郭曉菲，李保

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001)

綜 述

血清膽紅素與冠心病關(guān)系研究進(jìn)展

郭曉菲1，李保2*

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001)

血清膽紅素是臨床上常用來評價肝功能和黃疸的指標(biāo)，是體內(nèi)一種內(nèi)源性抗氧化劑。近年來研究提出血清總膽紅素水平與冠心病發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。冠心病的病因尚未完全確定，是一種多病因疾病，即多種因素作用于不同的環(huán)節(jié)所致，這些因素稱為危險因素。本文將對膽紅素水平與冠心病發(fā)病風(fēng)險、發(fā)展及預(yù)后之間的關(guān)系做一綜述，有望為冠心病防治提供新思路。

1 血清膽紅素特性

1.1 膽紅素代謝

膽紅素是血液循環(huán)中衰老紅細(xì)胞在肝、脾及骨髓的單核細(xì)胞系統(tǒng)中分解和破壞的產(chǎn)物。正常成人每24 h生成膽紅素3.8 mg/kg即250 mg～300 mg[1]。膽紅素分為結(jié)合膽紅素(CB)和非結(jié)合膽紅素(UCB)，UCB與血清蛋白結(jié)合而輸送，不溶于水，UCB通過血循環(huán)運(yùn)輸至肝臟后，與清蛋白分離并經(jīng)Disse間隙被肝細(xì)胞所攝取，在肝細(xì)胞內(nèi)和Y、Z兩種載體蛋白結(jié)合，并被運(yùn)輸至肝細(xì)胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的微粒體部分，經(jīng)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的催化作用與葡萄糖醛酸結(jié)合，形成葡萄糖醛酸酯或稱結(jié)合膽紅素，CB為水溶性。

1.2 膽紅素結(jié)構(gòu)

膽紅素是一個簡單的分子，近乎對稱的四吡咯，有4種異構(gòu)體：Z-Z、Z-E、E-Z和E-E。由于每種構(gòu)型的立體結(jié)構(gòu)不同，形成分子內(nèi)氫鍵的程度不同，從而也導(dǎo)致了這些異構(gòu)體在某些性質(zhì)如水溶性(脂溶性)、配位能力等方面的差異，事實(shí)上，所有的親水基因參與強(qiáng)氫鍵，這將分子轉(zhuǎn)化成一個封閉的分子構(gòu)象[2]。膽紅素的結(jié)構(gòu)特性是其抗氧化作用的基礎(chǔ)。

1.3 膽紅素基因

膽紅素濃度可由很多基因調(diào)控，研究較多的基因是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(A)UGT1A1家族。Lin等[3]發(fā)現(xiàn)UGT1A1*28與心血管事件有相關(guān)性，純合子UGT1A1*28等位基因攜帶者的血清膽紅素濃度較高，而其心血管事件風(fēng)險較低。Lin等[4]又在2009年報(bào)道UGT1A1k可能是調(diào)控膽紅素水平的主要基因，而重復(fù)序列多態(tài)性可能對調(diào)控膽紅素水平起關(guān)鍵作用。由于這種多態(tài)性具有很高的頻率和實(shí)質(zhì)性的影響，在心血管疾病的發(fā)展方面，基因可能是一個重要的藥物靶點(diǎn)。

1.4 膽紅素氧化酶

血紅素氧化酶-1(HO-1)是血紅素氧化酶(HO)的一種同工酶，為可誘導(dǎo)型HO，相對分子質(zhì)量為32 000，廣泛分布于全身組織和細(xì)胞，在缺氧、氧化應(yīng)激、氧化型低密度脂蛋白、重金屬和內(nèi)毒素等刺激下表達(dá)明顯增高。HO-1屬應(yīng)激蛋白，催化血紅素分解為一氧化碳、膽紅素和鐵蛋白，通過抗氧化應(yīng)激、擴(kuò)張血管、抑制血管中膜平滑肌增生、抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等發(fā)揮血管保護(hù)作用。

1.5 膽紅素抗氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，氧自由基包括超氧陰離子自由基、羥自由基和過氧化氫等。膽紅素和谷胱甘肽對不同的細(xì)胞內(nèi)分子類型提供了生理性的抗氧化活性。2002年David等[5]首次在哺乳動物細(xì)胞中證實(shí)膽紅素是生理性的抗氧化劑和細(xì)胞保護(hù)劑，膽紅素被一些抗氧化基因誘導(dǎo)，包括還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化還原酶、血紅素加氧酶、金屬硫蛋白，被這些基因誘導(dǎo)的抗氧化應(yīng)激參與細(xì)胞保護(hù)作用。膽綠素還原酶催化循環(huán)膽紅素使膽紅素在體內(nèi)比抗氧化劑谷胱甘肽具有更強(qiáng)的抗氧化作用。膽紅素的抗氧化應(yīng)激這一特性能更有效地保護(hù)細(xì)胞免受自由基損傷，對心血管系統(tǒng)起保護(hù)作用。

2 膽紅素與冠心病發(fā)病風(fēng)險機(jī)制的研究

2.1 膽紅素抑制低密度脂蛋白(LDL)氧化

低密度脂蛋白是一種運(yùn)載膽固醇進(jìn)入外周組織細(xì)胞的脂蛋白顆粒，可被氧化成氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)，當(dāng)?shù)兔芏戎鞍?，尤其是氧化修飾的低密度脂蛋白過量時，它攜帶的膽固醇便積存在動脈壁上，容易引起動脈硬化。劉顯初和鄭利平[6]用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)雙抗體夾心法證實(shí)在冠心病中血清膽紅素參與抗低密度脂蛋白氧化的作用，從而抑制了OX-LDL的形成。膽紅素在體外可在一定程度上抑制LDL的氧化修飾，這對于LDL氧化修飾所致動脈樣硬化的形成有抑制與緩解作用，然而，低膽紅素濃度本身并不是動脈粥樣硬化發(fā)展的致病因素，而是由于動脈粥樣硬化者體內(nèi)增加了氧化活性的結(jié)果[7-8]。

2.2 膽紅素降低動脈粥樣硬化

膽紅素抗動脈粥樣硬化機(jī)制可能有多方面：第一，膽紅素作為抗氧化劑能夠抗脂質(zhì)氧化，特別是防止LDL氧化；第二，生理狀況下膽紅素的升高伴有HO的升高，而HO亦有抗動脈粥樣硬化功能，HO不僅通過對血紅蛋白的降解而避免其對細(xì)胞的毒性損傷，還能保護(hù)心肌細(xì)胞因缺氧誘導(dǎo)的凋亡[9]。同時升高膽紅素水平外還能提高CO、鐵、膽綠素的濃度，通過鐵的釋放，可加速轉(zhuǎn)鐵蛋白的合成，后者能保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免受氧化損傷[10]；第三，膽紅素抑制人體纖維細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C(PKC)的活性，由于血管內(nèi)致動脈粥樣硬化因子的效應(yīng)是通過活化PKC導(dǎo)致的，因此膽紅素除本身的抗氧化作用外，還能通過抑制PKC發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用[11]。

2.3 膽紅素增加血管反應(yīng)能力

前列腺素具有強(qiáng)大的促進(jìn)血管新生的作用，有研究表明膽紅素誘導(dǎo)脂多糖(LPS)介導(dǎo)的前列腺素的合成增加了3 倍，從而增加血管反應(yīng)能力[12]。次氯酸作為一個由髓氧化物酶產(chǎn)生的氧化抑制劑可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能缺失而產(chǎn)生動脈粥樣硬化[13]。然而有研究證實(shí)次氯酸通過Nrf2/ARE信號通路誘導(dǎo)HO-1基因轉(zhuǎn)錄和CO的產(chǎn)生，髓過氧化物酶(MPO)衍生次氯酸刺激HO-1基因表達(dá)產(chǎn)生膽紅素可能在動脈粥樣硬化中保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[14]。

2.4 膽紅素抑制血小板活化

血小板通過內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)參與動脈粥樣硬化的形成，單核細(xì)胞與這些血小板結(jié)合進(jìn)入血管壁，轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞。有研究表明OX-LDL可以通過血小板表面的受體CD36和消道夫受體A(SR-A)從而激活血小板下游的MAPK信號通路促使血小板聚集[15]。之后Daub等[16]從健康人血中分離出二磷酸腺苷激活的血小板，用免疫熒光顯微鏡和流式細(xì)胞儀檢測顯示，血小板內(nèi)含有OX-LDL的致密顆粒。因此OX-LDL作為獨(dú)立的危險因素可以直接促進(jìn)血小板聚集，而膽紅素可通過抑制OX-LDL的形成抑制血小板的活化過程。

3 膽紅素對冠心病側(cè)支循環(huán)的影響

冠狀動脈血管生成和側(cè)支血管的生長可適應(yīng)慢性心肌缺血，對恢復(fù)缺血區(qū)的冠狀動脈血流量和挽救心肌起重要作用。良好的冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的發(fā)展對冠心病患者具有潛在的保護(hù)作用，如有限的梗死面積，減少室壁的動脈瘤形成，改善心室功能，減少未來的心血管事件和改善閉塞性冠狀動脈病變，提高患者的生存率[17]。Erdogan等[18]對179 例至少有一個主要的冠狀動脈有冠狀動脈慢性完全閉塞病變(CTO)患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在生理范圍內(nèi)較高膽紅素水平與CTO具有良好的側(cè)支生長成正性相關(guān)，血清膽紅素水平(SBL)可能負(fù)責(zé)冠心病患者在冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的差異，有可能是膽紅素的抗炎和抗氧化性能介導(dǎo)了這種效果。SBL可能是CTO患者側(cè)支循環(huán)形成的一個重要因素，可為冠心病提供新的治療策略及方向，但仍然需具有更大的研究人群進(jìn)一步澄清SBL和冠狀動脈側(cè)支循環(huán)發(fā)展之間的關(guān)系。

4 膽紅素與冠心病預(yù)后的研究

目前較多研究表明血清膽紅素水平在一定范圍與冠心病的發(fā)生成負(fù)相關(guān)，而與冠心病長期預(yù)后關(guān)系的研究較少。Ajja等[19]2011年報(bào)道對1 279 名年齡在30～82 歲，平均年齡52 歲的男性進(jìn)行平均長達(dá)17 年的隨訪，其中698 名死亡，253 名死于心血管疾病(36%)，發(fā)現(xiàn)血清膽紅素水平與全因死亡率呈負(fù)相關(guān)(P=0.004 3)，膽紅素水平第四個四分位數(shù)(0.86～1.38 mg/dL)的死亡率比男性在第一和第二分位數(shù)(0.10～0.65 mg/dL)的人群全因死亡率低，在調(diào)整了吸煙、飲酒、體質(zhì)量指數(shù)、總膽固醇、高血壓、糖尿病、心電圖異常、心血管疾病家族史等傳統(tǒng)心血管危險因素后，多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)血清膽紅素水平與全因死亡率仍呈負(fù)相關(guān)(P=0.001 8)。有研究發(fā)現(xiàn)血清總膽紅素水平與穩(wěn)定型冠心病患者的疾病嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，較高的血清總膽紅素患者無事件生存率高于較低的血清總膽紅素患者，這可能是對穩(wěn)定性冠心病預(yù)后有用的生物標(biāo)志物。Chang等[20]對250 例接受了冠狀動脈介入治療的冠心病患者[年齡為(70±13 歲)]進(jìn)行研究，所有研究對象分為兩組：1組為SYNTAX評分高(>22分)，2組為SYNTAX評分低(≤22分)。高評分組總膽紅素水平明顯低于低評分組(P<0.001)。通過多變量分析，血清總膽紅素水平被確定為SYNTAX評分高的獨(dú)立預(yù)測因子(調(diào)整后的比值比0.28，95%置信區(qū)間0.04～0.42；P=0.004)。用Kaplan Meier分析法表明1年心血管事件與膽紅素水平之間有顯著差異(對數(shù)秩檢驗(yàn)，P=0.011)。綜上所述，現(xiàn)有的研究表明血清膽紅素水平與冠心病預(yù)后具有正相關(guān)性，但可能還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 結(jié)語和展望

血清膽紅素作為非傳統(tǒng)冠心病的一個獨(dú)立危險因素，目前已研究報(bào)道了很多。血清膽紅素在正常范圍較高水平與冠心病的發(fā)生、預(yù)后存在一定相關(guān)性，主要表現(xiàn)在其抑制低密度脂蛋白的氧化修飾、抑制炎性反應(yīng)等方面，似乎為冠心病的防治找到了新的治療策略和方向。但將目前的實(shí)驗(yàn)成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，還缺乏大量的臨床及流行病學(xué)證據(jù)。究竟將血清膽紅素維持在什么水平、具體可以通過干預(yù)哪些機(jī)制(如通過調(diào)控HO-1基因來保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、減少氧化應(yīng)激等)來預(yù)防冠心病的發(fā)生、發(fā)展及參與冠心病預(yù)后，仍有待進(jìn)一步探討。

[1]BERK P D，HOWE R B，BLOOMER J R，et al.Studies of bilirubin kinetics in normal adults[J].J Clin Invest，1969，48(11)：2 176-2 190.

[2]OSTROW J D，MUKERJEE P，TIRIBELLI C，et al.Structure and binding of unconjugated bilirubin：relevance for physiological and pathophysiological function[J].J Lipid Res，1994，35(10)：1 715-1 737.

[3]LIN J P，O′DONNELL C J，SCHWAIGER J P，et al.Association between the UGT1A1*28 allele，bilirubin levels，and coronary heart disease in the Framingham Heart Study[J].Circulation，2006，114(14)：1 476-1 481.

[4]LIN J P，O′DONNELL C J，SCHWAIGER J P，et al.Conditional linkage and genome-wide association studies identify UGT1A1 as a major gene for anti-atherogenic serum bilirubin levels-The Framingham Heart Study[J].Atherosclerosis，2009，206(1)：228-223.

[5]DIVID E，RAO M，CHRISTOPHER D，et al.Biliverdin reductase：a major physiologic cytoprotectant[J].Proc Natl Acad Sci USA，2002，99(25)：16 093-16 098.

[6]劉顯初，鄭利平.冠心病血清總膽紅素與氧化修飾低密度脂蛋白的關(guān)系研究[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2003(8)：26-27.

[7]VíTEK L.The role of bilirubin in diabetes，metabolic syndrome，and cardiovascular diseases[J].Front Phar-macol，2012 (3)：55.

[8]王旭，于曉玲.膽紅素抗低密度脂蛋白氧化修飾的可能作用及實(shí)驗(yàn)證據(jù)[J].中國臨床康復(fù)，2005(27)：130-131.

[9]ZHAO M，ZHU P，F(xiàn)UJINO M，et al.5-Aminolevulinic acid with sodium ferrous citrate induces autophagy and protects cardiomyocytes from hypoxia-induced cellular injury through MAPK-Nrf-2-HO-1 signaling cascade[J].Biochem Biophys Res Commun，2016，479(4)：663-669.

[10]WóJCIK K A，SYNOWIEC E，JIMéNEZ-GARCíA M P，et al.Polymorphism of the transferrin gene in eye diseases：keratoconus and Fuchs endothelial corneal dystrophy[J].Biomed Res Int，2013，2013：247-438.

[11]MIRALEM T，LERNER-MARMEROSH N，GIBBS P E，et al.The human biliverdin reductase-based peptide fragments and biliverdin regulate protein kinase Cδ activity：the peptides are inhibitors or substrate for the proteinkinaseC[J].JBiolChem，2012，287(29)：24 698-24 712.

[12]WANG W W，SMITH D L，ZUCKER S D，et al.Bilirubin inhibits iNOS expression and NO production in response to endotoxin in rats[J].Hepatology，2004，40(2)：424-433.

[13]NICHOLLS S J，HAZEN S L.Myeloperoxidase and cardiovascular disease[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25(6)：1 102-1 111.

[14]WEI Y，LIU X M，PEYTON K J，et al.Hypochlorous acid-induced heme oxygenase-1 gene expression promotes human endothelial cell survival[J].Am J Physiol Cell Physiol，2009，297(4)：907-915.

[15]KORPORAAL S J，VAN ECK M，ADELMEIJER J，et al.Platelet activation by oxidized low density lipoprotein is mediated by CD36 and scavenger receptor-A[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27 ( 11)：2 476-2 483.

[16]DAUB K，SEIZER P，STELLOS K，et al.Oxidized LDL-activated platelets induce vascular inflammation[J].Semin Thromb Hemost，2010，36(2)：146-156.

[17]HABIB G B，HEIBIG J，F(xiàn)ORMAN S A，et al.Influence of coronary collateral vessels on myocardial infarct size in humans.Results of phase I thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) trial.The TIMI Investigators[J].Circulation，1991，83(3)：739-746.

[18]ERDOGAN T，CICEK Y，KOCAMAN S A，et al.Increased serum bilirubin level is related to good collateral development in patients with chronic total coronary occlusion[J].Intern Med，2012，51(3)：249-255.

[19]AJJA R，LEE D C，SUI X，et al.Usefulness of serum bilirubin and cardiorespiratory fitness as predictors of mortalityinmen[J].AmJCardiol，2011，108(10)：1 438-1 442.

[20]CHANG C C，HSU C Y，HUANG P H，et al.Association of serum bilirubin with SYNTAX score and future cardiovascular events in patients undergoing coronary inter-vention[J].Acta Cardiol Sin，2016，32(4)：412-419.

*本文通訊作者：李保

2016-10-27

(本文編輯：張榮梅)

郭曉菲(1990— )，女，山西省高平市人，在讀碩士，主要從事心內(nèi)科工作。