李 照， 朱繼業(yè)

(北京大學(xué)人民醫(yī)院 肝膽外科， 北京 100044)

《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》解讀

李 照， 朱繼業(yè)

(北京大學(xué)人民醫(yī)院 肝膽外科， 北京 100044)

肝腫瘤； 診斷； 治療； 診療準(zhǔn)則

我國(guó)是肝癌大國(guó)，全球每年一半以上的新發(fā)肝癌病例發(fā)生在中國(guó)。我國(guó)的肝癌患者有其自身的特點(diǎn)，多具有肝炎和肝硬化背景，這與腫瘤的治療方式選擇和預(yù)后密切相關(guān)。國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)在2011年發(fā)布了我國(guó)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范[1]，倡導(dǎo)以外科為主的多學(xué)科聯(lián)合的綜合治療。這部具有中國(guó)特色的肝癌診療規(guī)范的出臺(tái)有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義，它為全世界的肝癌診治提供了中國(guó)經(jīng)驗(yàn)。近些年隨著對(duì)該規(guī)范不斷的深入應(yīng)用，國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)再次組織專家對(duì)2011版的診療規(guī)范進(jìn)行了修訂，并于2017年6月發(fā)布了最新的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[2]，現(xiàn)就新版規(guī)范的更新部分進(jìn)行解讀。

1 提出了符合中國(guó)國(guó)情的中國(guó)肝癌分期

肝癌的分期對(duì)于預(yù)后的評(píng)估和選擇合理的治療方案具有重要意義。影響肝癌患者預(yù)后的因素很多，包括腫瘤因素、患者一般情況及肝功能儲(chǔ)備情況等，國(guó)際上已有多個(gè)不同的肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)，如巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期、TNM分期、日本肝病學(xué)會(huì)(JSH)分期、亞太肝病學(xué)會(huì)(APASL)分期等等，各類分期之間差異明顯，難以統(tǒng)一。2017年新版規(guī)范依據(jù)中國(guó)的具體國(guó)情及臨床實(shí)踐積累，根據(jù)患者的全身狀況、肝功能情況、肝外轉(zhuǎn)移、血管侵犯、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小等特征將肝癌進(jìn)行分期，同時(shí)基于不同分期列出了不同的治療方法，其中適當(dāng)擴(kuò)大了肝癌手術(shù)切除的適應(yīng)證，肝癌肝移植的適用條件也相應(yīng)放寬，形成了一套為我國(guó)肝癌患者量身定制的肝癌分期和治療選擇系統(tǒng)。

一直以來(lái)，BCLC分期在國(guó)際范圍內(nèi)被廣泛采用。但是，中國(guó)與西方國(guó)家相比，肝癌患者在病因、腫瘤生物學(xué)行為、治療方法選擇以及預(yù)后等方面都存在明顯差異，而B(niǎo)CLC分期過(guò)于苛刻，一些可外科手術(shù)切除的肝癌患者只能得到介入、化療等姑息治療，因此不少學(xué)者提出BCLC分期并不適合中國(guó)國(guó)情。

其次，在另一種國(guó)際常用的肝癌TNM分期中，它主要根據(jù)腫瘤的大小、數(shù)目、血管侵犯、淋巴結(jié)侵犯和有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行分期，而這種分期是一種術(shù)后分期方法，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否往往要依靠手術(shù)才能得知，同時(shí)我國(guó)肝癌患者多半合并有嚴(yán)重的肝硬化，肝臟儲(chǔ)備功能差，而肝臟儲(chǔ)備功能的強(qiáng)弱顯著影響了肝癌治療方法的選擇和患者的預(yù)后，但TNM分期并沒(méi)有考慮這個(gè)因素。

相比于之前的幾種國(guó)外肝癌分期，中國(guó)肝癌分期的顯著優(yōu)點(diǎn)是為全身狀態(tài)相對(duì)較好，但腫瘤數(shù)目較多(≥4個(gè))或較大(>5 cm)甚至血管侵犯的患者提供了手術(shù)治療或消融治療等根治性治療的機(jī)會(huì)，大大改善了這類患者的預(yù)后。

2 影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)展在肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)中的體現(xiàn)

近年來(lái)醫(yī)學(xué)影像學(xué)發(fā)展迅速，新版規(guī)范在肝癌的診斷方面也較2011版有所變化。在肝癌診斷的基本前提不變的情況下，即“具有肝硬化以及HBV和(或)HCV感染證據(jù)”，輔助檢查由2項(xiàng)增加到4項(xiàng)，增加了超聲造影和普美顯核磁的影像檢查，凸顯了影像學(xué)技術(shù)進(jìn)步對(duì)肝癌精準(zhǔn)診斷所做的貢獻(xiàn)。因普美顯造影劑具有獨(dú)特的EOB基團(tuán)，隨血流進(jìn)入肝臟后可被肝細(xì)胞特異性吸收，沒(méi)有或者僅有很少功能性肝細(xì)胞的病灶，比如囊腫、血管瘤、轉(zhuǎn)移瘤和絕大部分肝細(xì)胞癌無(wú)法攝取普美顯，這樣無(wú)強(qiáng)化的病灶與強(qiáng)化的正常肝細(xì)胞間產(chǎn)生明顯對(duì)比，更加容易發(fā)現(xiàn)微小病灶，尤其是<1 cm的病灶[3]。這些信息將有助于肝癌的早期發(fā)現(xiàn)，提高肝臟占位性病變?cè)\斷的敏感度和特異度，為鑒別異型增生結(jié)節(jié)、局灶結(jié)節(jié)樣增生和早期肝癌提供了良好的診斷方法。

3 針對(duì)新的肝癌分期重新規(guī)范了各種不同治療方法的適應(yīng)證

外科治療仍是根治肝癌的主要方法。新版規(guī)范在肝切除的適應(yīng)證中摒棄了2011版中“姑息性肝切除”的稱謂，指出肝臟儲(chǔ)備功能良好的Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌是手術(shù)切除的首選適應(yīng)證。對(duì)于直徑≤3 cm的肝癌，切除和消融療效相差不大，但仍傾向于外科手術(shù)切除。在部分Ⅱb期和Ⅲa期肝癌患者中，手術(shù)切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果，同時(shí)建議對(duì)一些特殊Ⅱb期和Ⅲa期肝癌患者采取手術(shù)切除聯(lián)合消融、放療等其他治療方法。

新版規(guī)范對(duì)肝切除患者的肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估更加精細(xì)，對(duì)切除后余肝體積占標(biāo)準(zhǔn)肝體積的百分比進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆艑?，拓寬了肝切除的適用范圍。同時(shí)通過(guò)術(shù)前介入治療使部分患者的腫瘤縮小后再切除、經(jīng)門靜脈栓塞使余肝代償性增大后再切除、使用聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)以及術(shù)中聯(lián)合消融等方法大大提高了肝癌外科手術(shù)的可切除性。外科切除指征適當(dāng)放寬也反映到腹腔鏡肝切除的指征變化上，除了沿用病變位于Couinaud Ⅱ、Ⅲ、Ⅳb、Ⅴ、Ⅵ段外，指出只要病變大小不影響第一和第二肝門的解剖，經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師可逐步開(kāi)展腹腔鏡半肝切除、肝3葉切除和CouinaudⅠ、Ⅶ、Ⅷ段肝切除。與2011版規(guī)范相比，新版規(guī)范中腫瘤大小和手術(shù)切除范圍適當(dāng)增大，一定程度上拓寬了腹腔鏡肝切除的適應(yīng)證，使得肝切除治療進(jìn)一步向微創(chuàng)化邁進(jìn)。

新版規(guī)范將肝移植列為肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于有失代償期肝硬化背景、不適合手術(shù)切除的小肝癌患者。關(guān)于肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，已有多家單位和學(xué)者陸續(xù)提出了不同的標(biāo)準(zhǔn)，包括杭州標(biāo)準(zhǔn)、上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)、華西標(biāo)準(zhǔn)和三亞共識(shí)等。各家標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于無(wú)大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移的要求都比較一致，但是對(duì)于腫瘤的大小和數(shù)目的要求不盡相同。上述國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)均不同程度的擴(kuò)大了肝癌肝移植的適用范圍，可使更多的肝癌患者因肝移植手術(shù)受益，并未明顯降低術(shù)后總體生存率和無(wú)瘤生存率。但仍需多中心協(xié)作研究以支持和證明，從而獲得高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。所以新版規(guī)范中繼續(xù)沿用美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)標(biāo)準(zhǔn)作為現(xiàn)階段我國(guó)肝癌肝移植的推薦標(biāo)準(zhǔn)。仔細(xì)比較后發(fā)現(xiàn)，2011版規(guī)范更傾向于對(duì)能耐受肝切除手術(shù)的患者優(yōu)先考慮肝切除術(shù)，而2017版則未強(qiáng)調(diào)這一點(diǎn)，只要滿足UCSF標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者均可采用肝移植治療。

在肝癌的根治性治療手段中，手術(shù)仍是首選，局部消融是作為手術(shù)切除之外的另一種治療選擇。局部消融治療適用于單個(gè)腫瘤直徑≤5 cm；或腫瘤結(jié)節(jié)不超過(guò)3個(gè)、最大腫瘤直徑≤3 cm；無(wú)血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。較2011版相比，新版規(guī)范鼓勵(lì)對(duì)于不能手術(shù)切除的患者，可采取消融聯(lián)合其他治療方法。

介入治療被認(rèn)為是肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一，適用于Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期的部分患者，多作為手術(shù)治療和消融治療的聯(lián)合治療手段應(yīng)用。2017版規(guī)范在介入治療禁忌證中增加了腎功能障礙標(biāo)準(zhǔn)，即肌酐>2 mg/dl或者肌酐清除率<30 ml/min的患者不能應(yīng)用介入治療。

值得一提的是，新版規(guī)范中肯定了肝癌的放射治療效果。對(duì)伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的Ⅲa期、Ⅲb期肝癌患者，放射治療能夠使一部分患者腫瘤縮小或降期，從而獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)。對(duì)肝外轉(zhuǎn)移的患者，放射治療可減輕疼痛、梗阻或出血等癥狀，使腫瘤發(fā)展減緩，從而延長(zhǎng)生存期[4]，這使得放射治療有了更廣的應(yīng)用范圍。

對(duì)于肝癌的系統(tǒng)化療、靶向治療、免疫治療及中醫(yī)藥治療方面，新版規(guī)范中變化不大，對(duì)于不能手術(shù)切除的晚期肝癌總體原則是提倡綜合治療，因?yàn)閱我恢委熜Ч邢?，建議多種治療方法聯(lián)合應(yīng)用。

4 結(jié)語(yǔ)

近些年來(lái)，雖然肝癌的臨床治療和基礎(chǔ)研究均取得了顯著的進(jìn)步，但是肝癌診治仍面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。相信在新的肝癌診療規(guī)范的指引下，多學(xué)科之間的配合將更加緊密，各種治療方法的應(yīng)用將更加規(guī)范。而如何根據(jù)患者的具體病情，制訂最佳的個(gè)體化治療方案仍需要在新規(guī)范的基礎(chǔ)上不斷總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)，各個(gè)治療中心和各個(gè)學(xué)科更應(yīng)加強(qiáng)相互交流，開(kāi)展多中心的隨機(jī)對(duì)照臨床和基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步完善現(xiàn)有的肝癌診療規(guī)范，共同提高我國(guó)肝癌診治的水平。

[1] Ministry of Health of the People′s Republic of China. Diagnosis, management, and treatment of hepatocellular carcinoma (V2011)[J]. J Clin Hepatol, 2011, 27(11): 1141-1159. (in Chinese) 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部. 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2011, 27(11): 1141-1159.

[2] National Health and Family Planning Commission of the People′s Republic of China. Diagnosis, management, and treatment of hepatocellular carcinoma (V2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1419-1431. (in Chinese) 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì). 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1419-1431.

[3] ZENG MS, YE HY, GUO L, et al. Gd-EOB-DTPA-enhanced magnetic resonance imaging for focal liver lesions in Chinese patients: a multicenter, open-label, phase III study[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2013, 12(6): 607-616.

[4] ZHOU LY, ZENG ZC, FAN J, et al. Radiotherapy treatment of adrenal gland metastases from hepatocellular carcinoma: clinical features and prognostic factors[J]. BMC Cancer, 2014, 14: 878-886.

引證本文：LI Z, ZHU JY. An interpretation of diagnosis, management, and treatment of hepatocellular carcinoma (V2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1655-1657. (in Chinese) 李照, 朱繼業(yè). 《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》解讀[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1655-1657.

(本文編輯：朱 晶)

·國(guó)外期刊精品文章簡(jiǎn)介·

神經(jīng)肽P物質(zhì)通過(guò)差異性調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞和膽管細(xì)胞的衰老促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生

【據(jù)《Hepatology》2017年8月報(bào)道】題：神經(jīng)肽P物質(zhì)通過(guò)差異性調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞和膽管細(xì)胞的衰老促進(jìn)了肝纖維化的發(fā)生：一項(xiàng)關(guān)于細(xì)胞衰老在膽汁淤積性肝纖維化中作用的研究(作者 Wan Y等)

膽汁淤積性疾病如原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)和原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是臨床難治性疾病，兩者最終都會(huì)導(dǎo)致肝硬化和肝衰竭。神經(jīng)肽P物質(zhì)曾被報(bào)道通過(guò)作用于神經(jīng)激肽Ⅰ型受體(NK-1R)促進(jìn)了膽總管結(jié)扎(BDL)小鼠的膽管增生以及促進(jìn)膽管癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。在本項(xiàng)研究中，來(lái)自西南醫(yī)科大學(xué)的Wan等利用NK-1R基因敲除(NK-1R-/-)小鼠和正常野生型小鼠給予BDL手術(shù)或?qū)φ仗幚淼膭?dòng)物模型，多藥耐藥基因2敲除(Mdr2-/-)小鼠給予腹腔注射NK-1R的拮抗劑(L-733,060)或?qū)φ仗幚淼哪Ｐ?，以及正常野生型小鼠給予腹腔注射神經(jīng)肽P物質(zhì)或?qū)φ仗幚淼膭?dòng)物模型進(jìn)行了研究，旨在闡明神經(jīng)肽P物質(zhì)是否調(diào)節(jié)了膽汁淤積性肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。

在體實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，速激肽前體1(TAC1，編碼神經(jīng)肽P物質(zhì)的表達(dá))和NK-1R的基因表達(dá)在BDL 和Mdr2-/-小鼠肝臟的表達(dá)都較正常對(duì)照組顯著升高。PSC患者的肝內(nèi)TAC1和NK-1R的表達(dá)以及血清中神經(jīng)肽P物質(zhì)的水平也較正常健康人明顯升高。減弱的天狼星紅染色，降低的纖維化相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)以及血清中和膽管細(xì)胞上清液中降低的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)β1的水平，都表明NK-1R基因的敲除減輕了BDL 誘導(dǎo)的肝纖維化和給予L-733,060處理也降低了Mdr2-/-小鼠的肝纖維化。而且，作者觀察到NK-1R基因的敲除和L-733,060處理后減輕膽汁淤積性纖維化的作用與肝星狀細(xì)胞的衰老增加和膽管細(xì)胞的衰老減少有關(guān)。在離體實(shí)驗(yàn)中，L-733,060 的處理抑制了神經(jīng)肽P物質(zhì)誘導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞和膽管細(xì)胞中纖維化相關(guān)基因的表達(dá)。同時(shí)，L-733,060 的處理部分逆轉(zhuǎn)了神經(jīng)肽P物質(zhì)刺激引起的肝星狀細(xì)胞衰老相關(guān)基因的表達(dá)減低和膽管細(xì)胞中衰老相關(guān)基因的表達(dá)升高。

綜上，神經(jīng)肽P物質(zhì)通過(guò)作用于NK-1R減少了肝星狀細(xì)胞的衰老和增加了膽管細(xì)胞的衰老，從而促進(jìn)了膽汁淤積性肝纖維化的發(fā)生。

(西南醫(yī)科大學(xué) 萬(wàn)英， 南方醫(yī)科大學(xué) 黃巧冰 報(bào)道)

Aninterpretationofdiagnosis,management,andtreatmentofhepatocellularcarcinoma(V2017)

LIZhao,ZHUJiye.

(DepartmentofHepatobiliarySurgery,People′sHospital,PekingUniversity,Beijing100044,China)

liver neoplasms; diagnosis; therapy; practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.006

2017-07-27；

：2017-07-27。

李照(1982-)，男，副主任醫(yī)師，博士，主要從事肝癌的臨床與基礎(chǔ)研究。

朱繼業(yè)，電子信箱：gandanwk@vip.sina.com。

R735.7

：B

：1001-5256(2017)09-1655-03