吳琪曄 黃 瑛

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（上海 201102）

·繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育·

周期性嘔吐的診治進(jìn)展

吳琪曄 黃 瑛

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（上海 201102）

周期性嘔吐（cyclic vomiting syndrome，CVS）又稱再發(fā)性嘔吐，是一種頑固性的嘔吐，屬于胃腸道功能性疾病。早在1882年由Samuel Gee描述，CVS為一種發(fā)作性惡心、嘔吐，可伴有頭痛，腹痛，疲乏等不適，持續(xù)數(shù)小時(shí)或數(shù)天后癥狀好轉(zhuǎn)或消失，進(jìn)入間歇期可不表現(xiàn)任何癥狀，癥狀如此反復(fù)循環(huán)的周期性疾病。我國目前暫無明確的CVS發(fā)病率統(tǒng)計(jì)。2008年一份在愛爾蘭兒童中關(guān)于CVS的統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示[1]，CVS在兒童中的發(fā)病率約在3.15/100000，確診年齡主要在7.42歲左右，起病在≤4歲的幼兒中約占46%，大約85%的兒童因?yàn)镃VS延誤上學(xué)，而44%左右的兒童曾因CVS住院治療。CVS最初報(bào)道于兒童，后逐漸出現(xiàn)成人CVS報(bào)道。目前大部分人認(rèn)為，CVS為一種自限性疾病，可發(fā)生在所有年齡段[2]，多從孩童時(shí)期起病，在青春期好轉(zhuǎn)或自愈，也可以延遲到成人期起病，未見明顯的性別差異。本文僅討論出生至18歲的兒童及青少年CVS，除外成人CVS、吸食大麻相關(guān)性嘔吐、妊娠期嘔吐等嘔吐相關(guān)性疾病。

1 發(fā)病機(jī)制

CVS的發(fā)病機(jī)制目前暫不明確[3]。CVS和偏頭痛呈明顯的發(fā)作刻板性，周期性表現(xiàn)，CVS患兒多有偏頭痛史，或有家族遺傳性偏頭痛史。研究顯示，當(dāng)患兒發(fā)作期出現(xiàn)明顯頭痛癥狀，其隨年齡增長患偏頭痛概率更高[4,5]。在2004年國際頭痛協(xié)會發(fā)表的ICHD-2已將CVS列為偏頭痛的一種亞型[6]。但近期大量報(bào)道提示，CVS發(fā)作時(shí)有明顯能量代謝異常表現(xiàn)。部分研究人員認(rèn)為，CVS可能與線粒體呼吸鏈酶的基因突變相關(guān)。大部分CVS為散在個(gè)體發(fā)病，少數(shù)有明顯的母系遺傳表現(xiàn)。2003年在意大利南部CVS家系調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，A3243G mtDNA突變可能與CVS相關(guān)[7]，后陸續(xù)有關(guān)于16519T、3010A mtDNA突變的報(bào)道[8,9]。近期發(fā)現(xiàn)，CVS還可能與RYR2序列改變有關(guān)[10]。研究人員認(rèn)為，患兒可能存在線粒體能量供給缺陷，在應(yīng)激、壓力、過敏等因素觸動(dòng)后，因能量需求增加而導(dǎo)致供給不足引起嘔吐，但在日常的能量供給是能滿足的。在CVS發(fā)作時(shí)常伴有內(nèi)分泌紊亂、代謝異常、自主神經(jīng)功能不良等表現(xiàn)，也有考慮是否因內(nèi)分泌激素異常、胃腸道動(dòng)力障礙或是自主神經(jīng)功能不良等原因引起CVS表現(xiàn)，但目前的研究資料暫不能很好證明這類異常是因?yàn)榛颊叩幕A(chǔ)病變或是暫時(shí)失調(diào)引起。

2 臨床表現(xiàn)

CVS主要表現(xiàn)為發(fā)作性的惡心、嘔吐，可伴有面色蒼白、身體乏力，亦可伴有自主神經(jīng)功能癥狀，如頭痛、眩暈、高血壓等，一般維持?jǐn)?shù)小時(shí)至數(shù)天，嚴(yán)重時(shí)可嘔吐出咖啡色物和膽汁，患兒多精神萎靡、不能進(jìn)食、拒絕交流，嚴(yán)重者可呈脫水狀。進(jìn)入間歇期，患兒嘔吐、惡心癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，甚至可無任何不適表現(xiàn)[11,12]。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)可大致將CVS臨床表現(xiàn)分為，前驅(qū)期、嘔吐期、恢復(fù)期、間歇期4個(gè)階段[13]，其中以前驅(qū)期、嘔吐期、恢復(fù)期為發(fā)作期，間歇期為無癥狀期，如此反復(fù)循環(huán)，6個(gè)月內(nèi)至少發(fā)作2個(gè)周期以上。①前驅(qū)期：可由情緒波動(dòng)（如應(yīng)激、壓力過大、過度悲傷等）、過敏、呼吸道感染、進(jìn)食改變等引起，可表現(xiàn)為突然大汗淋漓、面色蒼白、惡心等不適，可伴或不伴有腹痛，一般持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)；②嘔吐期：進(jìn)入該期后主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐及干嘔，一般伴有激烈的腹痛，可伴有自主神經(jīng)功能癥狀，如頭痛、暈眩、畏光、高血壓等，可持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天；③恢復(fù)期：當(dāng)嘔吐癥狀逐步好轉(zhuǎn)，甚至不出現(xiàn)嘔吐時(shí)，胃口可逐漸或立即恢復(fù)；④間歇期：同健康兒童一樣，可不表現(xiàn)任何癥狀。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

CVS診斷目前主要依據(jù)最新2016年羅馬IV診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]。因0～4歲新生兒/嬰幼兒無法進(jìn)行惡心等情感表述，且根據(jù)多項(xiàng)統(tǒng)計(jì)報(bào)道有延誤診斷可能，故根據(jù)年齡進(jìn)行區(qū)分診斷。在0～4歲的新生兒/嬰幼兒中，必須滿足以下條件：①6個(gè)月內(nèi)至少有2次或以上的陣發(fā)性、持續(xù)性的嘔吐可伴或不伴惡心，持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天；②患兒發(fā)作呈刻板性；③間歇期約為數(shù)周至數(shù)月，期間可同健康人一般[15]。而在～18歲兒童/青少年中，必須滿足以下條件：①6個(gè)月內(nèi)在2次或更多的發(fā)作期，可出現(xiàn)持續(xù)性惡心和陣發(fā)性嘔吐，可持續(xù)數(shù)十小時(shí)至數(shù)天；②患兒發(fā)作呈模式化；③間歇期約為數(shù)周至數(shù)月，發(fā)作后可恢復(fù)至基礎(chǔ)健康水平；④在適當(dāng)?shù)尼t(yī)療評估后，癥狀不能完全支持其他診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]。

雖依據(jù)年齡不同有相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，但既往或家族偏頭痛病史更加支持診斷，且均強(qiáng)調(diào)了發(fā)作期嘔吐及間歇期無癥狀或癥狀緩解。同時(shí)，需根據(jù)特征性臨床表現(xiàn)，不同年齡段的患兒均需明確排除可能的胃腸、神經(jīng)、代謝及尿路異常。即在疑似CVS患兒當(dāng)中，可依據(jù)患兒臨床癥狀進(jìn)行相應(yīng)檢查，如有頭暈、頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常，需完善頭顱MR排除腦部病變；如有明顯激烈腹部不適癥狀，可進(jìn)行腹部B超、胃腸鏡等檢查排除消化道解剖性異常；如嘔吐劇烈，可進(jìn)行電解質(zhì)、血糖、胰酶等實(shí)驗(yàn)室檢查，明確是否有電解質(zhì)紊亂等存在[13]。而0～4歲的新生兒及嬰幼兒因發(fā)病年齡早，更需排除遺傳代謝病可能。

4 治療

目前CVS尚未有標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)范治療指南。因發(fā)病機(jī)制暫不明確，故大多數(shù)以經(jīng)驗(yàn)性治療為主。多數(shù)采用一些抗過敏、止吐劑、抗抑郁藥等，這些藥物在治療上多能取得一定療效，但大多缺乏循證依據(jù)。因而，CVS需要醫(yī)護(hù)人員及家屬、患兒共同管理，以避免治療后再發(fā)作或治療無效的可能。

在確診CVS后，根據(jù)患兒臨床癥狀進(jìn)行CVS臨床分期，明確其當(dāng)時(shí)嚴(yán)重程度并對并發(fā)癥進(jìn)行評估?？煞譃闊o癥狀期（間歇期）的預(yù)防性治療，發(fā)作期（前驅(qū)期、嘔吐期、恢復(fù)期，以嘔吐期為主）的口服藥物、補(bǔ)液等對癥支持治療[13,17,18]。

4.1 無癥狀期

4.1.1 避免誘發(fā)因素 如失眠、勞累、過敏、抑郁、劇烈情緒波動(dòng)（如壓力、焦慮等）、暴飲暴食、食用刺激性食物（如巧克力、芝士、紅酒等）、感染等。

4.1.2 放松 可以進(jìn)行一些溫和的鍛煉，如瑜伽、游泳等，增強(qiáng)自身抵抗力，釋放壓力，放松心情。

4.1.3 預(yù)防性藥物治療 一般以單一藥物治療為主，從小劑量開始，根據(jù)病情可逐步調(diào)整劑量達(dá)到明顯緩解的效果，癥狀嚴(yán)重時(shí)可予多種藥物聯(lián)合治療。對于≤5歲的兒童，考慮到藥物不良反應(yīng)，一般選擇苯噻啶（英國及加拿大指南推薦）、賽庚啶作為首選藥物。賽庚啶一般劑量為0.25～0.5 mg/(kg?d），分2～3次口服。其不良反應(yīng)較輕，患兒可出現(xiàn)食欲增加，體重增加及嗜睡等表現(xiàn)。若賽庚啶治療效果不佳，可改用β受體阻滯劑治療，如普萘洛爾。普萘洛爾一般劑量為0.25～1.0 mg/(kg?d），分2～3次口服。患有哮喘、糖尿病、心臟疾病等兒童避免使用該藥，服藥期間注意監(jiān)測心電圖，避免藥物引起心率過緩等不良反應(yīng)。當(dāng)患兒嘔吐癥狀逐步好轉(zhuǎn)，可逐漸減少藥量。對于≥6歲的兒童及青少年，一般首選三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants，TCA），如阿米替林。阿米替林從小劑量，0.5～1.0 mg/(kg?d）用起，當(dāng)出現(xiàn)耐受情況，可每2～3周增加5～10mg，最大劑量為1～1.5 mg/(kg?d）。但若明顯耐受，可考慮換其他TCA藥物，如去甲阿米替林?；蛲Ｓ萌h(huán)類抗抑郁藥，換服普萘洛爾。在使用阿米替林期間，也應(yīng)注意監(jiān)測心電圖，警惕藥物引起的心律失常等不良反應(yīng)。有研究提示，聯(lián)合使用輔酶Q10或左旋肉堿可起到協(xié)同作用，提高血藥濃度[18-20]，故推薦賽庚啶/阿米替林聯(lián)合輔酶Q10或左旋肉堿。一般左旋肉堿使用劑量為50～100 mg/d，分2～3次，最大使用總量為1 g/d，而輔酶Q10，10 mg/ (kg?d），分2～3次，最大總劑量為100 mg/d。除此之外還有報(bào)道顯示可以使用托吡酯、苯巴比妥、丙戊酸等抗癲癇或鎮(zhèn)靜藥物預(yù)防性治療。

4.2 發(fā)作期

在此期間，應(yīng)讓患兒處于安靜、相對黑暗的環(huán)境，必要時(shí)可完善實(shí)驗(yàn)室檢查，明確是否有嚴(yán)重電解質(zhì)失調(diào)，內(nèi)分泌紊亂等，需給予相應(yīng)的處理。根據(jù)患兒具體情況進(jìn)行評估，區(qū)別嚴(yán)重程度和并發(fā)癥，決定是否需要住院治療。

4.2.1 輕度 如果一年發(fā)作＜4次，能維持正常生命活動(dòng)者，可家庭藥物治療。如可使用舒馬普坦等曲坦類藥物滴鼻劑，吩噻嗪類的利尿藥。還可以使用奧坦西隆、可樂定（0.2～0.3mg/d）等降壓藥。

4.2.2 中度/重度 如果一年發(fā)作≥4次，不能維持正常生命活動(dòng)，有反復(fù)住院，反復(fù)門診治療經(jīng)歷的，需住院治療。持續(xù)惡心嘔吐等癥狀超過24小時(shí)，甚至出現(xiàn)脫水癥狀時(shí)，以補(bǔ)液支持治療最為重要?？上葒L試口服補(bǔ)液鹽治療，若無明顯改善或24小時(shí)內(nèi)再次出現(xiàn)劇烈嘔吐，可口服昂丹司瓊0.13～0.26 mg/ (kg?次）或靜脈注射0.3～0.4 mg/(kg?次)，一次最大使用劑量為20 mg，視病情可隔6～8小時(shí)用第2劑止吐對癥治療。還可以予可樂定降壓，聯(lián)合苯二氮卓類（如咪達(dá)唑侖，勞拉西泮）鎮(zhèn)靜抗過敏。對于難治性嘔吐[21]，NK1受體拮抗劑止吐劑治療，如阿瑞匹坦，可取得顯著療效。

4.3 合并癥

由于延誤上學(xué)，反復(fù)就診，CVS可能會影響患兒的生長發(fā)育，如產(chǎn)生焦慮、抑郁等情緒。心理科積極參與治療對患兒進(jìn)行情緒疏導(dǎo)，以及家庭的支持理解在患兒治療過程中是非常重要的。

4.4 其他

近期有文獻(xiàn)提到可嘗試用核黃素對CVS進(jìn)行治療。研究人員認(rèn)為CVS和偏頭痛具有廣泛聯(lián)系，CVS已被列為偏頭痛的一種亞型，核黃素已被公認(rèn)可作為偏頭痛的預(yù)防性治療用藥，故可嘗試口服核黃素治療CVS[22]。但目前研究報(bào)導(dǎo)，機(jī)制不明，尚待進(jìn)一步研究。

綜上所述，CVS從被描述到人們認(rèn)識并了解至今已有百年余。實(shí)際上，對CVS的認(rèn)識仍是冰山一角。目前CVS的診斷標(biāo)準(zhǔn)相對成熟，但發(fā)病機(jī)制尚不明確。在治療方面仍基于在大量臨床經(jīng)驗(yàn)下進(jìn)行對癥支持治療。是否為關(guān)鍵性治療，是否必要治療，也尚未明確。由于缺乏大規(guī)模隨機(jī)對照研究，具體藥物劑量、療程等，尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，有必要隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，更深入地研究CVS，從發(fā)病誘因、原因、至發(fā)病機(jī)制，從而找到更科學(xué)、有效的治療方法。

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doi∶10.3969/j.issn.1000-3606.2017.10.021

2017-04-10）

（本文編輯：梁 華）