吳海娟，牛小娟，王春雨

以陰囊疼痛為主要表現的胰島素神經炎一例報告并文獻復習

吳海娟，牛小娟，王春雨

目的 探討胰島素神經炎的危險因素及治療方法，提高醫(yī)師對該病的認識。方法 對收治的以陰囊疼痛為主要表現的胰島素神經炎1例的臨床資料進行回顧性分析。結果 本例因口干、多飲、多尿5年，多處皮膚疼痛1 d入院。曾在外院就診，查尿酮體(+++)，空腹血糖33 mmol/L；血氣分析示：pH 7.26，二氧化碳分壓20 mmol/L。診斷為糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒，遂以3 U/h的速度靜脈輸注胰島素，同時予補液治療，6 h后突然出現陰囊、大腿內側及腰背部疼痛，以陰囊疼痛為重，呈刀割樣，難以忍受，遂就診我院。行實驗室、泌尿系及腹部彩色多普勒超聲檢查，考慮左側睪丸、附睪炎，予對癥治療效果不佳，陰囊疼痛仍劇烈。后考慮該病可能與胰島素誘發(fā)的胰島素神經炎有關，調整胰島素總量并行神經阻滯術，疼痛較前明顯緩解，后病情平穩(wěn)出院。半年后隨訪，訴疼痛消失，無其他不良反應。結論 胰島素神經炎臨床較少見，控制降糖速度是預防的關鍵。

胰島素神經炎；糖尿病；糖尿病酮癥酸中毒；誤診；附睪炎

胰島素是治療糖尿病的重要手段，可快速解除高糖毒性，減少或延緩微血管并發(fā)癥的發(fā)生，甚至可誘導“糖尿病蜜月期”。臨床發(fā)現，少數糖尿病患者在應用胰島素后可出現以手足燒灼樣或針刺樣疼痛為主要表現的急性痛性神經病變，首次發(fā)現該現象的Caravati將其定義為胰島素神經炎[1]。近期我院收治以陰囊疼痛為主要表現的胰島素神經炎1例，為提高臨床對該病的認識，尋求更有效的治療方法，現將結果報告如下。

1 病例資料

男，45歲。因口干、多飲、多尿5年，多處皮膚疼痛1 d入院。5年前無明顯誘因出現口干、多飲、多尿，無四肢麻木，無頭暈、心悸，無尿急、尿痛及血尿，無多食易饑及體重下降，未診治。半年后無明顯誘因出現惡心、嘔吐、上腹部疼痛等癥狀，無發(fā)熱、腹瀉，就診我院急診，查血白細胞19.45×109/L，中性粒細胞0.914；尿酮體(++)，隱血(++)，尿糖(+++)，尿淀粉酶142 U/L；隨機血糖19.7 mmol/L；尿酸555.4 μmol/L。攝腹部X線平片未見異常。腹部彩色多普勒超聲(彩超)檢查示：慢性膽囊炎。血氣分析示：pH 7.217，二氧化碳分壓(PaCO2)15.2 mmol/L。診斷為糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒，予對癥治療后血糖平穩(wěn)出院。出院后自行更換胰島素(具體不詳)，僅根據自覺癥狀調整胰島素用量，未監(jiān)測血糖，體重逐年下降(具體數值不詳)。1 d前再次突發(fā)惡心、嘔吐，在當地醫(yī)院查尿酮體(+++)，尿糖(+)；空腹血糖33 mmol/L；血氣分析示：pH 7.26，PaCO220 mmol/L。診斷為糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒，以3 U/h的速度靜脈輸注胰島素，同時予補液治療，6 h后出現陰囊、大腿內側、腹股溝及腰背部疼痛，以陰囊疼痛為重，呈刀割樣，難以忍受，無法行走，遂到我院就診。

查體:體溫36.6℃，脈搏86/min，呼吸18/min，血壓110/70 mmHg。意識清楚，表情痛苦，輕度脫水貌，被動體位，體型消瘦，體重指數18.42 kg/m2。全身皮膚、黏膜未見異常；心、肺、腹未查及明顯陽性體征；生殖器外觀未見明顯異常；足背動脈搏動正常；四肢肌力、肌張力正常，下肢活動輕度受限，痛覺過敏，音叉振動覺減弱，雙上肢痛溫覺正常，膝腱反射亢進，病理反射未引出。入院后查空腹血糖9.30 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)10.0%；空腹胰島素12.5 mU/L，空腹C-肽<3.0 pmol/L；尿糖(+)，酮體(+)；紅細胞沉降率39.0 mm/h；C反應蛋白158 mg/L；甲胎蛋白、前列腺特異性抗原、癌胚抗原、抗核抗體、抗dsDNA抗體、抗Sm抗體、糖尿病自身抗體、血清抗谷氨酸脫羧酶抗體及抗胰島細胞抗體均陰性。抑郁自評量表評分為57分。泌尿生殖系統(tǒng)彩超示：左側睪丸回聲不勻，可見片狀低回聲，左側附睪回聲減低，分布不均，考慮炎癥；右側睪丸、附睪大小及聲像圖未見明顯異常。腹部及雙下肢動靜脈彩超、頸腰椎及上腹部MRI檢查均正常，排除腎結石、頸腰椎病變、腫瘤、下肢血管閉塞及自身免疫病引起的神經性疼痛。初步考慮：①成人隱匿性自身免疫性糖尿病(我院抗體檢測陰性，建議到外院檢測病人不從，但病情又不符合2型糖尿病的臨床特征)；②左側睪丸、附睪炎；③抑郁狀態(tài)。繼續(xù)予胰島素四針法(總量40 U)及補液治療，同時針對疼痛先后予頭孢呋辛、甲鈷胺、雙氯芬酸鈉、加巴噴丁治療8 d，空腹血糖波動在7.5～11.7 mmol/L之間，餐后血糖波動在6.6～14.5 mmol/L之間。腰背部及腹股溝疼痛較前緩解，陰囊疼痛未見明顯好轉，綜合分析考慮該病可能與胰島素誘發(fā)的急性胰島素神經炎有關，故調整胰島素總量為36 U，并請?zhí)弁纯茣\，建議口服鹽酸羥考酮緩釋片10 mg、1/12 h；氯硝西泮5 mg/d睡前口服。1周后疼痛較前緩解，但持續(xù)時間較短，再次請?zhí)弁纯茣\，行陰莖背神經阻滯術，術后1 d疼痛較前明顯緩解。半個月后空腹及餐后血糖均控制正常出院。半年后隨訪，訴疼痛消失，無其他不良反應，復查空腹血糖6.8 mmol/L，HbA1c 7.0%。

2 討論

隨著胰島素應用的增多，由此導致的胰島素神經炎發(fā)病率逐年上升。最新統(tǒng)計顯示10.9%的糖尿病患者出現胰島素神經炎[2]。劇烈疼痛是該病的主要癥狀，嚴重時可影響患者的生活、工作，甚至可出現抑郁、焦慮等心理精神疾病[3]。本例在劇烈疼痛的基礎上伴發(fā)抑郁狀態(tài)。研究表明該病可加速糖尿病視網膜病變和糖尿病腎病的進展[2]，故及早診斷和治療對患者預后具有重要意義。

2.1 危險因素 關于胰島素神經炎的危險因素目前尚未明確，可能與HbA1c下降幅度及速度、飲食及體重、糖尿病類型相關。Gibbons等[2]研究發(fā)現若3個月內HbA1c下降2%～3%時，20%的糖尿病患者會發(fā)生胰島素神經炎；當HbA1c下降4%時，80%的糖尿病患者會發(fā)生胰島素神經炎。有研究表明HbA1c下降程度相同時，1型糖尿病、體重下降、飲食不控制或既往有減肥史的患者病情更重[4-5]。本例為成人隱匿性自身免疫性糖尿病，體型消瘦，體重逐年下降，多次發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒，故推測治療前HbA1c水平較高，在使用胰島素后血糖下降速度過快，使患者在數小時后出現劇烈疼痛，而非在胰島素神經炎的一般發(fā)病時間(4～8周)出現，這也是本例最初誤診的一個主要原因。

2.2 臨床特征 胰島素神經炎的臨床表現無特異性。復習文獻發(fā)現疼痛多發(fā)生在應用胰島素快速降糖后4～8周內，且疼痛可位于任何部位，以雙下肢為主[6-9]。該病疼痛呈燒灼樣，伴高發(fā)生率的觸痛及刺痛，夜間明顯，程度不一，多數患者難以忍受，甚至出現行走受限。部分患者可在發(fā)生神經痛的同時或之后出現急性自主神經功能障礙，主要表現為體位性低血壓、暈厥、胃腸道癥狀等。實驗室檢查多完全正常或僅輕微異常，病程長短則因人而異，隨著血糖的控制，癥狀多在6～12個月內消失，無復發(fā)。本例以睪丸疼痛為主，繼而出現雙下肢疼痛，且疼痛導致患者抑郁，嚴重影響睡眠，在血糖控制半年后疼痛消失，與上述結論一致。

2.3 治療方法 胰島素神經炎的發(fā)病機制尚未完全清楚，故病因治療較困難，目前以控制血糖及鎮(zhèn)痛等對癥治療為主。

2.3.1 血糖管理：胰島素神經炎使高糖環(huán)境的糾正變得復雜化，如何控制血糖的下降速度目前仍處于探索階段，最初提出胰島素相關炎癥概念的Caravati認為停止應用胰島素可使疼痛消失[1]。Chantelau等[10]提出重新恢復高糖代謝環(huán)境可改善胰島素神經炎引起的糖尿病眼病的惡化。除此之外，至今仍未有足夠的證據表明維持高血糖狀態(tài)可成為胰島素神經炎的治療策略。

本例因血糖過高，故在治療中未大幅度減少胰島素用量，隨著血糖逐步趨于平穩(wěn)，疼痛逐漸緩解，由此可知，不停用胰島素、不建立高糖代謝環(huán)境，胰島素神經炎的癥狀亦會隨著時間的推移而緩解甚至消失[11]。推測控制血糖數值上的絕對高低不是治療的主要策略，控制降糖速度才是治療重點。大部分學者認為3個月內HbAlc下降2%可作為治療該病的切點[5]。在此基礎上，Monnier等[11]建立了一個更為完善的血糖管理方法，即監(jiān)測HbA1c水平變化、平均血糖波動幅度、空腹血糖和餐后血糖，認為降糖既要改善HbA1c水平，又要兼顧降糖幅度，以減少糖尿病的神經損傷。

2.3.2 疼痛治療：劇烈疼痛嚴重影響患者的生活、工作，甚至可引發(fā)抑郁、焦慮等心理精神疾病[3]。本例在劇烈疼痛下伴發(fā)抑郁，盡管選用了多種作用機制的止痛藥，但病變早期疼痛仍難以緩解。研究表明疼痛緩解的平均周期為6～10個月，甚至可長達1年[6]。如此長的治療周期，使多數患者無法耐受藥物的不良反應而放棄治療，故如何迅速緩解及解除疼痛是臨床醫(yī)師不得不面對的難題。目前臨床可供醫(yī)師選擇的有效鎮(zhèn)痛藥有多種，包括抗驚厥藥物、抗抑郁藥物、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、阿片類藥物等[12]，但沒有一種藥物可完全緩解所有胰島素神經炎患者的疼痛。

目前疼痛治療藥物如下：①抗驚厥藥物：常用的有加巴噴丁、普瑞巴林等。研究表明，普瑞巴林以單一給藥為主，不需長期的藥物劑量調整，成本效益比優(yōu)于加巴噴丁[13]，故美國神經病學學會推薦其為治療該病的一線藥物[14]。②三環(huán)類抗抑郁藥物：常用的有阿米替林、丙咪嗪、甲替林等，該類藥物可明顯緩解疼痛，小劑量使用耐受性好，藥價較低廉[15]，因此糖尿病神經病變國際共識小組、歐洲神經科學協會聯盟均推薦其為治療本病的一線用藥。因其可增加心源性猝死的風險，故年齡超過65歲及既往有心臟病的患者應慎用。③5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑：常用的有文拉法辛和度洛西汀。文拉法辛能有效緩解胰島素神經炎引起的疼痛[16]；度洛西汀是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的治療本病唯一的抗抑郁藥物[14]。④阿片類藥物：常用的有羥鹽酸考酮、嗎啡、曲馬多及右美沙芬等。該類藥物有成癮性，故僅在非阿片類藥物治療無效的難治性病例或間斷性劇烈疼痛的患者中方可應用，不推薦長期使用[17]。⑤對于傳統(tǒng)藥物治療無效的患者，可考慮行中醫(yī)治療、神經阻滯、脊髓電刺激等方法。

本例予抗驚厥、抗抑郁及阿片類藥物后疼痛未見緩解，行神經阻滯術后疼痛好轉，故臨床應根據患者的具體情況選擇止痛藥物。研究表明胰島素神經炎所致疼痛可在6～12個月內自行緩解，故止痛藥只是緩解急性期癥狀，并非病因治療。因此，本病需進行多中心、大樣本的試驗研究，不斷探索病因及病理機制，以期在病因治療上尋求更為有效的方法。

2.4 誤診原因分析及防范措施 本例在持續(xù)應用小劑量胰島素6 h后出現以陰囊劇烈疼痛為主的癥狀，與常見的胰島素神經炎引起的疼痛在起病時間及部位上存在差異，加上泌尿系彩超提示左側睪丸、附睪存在炎癥改變，導致醫(yī)師誤診。提示在臨床工作中應提高對胰島素神經炎的認識和警惕，對于糖尿病患者在治療過程中出現特殊部位的劇烈疼痛，在排除其他疾病后應考慮到胰島素神經炎的可能，盡早確診，同時需根據患者的血糖情況、心理狀態(tài)及疼痛癥狀建立個體化治療方案，避免或減少誤診給患者帶來的痛苦，改善預后,提高生活質量。

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730000 蘭州，甘肅中醫(yī)藥大學(吳海娟)；730000 蘭州，蘭州軍區(qū)總醫(yī)院內分泌科(牛小娟、王春雨)

王春雨，E-mail:lzzynfm@163.com

R745.44

B

1002-3429(2017)03-0099-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.03.036

2016-12-23 修回時間：2017-01-21)