化是各種肝病發(fā)展的共同病理改變，目前肝臟病理學(xué)檢查作為診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍存在一定風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，增強(qiáng)影像學(xué)技術(shù)在評(píng)估肝纖維化程度和診斷肝硬化方面取得了一定進(jìn)展，本文就此進(jìn)行綜述。

超聲檢查；造影劑；CT；MRI；肝硬化；肝纖維化

肝纖維化作為多種肝臟疾病的共同病理過(guò)程，如果原發(fā)病得到及時(shí)控制，肝纖維化甚至肝硬化也是可逆的［1］。目前肝臟病理學(xué)檢查仍作為診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但肝活檢在臨床應(yīng)用中也存在一定風(fēng)險(xiǎn)［2］。傳統(tǒng)的超聲、CT及MRI作為評(píng)估肝纖維化最常用的影像學(xué)檢查，主要通過(guò)肝臟的形態(tài)學(xué)改變和血流動(dòng)力學(xué)改變進(jìn)行診斷［3-6］。文獻(xiàn)［7］報(bào)道，傳統(tǒng)檢查方法對(duì)于明確診斷肝纖維化分級(jí)不夠可靠。近年來(lái)，增強(qiáng)影像學(xué)技術(shù)在評(píng)估肝纖維化程度和診斷肝硬化方面也取得了一定進(jìn)展。本文就CT灌注成像、MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像及超聲造影評(píng)估肝纖維化和肝硬化的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

一、CT灌注成像技術(shù)對(duì)肝纖維化的評(píng)估

CT灌注成像是在靜脈團(tuán)注造影劑后對(duì)選定層面行同層動(dòng)態(tài)掃描，從而在每一像素中獲得其時(shí)間-密度曲線，利用數(shù)學(xué)模型計(jì)算相應(yīng)的灌注參數(shù)，以此評(píng)價(jià)組織和器官的灌注狀態(tài)，故肝纖維化的灌注成像技術(shù)主要是基于大量微血管的改變。因此，部分學(xué)者利用這一特征來(lái)診斷肝纖維化，Hashimoto等［8］證實(shí)肝臟動(dòng)脈分?jǐn)?shù)在無(wú)肝臟疾病患者中明顯低于Child-Pugh分類B、C級(jí)的患者，故肝臟動(dòng)脈分?jǐn)?shù)對(duì)診斷中、重度纖維化有重要價(jià)值。有研究［9］對(duì)50只肝纖維化兔行CT灌注成像，證實(shí)門靜脈灌注量隨著肝纖維化程度加重而降低，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)診斷肝纖維化十分重要，但因其為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，并且實(shí)驗(yàn)樣本量較少，故結(jié)論尚需大量臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。Ronot等［10］對(duì)52例丙肝患者行CT灌注成像掃描，觀察指標(biāo)包括門靜脈灌注量、肝臟總灌注量及平均渡越時(shí)間，通過(guò)多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)僅平均渡越時(shí)間是與纖維化程度相關(guān)的獨(dú)立因素，其敏感性為71%，特異性為65%。因此，在今后的研究中門靜脈灌注量和平均渡越時(shí)間是值得關(guān)注的指標(biāo)。

雖然CT灌注成像應(yīng)用較為廣泛，但其也存在一定的局限性，如檢查時(shí)間長(zhǎng)、存在輻射等，且CT灌注成像需在工作站進(jìn)行處理后才能得到結(jié)果，耗費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng)［11］。目前CT灌注成像主要以診斷重度纖維化、肝硬化為主［12］，對(duì)早期肝纖維化的評(píng)估能力仍有待被證實(shí)。

二、MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像對(duì)肝纖維化的評(píng)估

MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像技術(shù)不僅可以很好地顯示肝被膜情況，還能通過(guò)觀測(cè)肝臟血流動(dòng)力學(xué)的情況來(lái)評(píng)估肝纖維化。Goshima等［13］利用電腦輔助分析系統(tǒng)對(duì)增強(qiáng)肝臟的被膜輪廓進(jìn)行分析，從而評(píng)估肝纖維化程度，結(jié)果表明若截?cái)嘀禐?.65，輪廓標(biāo)準(zhǔn)差對(duì)重度纖維化患者的診斷敏感性和特異性均可達(dá)到100%。此外，Ogura等［14］將腹腔鏡技術(shù)與3D MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像技術(shù)結(jié)合，并將肝被膜的形態(tài)劃分為光滑、不規(guī)則及結(jié)節(jié)狀3個(gè)等級(jí)，結(jié)合對(duì)肝臟被膜的觀察，診斷肝硬化的敏感性、特異性及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均達(dá)到95%以上。但以上研究均是針對(duì)肝硬化患者，故對(duì)于早期肝纖維化的診斷并無(wú)幫助。

在觀察肝臟血流動(dòng)力學(xué)改變時(shí)，目前常規(guī)應(yīng)用的造影劑為超順磁性氧化鐵顆粒（SPIO）和釓塞酸二鈉（GD-EOB-DTPA）。SPIO已成為臨床上應(yīng)用較為廣泛的肝臟MRI造影劑之一［11］，作為一種網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)特異性造影劑，SPIO可以被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞攝取，導(dǎo)致肝臟在T2加權(quán)像上的增強(qiáng)信號(hào)降低。隨著肝纖維化程度的加重，吞噬細(xì)胞數(shù)量及攝取能力可能有所下降，從而導(dǎo)致肝臟在T2加權(quán)像上的增強(qiáng)信號(hào)減低程度不明顯［6］，因此部分學(xué)者通過(guò)信號(hào)的增強(qiáng)程度來(lái)評(píng)估肝纖維化程度。Lucidarme等［15］回顧性分析了67例慢性肝病或局灶性結(jié)節(jié)性增生患者的磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描（DCE-MRI）圖像，將SPIO的信號(hào)增強(qiáng)水平與纖維化分級(jí)進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)肝臟纖維化區(qū)域均表現(xiàn)為一個(gè)高信號(hào)強(qiáng)度，其診斷重度纖維化的敏感性高達(dá)88%。故利用SPIO作為造影劑的DCE-MRI可能成為一種分析肝臟纖維化分布情況的方法，在連續(xù)檢查中可以更準(zhǔn)確地描述纖維化的發(fā)展過(guò)程。但由于價(jià)格和診斷效能等影響，SPIO目前在國(guó)內(nèi)尚未廣泛應(yīng)用［6］。此外，有報(bào)道［16］對(duì)19只成年兔進(jìn)行四氯化碳肝纖維化造模，觀察造模前后GD-EOB-DTPA的肝臟提取率變化情況，發(fā)現(xiàn)肝纖維化后，肝臟提取率由100%減少至80%，從而定量評(píng)估肝功能的改變。目前采用的評(píng)估指標(biāo)還包括肝膽期相對(duì)信號(hào)增強(qiáng)率、肝膽期對(duì)比度增強(qiáng)指數(shù)、相對(duì)信號(hào)強(qiáng)化率達(dá)峰時(shí)間及最大相對(duì)強(qiáng)化率減半時(shí)間等。Tsuda等［17］對(duì)非酒精性脂肪性肝纖維化大鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，隨著纖維化程度的增加，GD-EOB-DTPA增強(qiáng)核磁的信號(hào)強(qiáng)度-時(shí)間曲線獲得的相對(duì)信號(hào)強(qiáng)化率達(dá)峰時(shí)間和最大相對(duì)強(qiáng)化率減半時(shí)間均較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05）。Watanabe等［18］發(fā)現(xiàn)在行GD-EOB-DTPA造影后，其對(duì)比度增強(qiáng)指數(shù)與肝纖維化分級(jí)呈良好的相關(guān)性。

DCE-MRI既可以通過(guò)肝臟形態(tài)學(xué)改變，也可以通過(guò)定量測(cè)量肝臟信號(hào)強(qiáng)度來(lái)評(píng)估纖維化程度，同時(shí)兼顧了肝臟形態(tài)和功能兩方面的特征。此外，其無(wú)輻射的優(yōu)點(diǎn)增加了MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像在臨床中的應(yīng)用范圍，但對(duì)于早期肝纖維化的評(píng)估尚需要更多的研究進(jìn)行證實(shí)。

三、超聲造影對(duì)肝纖維化的評(píng)估

傳統(tǒng)超聲檢查常以肝臟形態(tài)、大小、回聲及血流動(dòng)力學(xué)指數(shù)等作為評(píng)估肝臟損傷的指標(biāo)，但檢查結(jié)果常受儀器調(diào)節(jié)及人為主觀因素的影響，而且對(duì)早期肝纖維化的診斷特異性較低［19］。隨著超聲技術(shù)的進(jìn)步和造影劑的更新，應(yīng)用超聲造影診斷肝纖維化和早期肝硬化的報(bào)道越來(lái)越多。Sugimoto等［20］通過(guò)測(cè)量造影劑到達(dá)肝動(dòng)脈、門靜脈及肝靜脈的時(shí)間來(lái)評(píng)估肝纖維化的程度，但是測(cè)量肝動(dòng)脈到達(dá)時(shí)間存在一定難度，有時(shí)找不到合適的聲窗進(jìn)行觀察，尤其在肝硬化的患者中，肝動(dòng)脈的內(nèi)徑變細(xì)、走行迂曲均為觀察肝動(dòng)脈帶來(lái)不便，最終該研究結(jié)果顯示僅有肝靜脈到達(dá)時(shí)間對(duì)肝硬化的診斷有意義。Strader等［21］測(cè)量了造影劑的肝內(nèi)循環(huán)時(shí)間，即造影劑到達(dá)肝靜脈和肝動(dòng)脈的時(shí)間差，發(fā)現(xiàn)隨著纖維化程度的增加，肝內(nèi)循環(huán)時(shí)間在纖維化1級(jí)與3、4級(jí)中有顯著差異。丁紅等［22］應(yīng)用二代造影劑聲諾維對(duì)79例慢性乙型肝炎患者進(jìn)行超聲造影檢查，測(cè)量多種超聲造影相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)門靜脈-肝靜脈渡越時(shí)間是評(píng)估肝纖維化程度的最佳指標(biāo)，其在輕、中、重度纖維化組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Shi等［23］應(yīng)用聲諾維對(duì)肝動(dòng)脈-肝靜脈通過(guò)時(shí)間（HA-HVTT）及門靜脈-肝靜脈通過(guò)時(shí)間（PV-HVTT）進(jìn)行測(cè)量，發(fā)現(xiàn)HA-HVTT和PV-HVTT顯著縮短，這種現(xiàn)象可能是由于在早期肝硬化中出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)改變，因此以上兩項(xiàng)指標(biāo)在今后的臨床工作中可能成為診斷早期肝硬化的指標(biāo)。

由于第一代造影劑Levovist的內(nèi)部氣體為空氣，在體內(nèi)持續(xù)時(shí)間短，容易破裂，盡管早期被許多學(xué)者應(yīng)用于評(píng)估肝纖維化程度［24］，但這類微泡的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)仍限制其臨床應(yīng)用。而第二代造影劑Sonazoid內(nèi)部包裹的惰性氣體使其具有更穩(wěn)定的微泡結(jié)構(gòu)，其優(yōu)勢(shì)在于在合適的超聲強(qiáng)度作用下，氣泡能夠產(chǎn)生非線性震動(dòng)而不破裂，從而延長(zhǎng)觀察時(shí)間。有文獻(xiàn)［25］報(bào)道應(yīng)用Sonazoid對(duì)正常及肝纖維化大鼠行超聲造影檢查，發(fā)現(xiàn)在尾靜脈注射造影劑5～10 min后，正常大鼠肝臟的增強(qiáng)水平要高于纖維化和肝硬化大鼠（P＜0.05），分析發(fā)生這種現(xiàn)象的原因是Kupffer細(xì)胞的功能在纖維化或硬化過(guò)程中受損。

隨著超聲造影微血管顯像技術(shù)的出現(xiàn)，超聲造影也可以追蹤描記微泡造影劑的再灌注情況，提高了對(duì)微血管的觀測(cè)能力。Sugimoto等［20］利用超聲微血管顯像技術(shù)對(duì)肝纖維化程度進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)這種方法可以發(fā)現(xiàn)早期肝纖維化。

四、總結(jié)及展望

目前增強(qiáng)影像學(xué)診斷肝纖維化的方法有很多，尤其是對(duì)肝硬化的診斷，大部分診斷方法的敏感性、特異性及準(zhǔn)確率均可達(dá)到80%以上［25］。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，CT灌注成像技術(shù)在診斷肝硬化方面已取得階段性進(jìn)展，但由于其檢查時(shí)間長(zhǎng)、輻射量大，臨床應(yīng)用受到一定限制。MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像不僅能更好地觀察肝臟的形態(tài)學(xué)改變，還能通過(guò)功能成像對(duì)肝纖維化程度進(jìn)行分級(jí)，但目前其對(duì)早期肝纖維化的診斷準(zhǔn)確率尚有待提高。超聲造影較常規(guī)超聲提高了診斷肝纖維化的準(zhǔn)確性，且其作為一種簡(jiǎn)便易行、無(wú)輻射的檢查方法，可能更適合用于對(duì)肝纖維化的動(dòng)態(tài)觀察。目前增強(qiáng)影像學(xué)僅是對(duì)傳統(tǒng)影像學(xué)檢查的一個(gè)重要補(bǔ)充，尚無(wú)一種影像學(xué)手段可以代替病理學(xué)檢查來(lái)診斷肝纖維化程度。隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，期待將來(lái)可以通過(guò)聯(lián)合多種影像學(xué)方法早期發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確診斷肝纖維化程度，為降低肝硬化、肝癌的發(fā)生率提供幫助。

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Review on the evaluation of liver fibrosis and cirrhosis by contrast-enhanced imaging

WU Han，ZHOU Xianli
Department of In-patient Ultrasound，the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150086，China

Liver fibrosis is a common pathologic phage of many liver diseases.Pathologic examination remains the standard reference for liver fibrosis or cirrhosis diagnosis.Recently，the contrast-enhanced imaging was used more widely in evaluation on liver fibrosis and cirrhosis in clinic.This paper reviews the progresses of contrast-enhanced imaging application in liver fibrosis and cirosis diagnosis.

Ultrasonography；Contrast agent；CT；MRI；Liver cirosis；Liver fibrosis

R575；R445.1

A

150086 哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)學(xué)院住院處超聲科

周顯禮，Email：zhouxianli@ems.hrbmu.edu.cn

2016-09-30）