胡曉蕊，沈宗霖，許秀峰

·綜述·

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與抑郁癥關系的研究

胡曉蕊，沈宗霖，許秀峰

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)廣泛存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，具有神經(jīng)再生和修復功能。近年來研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥與BDNF表達變化所致大腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)生化改變有關?？挂钟羲幍淖饔脵C制可能與恢復BDNF水平有關。BDNF可能參與抑郁癥的發(fā)病及治療轉(zhuǎn)歸。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子； 抑郁癥； 影像學

抑郁癥是精神科常見的慢性疾病之一，關于抑郁癥的發(fā)病機制有很多生物學假說，包括單胺能神經(jīng)遞質(zhì)假說、腦獎賞通路受損假說、下丘腦-垂體-腎上腺素軸(HPA軸) 功能異常假說及神經(jīng)營養(yǎng)假說等[1]。神經(jīng)營養(yǎng)假說認為，神經(jīng)營養(yǎng)因子，尤其是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurophicfactor，BDNF)在神經(jīng)網(wǎng)絡的形成和可塑性上起著重要的作用，在外周血的低水平導致海馬神經(jīng)元的損傷，從而引發(fā)抑郁癥[2]。研究神經(jīng)生長因子抗抑郁癥的作用及其機制，將為明確抑郁癥的發(fā)病機制及治療方案提供重要的理論依據(jù)。

1 BDNF

1.1 BDNF簡介 BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)素家族重要成員之一，是繼神經(jīng)生長因子(nerve growthfactor,NGF) 后發(fā)現(xiàn)的第2 個神經(jīng)營養(yǎng)因子，兩者同屬于NGF家族[3]。BDNF是1982年由Barde從豬腦中分離純化出的一種分子量為12.3 KD，等電點為10 的堿性蛋白，其在防止神經(jīng)細胞退行性變及神經(jīng)元損傷后再生修復等多方面起著十分重要作用。BDNF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的多種神經(jīng)元均有分布,其中以海馬及皮質(zhì)組織中含量最高。BDNF不但對多種類型神經(jīng)元的發(fā)育、分化以及神經(jīng)的生長和再生起著維持和促進作用，而且在神經(jīng)元損傷后的再生修復和防止神經(jīng)細胞退行性變等多方面也發(fā)揮著重要作用。自1989年被克隆以來，BDNF 的生物學作用受到國內(nèi)外廣泛的研究。

1.2 BDNF的信號轉(zhuǎn)導通路 BDNF有2種受體，第1種是神經(jīng)生長因子受體(P75)，為低親和力受體，屬于腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族，P75與BDNF結(jié)合可參與少數(shù)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導[3]，除了可以促進神經(jīng)元的生長外， 還可以誘導神經(jīng)元的凋亡。第2種是酪氨酸蛋白激酶受體(Trk)，為高親和力受體，包括 TrkA、TrkB、TrkC，其中TrkB與BDNF結(jié)合形成的BDNF-TrkB通路牽涉更多的大腦功能，包括神經(jīng)元存活、軸突生長、細胞遷徙、調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性與抑制性的平衡等[4]。當 BDNF與TrkB 結(jié)合時，受體分子二聚體化，從而導致 TrkB受體內(nèi)在的酪氨酸磷酸化，進而觸發(fā)一系列級聯(lián)信號轉(zhuǎn)導，包括絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路、磷酸肌醇-3-激酶(PI-3K)信號通路和磷脂酶C-γ(PLC-γ)信號通路[5]。其中，MAPK信號通路是最重要的通路，控制著多種生理功能，如細胞的生長、發(fā)育、分化及凋亡等，其主要存在3條不同的信號轉(zhuǎn)導通路：包括細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)通路、C-Jun 氨基末端激酶(JNK)通路、P38絲裂原活化蛋白激酶(P38-MAPK)通路。ERK通路主要發(fā)揮著促進細胞生長及分化的作用，JNK及P38-MAPK通路則可導致細胞凋亡及誘導炎癥的發(fā)生。總之，不同的細胞類型、應激條件和損傷方式，可能決定不同的信號通路。

2 BDNF與抑郁癥

2.1 BDNF 單核苷酸多態(tài)性與抑郁癥的關系 抑郁癥發(fā)病的遺傳因素一直受到學界的關注,科學家們也期待可以從遺傳的角度解釋抑郁發(fā)病幾率與不同抗抑郁藥物效果方面存在的極大的個體差異性。很多證據(jù)表明抑郁的發(fā)生與遺傳有關,而抑郁發(fā)生伴隨著血漿BDNF含量的變化。BDNF的單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)是普遍現(xiàn)象，學者推測其可能與抑郁癥發(fā)病風險有關,可能是抑郁發(fā)生的一個遺傳因素。BDNF基因位于人類11p13染色體，該基因第196號核苷酸位點的堿基突變(鳥嘌呤→腺嘌呤)使得BDNF前體蛋白第66號氨基酸由纈氨酸變?yōu)榈鞍彼幔?Val66Met 基因多態(tài)性。 臨床研究[6]發(fā)現(xiàn)BDNF基因上SNP位點rs6265與抑郁癥有相關性,BDNF(met)基因型母體其羊水BDNF表達較BDNF(val)基因型低,BDNF(met)基因型患者更容易在抗抑郁藥治療下獲得癥狀的緩解。Tsai等[7]研究顯示BDNF基因val66met和抑郁癥患者(110例)的癥狀及對抗抑郁治療(氟西汀,4周)的療效相關。

也有眾多相反的實驗結(jié)論，有學者發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后抑郁的發(fā)生與BDNF的單核苷酸多態(tài)性沒有直接的關聯(lián),而與教育背景或孕期應激有關；對老年抑郁患者進行研究發(fā)現(xiàn),BDNF的基因型與海馬體積和功能沒有相關性,并非BDNF(met)基因型個體表現(xiàn)出海馬體積的減小[8]?？梢?對于BDNF基因多態(tài)性對抑郁發(fā)生的影響及抗抑郁治療療效的影響尚有待進一步的證實。

2.2 血漿BDNF水平與抑郁癥嚴重程度 BDNF在人血漿中含量很高,而血液中的BDNF大量的定位在血小板內(nèi)。有研究[9]顯示抑郁癥患者血清BDNF降低可能與其血小板釋放BDNF的能力下降有關。國內(nèi)外一些研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清BDNF水平較正常對照者低,且與抑郁程度、病程呈負相關,經(jīng)抗抑郁治療后血清BDNF水平上升。一個研究[10]結(jié)果稱，抑郁癥患者與健康對照組相比，其血清 BDNF 較低，低水平的血清BDNF 與年齡或性別無關。如 Ozan等[11]報道，盡管應用漢密爾頓抑郁評定量表得出的分值并沒有發(fā)現(xiàn)性別差異，但是在健康和抑郁患者中男性血清 BDNF水平都比女性高。而 Erickson等[12]研究發(fā)現(xiàn)，年齡本身與人腦體積減小、記憶力減退和血清 BDNF 水平降低有關。

2.3 抗抑郁藥與BDNF水平 抗抑郁藥、電休克治療(ECT)、體育鍛煉等均可促進BDNF的表達并減輕動物模型和人抑郁的行為。但其他精神類藥物,如阿片肽、抗精神病藥物及精神興奮藥均不引起海馬BDNF表達的變化,可見抗抑郁藥物對BDNF調(diào)節(jié)作用的藥理學特異性。據(jù)此，有學者[13]提出了“抑郁障礙的神經(jīng)營養(yǎng)假說”,認為抑郁障礙是腦內(nèi)BDNF缺少所致,抗抑郁藥、ECT等是通過增加腦中BDNF的含量、提高突觸的可塑性和促進神經(jīng)元的生存，發(fā)揮治療抑郁障礙的作用。但令人困惑的是，所有使用抗抑郁藥治療的患者,無論臨床癥狀改善與否，血清BDNF均升高；而且,無論臨床癥狀改善與否,血清BDNF升高的幅度也沒有明顯差異[14]。研究[15]發(fā)現(xiàn),mBDNF /TrkB 通路是抗抑郁藥所必須的，并在一定程度上決定了對選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRI)類等常用的抗抑郁藥治療的敏感性。這提示，如何增強BDNF的mBDNF/TrkB通路信號可能才是抗抑郁治療的關鍵。

3 BDNF與抑郁癥遺傳影像學

3.1 BDNF與海馬體積 特定BDNF多態(tài)性的個體是否更易患抑郁癥仍是一個有待研究的問題，迄今為止發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)磁共振成像研究調(diào)查海馬體積與rs6265 SNP相關是不一致的。Frodl等[16]發(fā)現(xiàn)，與 Val/Val 純合子受試者相比，攜帶Met66等位基因的抑郁患者和健康對照者相比，其海馬體積明顯小一些，他們推測Met66等位基因的存在可能使攜帶者更易于形成較小的海馬體積和抑郁癥。而且有研究[17]顯示，Met66等位基因攜帶海馬灰質(zhì)體積減少也與輕度抑郁患者病情加重有關。抑郁癥患者Met66攜帶者其左側(cè)海馬灰質(zhì)體積明顯降低,右側(cè)眶額皮質(zhì)體積增加，此外,抑郁癥患者Val66純合子攜帶者左海馬體積和緩解天數(shù)之間呈顯著負相關,而Met66攜帶者右眶額體積與緩解天數(shù)呈負相關[18]。也有研究[19]顯示不支持SNP rs6265和健康個體海馬體積之間相關。有研究[20]結(jié)果顯示左、右或雙側(cè)海馬體積與MDD、焦慮癥、雙相情感障礙、精神分裂癥患者BDNF rs6265沒有顯著相關。

rs6265和海馬體積之間的關系的幾個問題：①包括各種各樣的神經(jīng)認知障礙,表明海馬體積可能是受到疾病負擔,藥物或并存狀況的影響,不一定與SNP本身有關；②至關重要的是海馬體積變化與年齡的變化相關；③盡管前面有研究只關注健康受試者,但分析僅限于手動跟蹤海馬體積不考慮自動測量技術。

3.2 BDNF與5-羥色胺受體的多態(tài)性的協(xié)同作用 有研究顯示5-HT受體的多態(tài)性可能和BDNF的多態(tài)性有協(xié)同作用。BDNF可以增強5-HT的信號轉(zhuǎn)導。反之，5-HT可以刺激BDNF的表達,SSRI類藥物可以增加BDNF含量。阻斷5-HT2A受體可以部分阻斷應激對BDNF表達的影響。Suiciak等指出，在腦室內(nèi)或者直接在中腦導水管周圍灰質(zhì)注入BDNF有鎮(zhèn)痛效果，而且還能增加單胺能系統(tǒng)活性。事實上，注入BDNF可促進成年大鼠腦內(nèi)5-HT相關的神經(jīng)元萌芽、生長和其功能的發(fā)揮。有研究[21]發(fā)現(xiàn)5-HT1A-C1019G和BDNF-Val66Met的協(xié)同作用,即5-HT1A-GG和BDNF-AA基因型可能增加患難治性抑郁癥的危險性。

3.3 BDNF與5-HT轉(zhuǎn)運體(5-HTTLPR)交互作用 眾多研究發(fā)現(xiàn)BDNF與基因存在交互作用，BDNF的缺乏并不足以引起抑郁。近年來，越來越多的研究表明，單一的基因多態(tài)性并不能完全解釋大腦功能活動的差異性，而更傾向于認為大腦情緒調(diào)節(jié)功能活動變化是多種基因多態(tài)性的交互作用的結(jié)果。BDNF和5-HT介導的信號轉(zhuǎn)導都能調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路的形成和可塑性，而這種神經(jīng)環(huán)路與情緒障礙有關，如抑郁和焦慮。實際上，個體遺傳變異和5-HTTLPR與BDNF多態(tài)性的交互作用可能使抑郁樣癥狀形成的風險增大。

5-HTTLPR和BDNF Val66Met基因在情緒處理過程中具有功能上位性(epistasis)聯(lián)系,同時攜帶S和Met基因型的研究對象在給予情感刺激時前扣帶回皮質(zhì)和杏仁核(情緒加工的關鍵腦區(qū))有最大的激活，患抑郁障礙的風險較高[22]。Wang 等[23]利用功能性磁共振成像(fMRI)評估18例抑郁癥患者和20例正常對照者在觀看情緒圖片時大腦功能活動的反應，發(fā)現(xiàn)單獨攜帶Met等位基因或同時攜帶S和Met 基因型的研究對象面對負性刺激的反應增強，同樣表明這可能是增加抑郁癥發(fā)生的一個易感因素。BDNF在中腦腹側(cè)被蓋區(qū)起著相反的作用——高表達導致抑郁，低表達起保護作用[24]。這說明BDNF 在應激及抑郁中的變化及作用具有區(qū)域特異性。

4 結(jié)語

抑郁癥是一種復雜的疾病，它涉及多個神經(jīng)遞質(zhì)和大腦區(qū)域。在可能導致細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑和目標基因發(fā)生改變的幾個因素當中，神經(jīng)營養(yǎng)因子特別是BDNF備受關注。研究顯示中樞及外周低水平BDNF導致了抑郁狀態(tài)，此外，BDNF可能通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運體的釋放來發(fā)揮抗抑郁作用。BDNF水平變化及其受體所介導的信號轉(zhuǎn)導通路為明確抑郁癥的機制提供了較好的解釋。但它們的下游靶點還不清楚，尚需深入研究。同時，BDNF的水平高低及功能狀態(tài)亦可能作為抑郁癥的臨床指標。因此，BDNF調(diào)節(jié)的研究可能為與抑郁癥相關的大腦功能的調(diào)節(jié)提供一個新的視點，進一步明確BDNF抗抑郁癥的作用及其機制，將對抑郁癥患病機制的闡釋及新藥的開發(fā)起到積極的推進作用。

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650000 昆明，昆明醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

許秀峰，E-Mail：xfxu2004@sina.com

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1005-3220(2017)02-0137-03

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