安 太，馬 瑩，劉 琰，袁東紅，史盛梅，孟存英，張治星，張金強

大腸癌篩查技術(shù)的研究進展

安 太，馬 瑩，劉 琰，袁東紅，史盛梅，孟存英，張治星，張金強

結(jié)直腸腫瘤；篩查；結(jié)腸鏡

大腸癌又稱結(jié)直腸癌，是一種多基因參與、發(fā)病及死亡率均呈上升趨勢的常見惡性腫瘤，早期診斷率和預期生存率低，是影響人類健康及壽命的重要原因之一。世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù)顯示，2012年全球大腸癌新發(fā)及死亡病例分別居惡性腫瘤第3位、第4位[1]。盡管糞隱血試驗(FOBT)、結(jié)腸鏡等傳統(tǒng)篩查技術(shù)已廣泛應用，但因FOBT的漏診率較高，結(jié)腸鏡為有創(chuàng)性檢查，且穿孔等并發(fā)癥多，使無創(chuàng)糞便脫落細胞技術(shù)得以推廣，其脫落細胞提取程序復雜繁瑣，結(jié)果受多因素影響。近年研究者以人體生物樣本(如尿液、排泄物、血清、病變組織等)為研究對象，探索從分子水平篩查大腸癌的新技術(shù)層出不窮，其中以基因研究為熱點的篩查技術(shù)，有高敏感性及特異性，本文就大腸癌篩查技術(shù)最新研究進展綜述如下。

1 細胞篩查技術(shù)

目前活組織病理檢查(活檢)仍是診斷大腸癌的金標準，但如何早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷是臨床急需解決的首要問題。以反向間接血凝法或酶聯(lián)免疫吸附法為代表的FOBT檢測2次，≥1次陽性者，聯(lián)合傳統(tǒng)結(jié)腸鏡、染色放大內(nèi)鏡、窄帶成像技術(shù)及富士能智能染色內(nèi)鏡技術(shù)等方法可直觀并多點鉗取病變組織；對結(jié)腸鏡檢查有禁忌證者，結(jié)腸氣鋇雙重造影、CT仿真腸鏡(CTC)等技術(shù)亦可發(fā)現(xiàn)病變部位，進而經(jīng)活檢從細胞水平確定病變的病理類型，逐漸提高大腸癌的早期診斷率。

傳統(tǒng)檢測技術(shù)的特異性及敏感性均較低，受有創(chuàng)性及并發(fā)癥的局限，促使研究者試圖從糞便的大腸脫落細胞中發(fā)現(xiàn)癌細胞,該方法從最早提出到Fearon等[2]深入研究，歷經(jīng)半個多世紀使學術(shù)界重新認識了大腸脫落細胞的價值，其可直接經(jīng)病理鏡觀察脫落細胞的形態(tài)學特點以區(qū)分癌細胞。若患者存在手術(shù)、外傷等腸黏膜損傷因素，可能會增加大腸癌脫落細胞種植轉(zhuǎn)移的風險[3]，而對糞便脫落細胞的早期篩查可降低此類風險。

文獻報道腫瘤的發(fā)展過程可改變患者免疫狀態(tài)，尤其是T淋巴細胞功能狀態(tài)的改變及循環(huán)腫瘤細胞的大量出現(xiàn)[4]。有研究者采用流式細胞儀測定大腸癌患者外周血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+和自然殺傷細胞的數(shù)量及比值，判定其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性及病理分期[5]。Lu等[6]應用免疫磁珠陰性選擇法結(jié)合流式細胞儀分離及鑒定大腸癌循環(huán)腫瘤細胞(CTCs)，以小鼠免疫球蛋白G1κ為同型對照，發(fā)現(xiàn)人結(jié)腸癌(HCT116)細胞平均回收率為61%或更高，其相關(guān)系數(shù)為0.992，進一步分析18例大腸癌的血液樣本，以血液中(33±24)CTCs/10 ml和直徑14～20 μm的CTCs為標準,陽性率達94.4%，證明檢測CTCs有利于早期發(fā)現(xiàn)癌細胞，為大腸癌患者提供一種新的敏感性及特異性均較好的分離CTCs新技術(shù)，可能有助于預測大腸癌的進展及選擇適當?shù)闹委煼椒ā?/p>

2 分子檢測技術(shù)

從細胞水平診斷大腸癌有其不足之處和局限性，且傳統(tǒng)治療手段效果不甚理想，易復發(fā)及轉(zhuǎn)移，因此從分子水平尋求早期診斷大腸癌的方法及提高治療效果的新手段迫在眉睫。

2.1 非核酸類分子

2.1.1 非組織中非核酸類分子：目前關(guān)于大腸癌相關(guān)腫瘤標志物的種類繁多，非核酸類分子包括蛋白類復合物(CA125、CA242、CA199等)、酶類(端粒酶-TLMA、基質(zhì)金屬蛋白酶-MMPs)、激素類(胃泌素、VEGF等)，以癌胚抗原(CEA)、CA125、CA199及CA242為臨床最常用的檢測指標。傳統(tǒng)方法檢測CEA對大腸癌的診斷率較低。Yang等[7]用涂有高品質(zhì)的磁性納米粒子CEA抗體測定血清CEA濃度，臨界值為4.05 ng/ml時，其靈敏性為90%，特異性為87%，有助于大腸癌早期診斷。Zhu等[8]研究大腸癌患者外周血單核細胞人類白細胞抗原A基因mRNA(HLA-A mRNA)表達的診斷價值，與CEA、CA199和CA242比較，其敏感性、特異性分別為81%、75%，明顯高于CA242(63%、67%)、CEA(59%、64%)、CA199(61%、52%)，且CA242的敏感性和特異性優(yōu)于后兩者。有研究證實多種標志物聯(lián)合檢測可提高大腸癌檢出率。Pengjun等[9]采用多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示CEA、CA199、白細胞介素(IL)-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α和MMP-7聯(lián)合檢測對大腸癌診斷的敏感性和特異性分別為85.86%、96.78%，表明3種血清細胞因子(IL-8、TNF-α和MMP-7)聯(lián)合CEA和CA199檢測大腸癌可能具有強大的潛力。

2.1.2 組織中非核酸類分子：研究表明大腸癌細胞可高表達p53、APC、Survivin、雷帕霉素靶蛋白mTOR等多種蛋白，同時糞便脫落細胞表達與大腸癌相關(guān)的蛋白如p53、鈣衛(wèi)蛋白等[10-14]。有文獻報道測定血清中部分細胞表面因子(如CD26、CD44等)及蛋白(如Survivin、骨橋蛋白等)有助于大腸癌的早期診斷[15-19]。

基因的異常表達對促進腫瘤的形成及發(fā)展至關(guān)重要。Survivin基因是凋亡抑制基因家族中分子量最小、抗凋亡能力最強的腫瘤相關(guān)基因，是腫瘤凋亡系統(tǒng)中的共同靶點，與p53、AKT、PTEN等多種基因共同調(diào)控腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。Choi等[20]研究MAGE和SSX、相關(guān)的COX2、VEGF及Survivin基因在大腸癌中的表達，對37例結(jié)直腸腺癌新鮮組織標本進行分析，結(jié)果顯示MAGE和SSX表達率分別為51.4%、32.4%，Survivin基因表達率達83.3%；MAGE和SSX與肝轉(zhuǎn)移和Survivin基因的表達密切相關(guān)，與COX2、VEGF和其他臨床病理變量的表達無顯著相關(guān)性。有研究表明Survivin基因參與了大腸癌的發(fā)生、發(fā)展，其多態(tài)性的表達增加了大腸癌發(fā)生的風險[21]，可成為早期診斷大腸癌的一種生物標志物和潛在的治療靶點。

細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制因子(SOCS)家族是通過抑制細胞因子依賴的酪氨酸激酶Janus激酶(JAK)-信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)信號通路，進而抑制某些生長因子和細胞因子應答的一類蛋白，包括CISH及SOCS1-7。最新研究表明在大腸癌癌前病變及癌變細胞中一些蛋白質(zhì)，特別是SOCS2和SOCS6顯著減少，促進了細胞生長及增殖，顯著縮短了早期大腸癌的無病生存期，可早期預測腫瘤的嚴重程度[22]，可能成為大腸癌早期診斷的敏感生物標記物，但其有待于進一步的研究探討。

研究證實腫瘤組織中極少量的腫瘤干細胞參與了腫瘤的形成[23]，為腫瘤早期診斷提供了一種篩查及治療的新途徑。以Bmi-1基因為代表的腫瘤干細胞，是多梳基因(PcG)家族成員之一，是位于人體10號染色體斷臂13區(qū)的一種重要調(diào)控基因[24]，血液腫瘤和多種實體瘤多表達此基因，與細胞生長增殖、干細胞自我更新、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Duke分期、浸潤深度、放化療抵抗性等密切相關(guān)[25]，與c-myc基因共同促進細胞增殖和抑制細胞衰老。鄒艷芳等[26]探討B(tài)mi-1和Mel-18基因在大腸癌組織中的表達及意義，發(fā)現(xiàn)Bmi-l基因在大腸癌組織中的表達明顯高于正常組織，與大腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度及Duke分期緊密相關(guān)；Mel-18基因在大腸癌組織的表達則明顯低于正常組織,與大腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及Duke分期呈負相關(guān)，為大腸癌的診斷及預后評估提供了一條新途徑。

2.2 核酸類分子 大腸癌是內(nèi)外環(huán)境的異常變化打破了原癌基因激活與抑癌基因失活的平衡，經(jīng)多步驟、多基因的長期累積發(fā)生、發(fā)展而成[27]，因此以基因為研究主體的試驗如火如荼地開展，可能為大腸癌的早期診斷及治療提供新的突破點，突顯基因診斷的優(yōu)勢，提高大腸癌早期診斷率，降低病死率。

2.2.1 DNA：研究發(fā)現(xiàn)大腸癌相關(guān)基因分為原癌基因(K-ras、c-myc、cyclinDl等)和抑癌基因(p53、APC、SEPT9、PTEN等)，大腸癌組織、血清及糞便中均可檢測到該類基因，其突變、缺失、高表達或低表達的人群均易患大腸癌[28]。研究證實糞便大腸癌脫落細胞表達p53、APC、K-ras等突變基因，但診斷靈敏性均不足40%[29]。Kalimutho等[30]研究發(fā)現(xiàn)糞便DNA檢測診斷大腸癌敏感性(86%)和特異性(81%)較聯(lián)合免疫糞便隱血試驗(IFOBT)的敏感性(89%)和特異性(95%)明顯降低。鐘選芳等[31]聯(lián)合IFOBT、PCR-SSCP方法檢測糞便中APC、p53和K-ras基因，結(jié)果顯示大腸癌組糞便IFOBT陽性率為45.7%，APC、p53、K-ras突變率分別為58.7%、65.2%、60.9%，兩者聯(lián)合檢測的敏感性高于單種方法，可提高大腸癌篩查的效率，有望成為大腸癌機會性篩查的一種早期診斷及篩查的有效方法。

2.2.2 DNA甲基化：人體正常組織可發(fā)生DNA甲基化，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)為甲基供體，通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)的甲基轉(zhuǎn)移，作用于真核生物基因組胞嘧啶和鳥嘌呤(CpG)島的胞嘧啶第5位碳原子，生成5-甲基胞嘧啶(m5C)；CpG島甲基化與胚胎發(fā)育、某些等位基因的特異性失活有關(guān)。若基因組整體甲基化與特異性基因啟動子區(qū)域CpG島甲基化水平出現(xiàn)此消彼長的現(xiàn)象，有助于早期腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，在患者的糞便或血清中可發(fā)現(xiàn)異常DNA甲基化，因此DNA甲基化檢測技術(shù)可為大腸癌早期診斷開辟新途徑。

研究證實可發(fā)生DNA甲基化的基因包括SEPT9、SNCA、FBN1、Survivin等基因，其中SEPT9基因廣泛存在于人類細胞染色體17q25.3，在大腸癌的發(fā)生、發(fā)展過程中常被甲基化，甲基化率≥90%。目前中國食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)已批準SEPT9基因甲基化檢測用于早期大腸癌的篩查，其敏感性為74.8%，特異性為97.5%。改進后第二代技術(shù)優(yōu)于第一代，敏感性為79.3%～95.6%，特異性為84.8%～99%[32]。Jin等[33]研究第二代甲基化SEPT9試劑檢測大腸癌，發(fā)現(xiàn)其敏感性和特異性分別為74.8%、87.4%，優(yōu)于免疫化學試驗檢測糞便血紅蛋白(FIT)(58%、82.4%)，且SEPT9陽性Ⅰ期為66.7%，Ⅱ期為82.6%，Ⅲ期為84.1%，Ⅳ期為100%，對晚期腺瘤敏感性為27.4%，提示SEPT9基因在大腸癌的篩查和早期診斷中發(fā)揮重要作用。此外，SEPT9基因也是預測大腸癌復發(fā)和生存的獨立因素。最新研究探討SNCA和FBN1甲基化對大腸癌的診斷價值，發(fā)現(xiàn)兩者至少一個陽性時其聯(lián)合檢測的敏感性為84.3%，特異性為93.3%，尤其是Dukes A期敏感性和特異性顯著高于FOBT陽性率，可能對大腸癌檢測提供一個簡單、有前景的選擇[34]。

2.2.3 RNA及mi-RNA譜：修飾核苷是RNA的代謝產(chǎn)物，屬內(nèi)源性小分子，是一種廣譜的潛在腫瘤標志物，利用高效液相色譜和質(zhì)譜法(HPLC-MS)進行尿修飾核苷定性定量分析已逐漸成為研究熱點。腫瘤患者尿液中修飾核苷顯著高于正常人。Hsu等[35]應用HPLC-MS技術(shù)檢測臺灣乳腺癌患者的尿肌苷，其靈敏性、特異性均達62%；另一研究發(fā)現(xiàn)尿腺苷、胞苷、3-甲基胞苷、1-甲基腺苷、肌苷和2-脫氧鳥苷診斷大腸癌的靈敏性為14%～69%，六種核苷的靈敏性為37%～69%，尿核苷與CEA結(jié)合可提高大腸癌的診斷靈敏性[36]。Feng等[37]通過反相高效液相色譜法分析尿核苷的主要成分，發(fā)現(xiàn)該方法對大腸癌組尿修飾核苷檢測的靈敏性顯著高于CEA(38.5%)、CA-199(40.4%)、CA125(15.4%)和AFP(17.3%)?？傊?，修飾核苷可能成為高特異性和敏感性新的潛在腫瘤標志物，有助于大腸癌的臨床診斷、治療和隨訪。

近年研究發(fā)現(xiàn)mi-RNA水平在血清中較穩(wěn)定，其水平變化與大腸癌的發(fā)生、發(fā)展、預后等密切相關(guān)[38]，同時發(fā)現(xiàn)miR-21、miR-34a、miR-34b/C、miR-135等表達譜的改變，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要調(diào)控作用[39-40]，有可能成為另一種潛在的新的腫瘤標志物。Wu等[40]研究糞便樣品中miR-34a、miR-34b/C對大腸癌的診斷價值，發(fā)現(xiàn)miR-34b/C敏感性(95%)和特異性(100%)優(yōu)于miR-34a(76.8%、93.6%)，均可能被視為非侵入性篩查和診斷大腸癌的潛在生物標志物。

綜上，大腸癌是多基因相互作用的結(jié)果，與基因結(jié)構(gòu)和功能的改變密切相關(guān)。以細胞生物學、分子生物學為基礎(chǔ)的篩查技術(shù)的發(fā)展，從結(jié)構(gòu)和功能方面不斷深入的系統(tǒng)闡述與大腸癌的關(guān)系。雖然目前研究結(jié)果較多，但仍難以確定高靈敏性及特異性的診斷標志物用于提高大腸癌的早期診斷率，今后有待于在以上研究基礎(chǔ)上進一步探尋篩選大腸癌的新方法，優(yōu)化篩查及治療方案，提高早期診斷率。

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716000 陜西 延安，延安大學附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

孟存英，電話：13772250055；E-mail:mengcunying@126.com

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A

1002-3429(2017)03-0109-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.03.040

2016-12-22 修回時間：2017-01-23)