舒宏博，于 湧，嚴(yán) 英

（貴陽市公共衛(wèi)生救治中心（貴陽市腫瘤醫(yī)院）， 貴州 貴陽 550000）

非小細(xì)胞肺癌1～4個腦轉(zhuǎn)移瘤立體定向放療的臨床觀察和思考

舒宏博，于 湧，嚴(yán) 英

（貴陽市公共衛(wèi)生救治中心（貴陽市腫瘤醫(yī)院）， 貴州 貴陽 550000）

目的研究立體定向放療在非小細(xì)胞肺癌單發(fā)或數(shù)目較少(1～4個)、最大直徑＜3 cm腦轉(zhuǎn)移患者的姑息治療的療效和可行性。方法收集我院從2008年1月～2016年1月，對35例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤病人進(jìn)行立體定向放療治療，并總結(jié)其療效和觀察其生活質(zhì)量。立體定向放療周邊處方劑量為12～20Gy，50%等劑量曲線包繞。隨訪時間:6～25月，平均13月。結(jié)果3月內(nèi)復(fù)查，其中完全緩解8例，部分緩解16例，無變化7例。局部控制率(CR+PR+SD)為88.6%，全組患者KPS評分均有上升；6個月生存率為65.7%(23/35)，其中KPS≥70分的有15例。12個月生存率為40%(14/35)，其中KPS≥70分的有8例(8/35)。中位生存期為15月(3～26月)。結(jié)論對于非小細(xì)胞肺癌單發(fā)或數(shù)目較少(1～4個)、最大直徑＜3 cm腦轉(zhuǎn)移患者的姑息治療，推薦初始治療為立體定向放療。

立體定向放療；非小細(xì)胞肺癌；腦轉(zhuǎn)移

腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后不良，自然生存期僅為1～3月，死亡原因多為顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)行性發(fā)展[1]。肺癌是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移最常見的原發(fā)腫瘤，腦轉(zhuǎn)移率在50%以上，而且發(fā)生早，多因神經(jīng)系統(tǒng)癥狀而就診。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，如果不進(jìn)行特殊治療，中位生存時間僅為4周[2]。未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移瘤病人平均生存期僅1～3月，全腦放射治療的平均生存期4～6月，手術(shù)加放療可提高生存期至10個月[3]。由于血腦屏障的存在，化療療效差，只能作為一種輔助性治療方式。近年來，立體定向放射治療在腦轉(zhuǎn)移瘤中的技術(shù)日益成熟，具有定位準(zhǔn)確、病灶區(qū)劑量較高而周邊劑量銳減的特點。本文通過對35例1～4個腦轉(zhuǎn)移瘤(均小于3 cm)的非小細(xì)胞肺癌患者采用立體定向放療治療，并觀察療效和生活質(zhì)量，探討立體定向放療治療在腦轉(zhuǎn)移數(shù)目較少的晚期非小細(xì)胞肺癌的可行性和應(yīng)用價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集我院從2008年1月～2016年1月，對35例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤病人進(jìn)行立體定向放療治療，并總結(jié)其療效。其中男23例，女12例；年齡37～76歲；肺部原發(fā)灶免疫組化病理診斷為鱗癌的15例，腺癌的19例，腺鱗癌1例；單發(fā)的9例，2～4個腦轉(zhuǎn)移瘤的26例。全組病例腦轉(zhuǎn)移瘤直徑均不大于3cm，全組無治療后急性腦水腫死亡病人。

1.2 KPS評分

治療前對患者進(jìn)行KPS評分：＜70分有16例，≥70分有19例。

1.3 治療方法

在局麻下安裝Leksell立體定向儀，安裝過程中盡可能使病灶能夠位于頭架中心。GE 1.5Tesla MRI薄層平掃、層厚通常為2～3 mm，Gd-DTPA增強。運用核磁共振技術(shù)，在正常的磁場均勻度情況下，獲得MRI掃描影像數(shù)據(jù)。應(yīng)用Leksell Gamma plan-TPS軟件系統(tǒng)完成治療計劃，導(dǎo)入MRI掃描影像序列，精確勾畫病灶范圍和周圍危及器官，同時注意腫瘤部位、大小、周邊危及器官，只選用5～15 mm準(zhǔn)直器，一般較少選用20 mm及25 mm準(zhǔn)直器，最后在HOLY-SRRS數(shù)控全自動伽馬射線頭部立體定向放射外科治療系統(tǒng)完成治療。

我院制定的治療計劃中，周邊劑量選擇范圍：12～20 Gy，最常使用的是50%等劑量曲線，設(shè)計靶點時從三維的視角上綜合考慮坐標(biāo)位置；晶狀體是放射最敏感組織，耐受劑量為4～5 Gy，有時還需利用篩孔擋鉛，設(shè)計治療計劃時盡量避免射線通過眼球；根據(jù)轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量、體積大小、是否位于功能區(qū)給予相應(yīng)的治療劑量。完成治療后常規(guī)給予脫水、激素，必要時加用抗癲癇治療，嚴(yán)密觀察一周。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù) RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)實體腫瘤近期療效評價標(biāo)準(zhǔn)[4]。

測量對象：腫瘤最長徑的總和。

療效定義：

完全緩解(CR) 腫瘤完全消失

部分緩解(PR) 測量徑線縮小超過30%

穩(wěn)定或者無效(SD/NC)非PR/PD

進(jìn)展(PD) 腫瘤增大超過20%或出現(xiàn)新病灶

規(guī)定以上變化需經(jīng)4周后證實。

1.5 生活質(zhì)量按治療前后的KPS評分標(biāo)準(zhǔn)

具體如下：100能進(jìn)行正常，無癥狀及體征，90能進(jìn)行正?；顒?，有輕微癥狀及體征，80勉強可進(jìn)行正?；顒?，有一些癥狀或體征，70生活可自理，但不能維持正?；顒踊蚬ぷ?，60生活有時需人協(xié)助，但大多數(shù)時間可自理，50生活常需人照料，40生活小能自理，需特別照顧，30生活嚴(yán)重不能自理，20病重，需住院積極支持治療，10病危，臨近死亡，0死亡。

1.6 觀察方法

立體定向放療治療結(jié)束時開始計算，全組病例治療結(jié)束后每3月內(nèi)行隨訪，隨訪6～25月，平均13月。隨訪方法主要是電話、外院復(fù)查MRI、或我院門診及住院復(fù)查MRI。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

根據(jù)放療前后所測量的頭顱增強MRI病灶大小，治療后1～3個月內(nèi)按照RECIST近期療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，其中完全緩解8例，部分緩解16例，無變化7例。局部控制率(CR+PR+SD)為88.6%，除1例由于感染原因死亡外，全組患者KPS評分均有上升。6個月生存率為65.7%(23/ 35)，其中KPS≥70分的有15例。12個月生存率為40% (14/35)，其中KPS≥70分的有8例(8/35)。隨訪中死亡23例，顱內(nèi)病變死亡7例，由于顱外原因?qū)е滤劳?6例。5例病人新發(fā)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，行二次立體定向放療。本組病例中位生存期為15月(3～26月)。

2.2 不良反應(yīng)

急性放射反應(yīng)主要有惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、神經(jīng)及精神癥狀的加重，其中急性腦水腫5例。晚期毒性反應(yīng)中，9例出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的遲發(fā)性腦水腫，經(jīng)過積極脫水、激素治療后癥狀可明顯緩解。

3 討論

肺癌腦轉(zhuǎn)移都屬于晚期病人：嚴(yán)格來說都是各種治療模式都是姑息性治療，而腦部癥狀發(fā)展快，往往直接威脅生命，在治療原發(fā)病的同時，常常應(yīng)首先考慮腦轉(zhuǎn)移瘤的治療。腦轉(zhuǎn)移的治療策略多因受診醫(yī)生的不同而不同，不同專業(yè)醫(yī)生在確定治療方案的依據(jù)上也有分歧，但總的治療目的：(1)可以提高患者生活質(zhì)量，延長生存期，(2)還可以為患者的其他治療贏得時間和機(jī)會[5]。

外科手術(shù)及全腦放療可使患者達(dá)到姑息治療的目的，一直是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療手段；但對于多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，外科手術(shù)困難?；熆赡軙档腿磙D(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率，但腦內(nèi)病灶卻難以得到有效控制。

臨床對于≥4個轉(zhuǎn)移灶病人，目前腫瘤科多采用全腦為主的治療模式，全腦放療治療周期長，晚期神經(jīng)系統(tǒng)損傷發(fā)生率高，難以改善患者的生存質(zhì)量，臨床上也在尋求其他的治療方式來改善目前的治療現(xiàn)狀。全腦放療改善了腦轉(zhuǎn)移瘤的療效，但全腦放療后約有1/3上的病變未達(dá)到控制。在單發(fā)轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移數(shù)少的轉(zhuǎn)移瘤，全腦放療加立體定向放療補量比較單純?nèi)X放療，能增加腦轉(zhuǎn)移瘤的控制率，同時還能延長生存期；而在多發(fā)轉(zhuǎn)移者，不能明顯增加生存時間；但加立體定向放療后都能提高腦部轉(zhuǎn)移瘤的局部控制率和生存質(zhì)量[2]。對于年輕、有可能長期生存者有報道顯示，全腦放療的長期毒副作用仍然不可忽視，甚至可導(dǎo)致嚴(yán)重的晚期損傷。

立體定向放療局部治療的目的性很明確，對于增強MRI不能顯影的亞臨床病灶，立體定向放療無法治療；而全腦放療對于亞臨床病灶有一定的抑制作用，但是較高的全腦放療劑量毒副作用很明顯，而且全腦放療后在新發(fā)轉(zhuǎn)移病例亦不少見。

本組35例病例治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，有5例出現(xiàn)急性腦水腫，予脫水、激素治療后均明顯好轉(zhuǎn)。治療后臨床癥狀緩解，全組無治療后死亡病例，全組患者KPS評分均有上升，均達(dá)70分及以上。治療后間斷出現(xiàn)遲發(fā)性腦水腫9例，分析原因：放療后灶周水腫反復(fù)出現(xiàn)、腫瘤體積較前增大和腫瘤卒中，脫水、激素治療可緩解。3月內(nèi)隨訪，局部控制率為88.6%，療效顯著。隨訪期間有5例患者顱內(nèi)新發(fā)，再次立體定向放療治療，患者耐受性好，癥狀改善。

Bindal等分析了56例多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示多發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶部分切除組、全部切除組與單發(fā)病灶組的中位生存期分別為6個月、14個月和14個月，且3組之間的手術(shù)病死率和病殘率無區(qū)別[6]。EORTC研究入組了359例1～3個轉(zhuǎn)移瘤的患者，先行手術(shù)或者立體定向放療，然后一組行全腦放療，另一組觀察，結(jié)果顯示全腦放療組顱內(nèi)復(fù)發(fā)率及神經(jīng)相關(guān)病死率下降，但總生存率相似。RTOG9508回顧性臨床研究顯示，立體定向放療+全腦放療治療單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，與單獨全腦放療治療相比，有顯著生存獲益(6.5月及4.9月)，但多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的生存沒有明顯獲益。本組35例患者中位生存期為15月(3～26月)；治療后12月隨訪，仍有8人KPS評分大于70分，一定程度上能夠在延長生存期同時，提高患者生活質(zhì)量。

多發(fā)腦轉(zhuǎn)移立體定向放療治療中，能一次治療多少個數(shù)腫瘤病灶目前仍無定論，Marcou認(rèn)為病灶不大于4個，直徑小于3 cm的腦轉(zhuǎn)移瘤，可首選立體定向放療一次性治療。立體定向放療在治療多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤時僅有微侵襲性，一次可多靶點及反復(fù)多次治療等特點，已成為治療多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤的首選。陳秀軍、肖建平等人也得出結(jié)論：立體定向放療在多發(fā)腦轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮著越來越重要的作用，其最大的好處是單次劑量大、局部照射對周圍正常組織影響小，特別是轉(zhuǎn)移灶數(shù)目在3個以下、最大直徑＜3 cm的患者，立體定向放療可作為該類腦轉(zhuǎn)移瘤患者的首選治療。

面對腦轉(zhuǎn)移瘤這一臨床問題，目前尚無最佳治療手段，只有采取規(guī)范化多學(xué)科綜合治療方法，以改善腦轉(zhuǎn)移瘤患者的生活質(zhì)量，讓患者真正獲益[5]。肺癌腦轉(zhuǎn)移病人絕大多數(shù)生存時間并不長，特別是顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，選擇治療方式時更應(yīng)該強調(diào)根據(jù)患者的病情及全身狀況選擇治療方式，考慮能否延長生存期的同時，著重考慮提高患者的生存質(zhì)量，也為其他治療贏得時間和機(jī)會。綜上所述，對于非小細(xì)胞肺癌單發(fā)或數(shù)目較少(1～4個)、最大直徑＜3 cm腦轉(zhuǎn)移患者的姑息治療，推薦初始治療為立體定向放療。

[1] 王忠誠主編.神經(jīng)外科學(xué)(第2版)[M].武漢：湖北科學(xué)技術(shù)出版社.1998：568-570.

[2] 殷蔚伯，余子豪，徐國鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學(xué)(4版)[M].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)，2009：1200-1204.

[3] 劉宗惠，楊衛(wèi)忠，等.顱腦伽馬刀學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：299-311.

[4] 朱廣迎，羅京偉，殷蔚伯，等.放射腫瘤學(xué)(2版)[M].北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2011：327-331.

[5] YANG Hua.How to Regulate the Indications and Timing of Surgiacl Treatmeng for Brain Metastases[J].Medicine and Philosophy，F(xiàn)eb 2016，Vol.37，NO.2B，Total NO.543.

[6] Bindal R K，Sawaya R，Leavens M E，et al.Surgical treatment of multiple brain metastases[J].Medicina，2012，48(6)：281-285.

本文編輯:賀 攀

R734.2

B

ISSN.2095-8242.2017.01.0665.02