劉 虎 肖佩芳 盧 俊 姚艷華 李 捷 凌 婧 翟 宗 胡昳歆 萬(wàn) 琳 卞馨妮 胡紹燕

蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液科（江蘇蘇州 215025）

臍帶血移植治療兒童血液病療效的回顧性分析

劉 虎 肖佩芳 盧 俊 姚艷華 李 捷 凌 婧 翟 宗 胡昳歆 萬(wàn) 琳 卞馨妮 胡紹燕

蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液科（江蘇蘇州 215025）

目的觀察臍帶血治療兒童血液病的治療效果及預(yù)后。方法回顧分析2011年1月至2016年6月期間51例接受臍帶血移植患兒的臨床資料。結(jié)果51例患兒中，男34例、女17例，中位年齡62個(gè)月；惡性血液病32例，非惡性血液病19例。2例在粒細(xì)胞未重建時(shí)死亡，4例發(fā)生原發(fā)性植入失敗，45例植入成功。粒細(xì)胞植入中位時(shí)間16天，血小板植入中位時(shí)間23天。圍植入綜合征發(fā)生率46.94%，圍植入綜合征患兒移植后100 天內(nèi)以及長(zhǎng)期總生存率（OS）分別為（73.9±9.2）%和（50.2±11.7）%，均低于無(wú)圍植入綜合征患兒的OS 100%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。急性移植物抗宿主?。╝GVHD）發(fā)生率為55.10%，其中II～I(xiàn)II度aGVHD占28.57%，IV度aGVHD 26.53%；IV度aGVHD患兒移植100天內(nèi)OS為（61.5±13.5）%；III和IV度aGVHD患兒的長(zhǎng)期OS分別為（75.0±21.7）%和（44.9±14.1）%，未發(fā)生aGVHD患兒的長(zhǎng)期OS為（90.2±6.6）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.35，P=0.002）。慢性GVHD（cGVHD）發(fā)生率為28.57%；cGVHD患兒的長(zhǎng)期OS為（72.7±13.4）%，無(wú)cGVHD患兒100%存活。臍血移植后100天內(nèi)OS（86.0±4.9）%；臍血移植長(zhǎng)期OS（77.9±6.3）%，其中惡性血液病為（76.6±7.8）%，非惡性血液病為（79.5±11.3）%。惡性血液病中急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的OS為（87.5±11.7）%，急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）為（76.7±10.3）%，骨髓增生異常綜合征（MDS）為（33.3±27.2）%。結(jié)論臍帶血移植是治療兒童血液病的有效手段，重視圍植入綜合征的處理，積極防治III/IV度aGVHD和cGVHD是提高臍帶血移植療效的重要策略。

臍帶血移植； 血液?。?移植物抗宿主?。?生存率； 兒童

1989年新英格蘭雜志報(bào)道了一份妹妹HLA全相合的臍帶血移植成功救治了患范可尼貧血的姐姐病例之后[1]，臍帶血作為造血干細(xì)胞的重要來(lái)源在造血干細(xì)胞移植中的地位越來(lái)越得到重視。臍帶血移植的造血重建速度主要取決于CD34+細(xì)胞的數(shù)量，因此臍帶血移植在兒童血液病中具有明顯的優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，臍帶血造血干細(xì)胞移植的臨床療效在逐年提高，主要?dú)w因于臍血的選擇（細(xì)胞數(shù)量及人類白細(xì)胞抗原相合程度等）、支持治療的改善以及治療經(jīng)驗(yàn)的不斷豐富等。但是臍帶血造血干細(xì)胞移植也存在一系列亟待解決的臨床問(wèn)題，包括如何更好地促進(jìn)植入，如何進(jìn)一步減少移植相關(guān)死亡（transplantation related mortality，TRM）等，需要不斷補(bǔ)充病例，通過(guò)療效分析，發(fā)現(xiàn)預(yù)后相關(guān)因素，以提高治療效果?，F(xiàn)將蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院采用臍帶血移植治療兒童血液病的療效進(jìn)行回顧性分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2011年1月—2016年6月蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院共有51例患兒接受了臍帶血移植，臍帶血均來(lái)自上海臍血庫(kù)。研究對(duì)象入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18周歲；②具備造血干細(xì)胞移植適應(yīng)證[2]；③移植前無(wú)嚴(yán)重心、肺、肝、腎等臟器并發(fā)癥，能耐受大劑量化療及放療。

研究對(duì)象分組：①依據(jù)血液病的種類分為惡性血液病組和非惡性血液病組；②依據(jù)有無(wú)發(fā)生圍植入綜合征分為發(fā)生圍植入綜合征組和未發(fā)生圍植入綜合征組；③依據(jù)急性移植物抗宿主病（acute graft versus host disease，aGVHD）有無(wú)發(fā)生及嚴(yán)重程度分為無(wú)aGVHD組、Ⅱ度aGVHD組、Ⅲ度aGVHD組、Ⅳ度aGVHD組；④依據(jù)有無(wú)發(fā)生慢性移植物抗宿主?。╟hronic GVHD）分為有cGVHD組和無(wú)cGVHD組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集 通過(guò)病史收集臨床資料，并通過(guò)門診及電話隨訪至2016年11月30日。

1.2.2 臍帶血移植預(yù)處理 根據(jù)患兒的疾病類型，選擇相應(yīng)的預(yù)處理方案，分為3類：①以白消安為主；②以全身放療為主；③以氟達(dá)拉濱加環(huán)磷酰胺為主。

1.2.3 GVHD預(yù)防方案 臍血移植采用3種GVHD預(yù)防方案，①環(huán)孢素（CsA）加嗎替麥考酚酯（MMF）；②雷帕霉素（西羅莫司）加嗎替麥考酚酯（MMF）；③他克莫司（FK-506）加嗎替麥考酚酯（MMF）。環(huán)孢素谷濃度維持在150～200 ng/mL，雷帕霉素/他克莫司谷濃度維持在8～15 ng/mL。

1.2.4 支持治療 臍帶血移植在凈化倉(cāng)層流病房進(jìn)行。常規(guī)給予復(fù)方新諾明和甲硝唑胃腸道除菌、無(wú)菌飲食、臍帶血回輸后第6天起予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-GSF）5 μg/(kg?d)皮下注射（白細(xì)胞＞4.0×109/L后停用），定期輸注免疫球蛋白，予病毒和霉菌的預(yù)防性治療以及出血性膀胱炎和肝靜脈閉塞病的預(yù)防性治療。必要時(shí)血制品輸注支持。

1.2.5 植入標(biāo)準(zhǔn) 移植后定期監(jiān)測(cè)患兒外周血或骨髓基因組DNA短串聯(lián)重復(fù)序列的多態(tài)性（short tandem repeat，STR），當(dāng)供者細(xì)胞占受者的骨髓或外周血的比例＞95%時(shí)，供者細(xì)胞完全植入，稱為完全的供者嵌合狀態(tài)[3]。每日行血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查，判斷臍血的植入狀態(tài)。①粒系植入標(biāo)準(zhǔn)：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.5×109/L連續(xù)3d。②巨核系植入標(biāo)準(zhǔn)：未輸注血小板的情況下，血小板計(jì)數(shù)＞20×109/L連續(xù)7d。初診時(shí)伴有細(xì)胞遺傳學(xué)或分子生物學(xué)異常的患兒，定期檢測(cè)其陽(yáng)性融合基因、基因突變及核型，流式細(xì)胞儀監(jiān)測(cè)微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD），并結(jié)合骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)，評(píng)估疾病變化。

1.2.6 圍植入綜合征診斷 圍植入綜合征是造血干細(xì)胞移植早期的伴隨癥狀，表現(xiàn)為非感染性發(fā)熱，非藥物所致的紅斑性皮疹、非心源性水腫、腹瀉和/或黃疸、體質(zhì)量增加甚至多臟器功能衰竭等臨床癥候群[4]。主要診斷標(biāo)準(zhǔn)：①體溫≥38.3℃，無(wú)確定感染原；②非藥物引起的紅斑性皮疹，累及體表面積＞25%；③非心源性肺水腫，表現(xiàn)為彌漫性肺浸潤(rùn)和低氧癥狀。次要標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能異常，總膽紅素＞2mg/dl，或轉(zhuǎn)氨酶≥2倍正常值；②腎功能不全（血清肌酐≥基礎(chǔ)值2倍）；③體質(zhì)量增加≥2.5%基礎(chǔ)值；④不能用其他原因解釋的一過(guò)性腦病。診斷圍植入綜合征需要符合3條主要標(biāo)準(zhǔn)，或者2條主要標(biāo)準(zhǔn)加上至少1條次要標(biāo)準(zhǔn)，并且無(wú)感染或GVHD的臨床及病理癥狀。

1.2.7 GVHD診斷 GVHD是多系統(tǒng)疾病，指造血干細(xì)胞移植的患兒，在重建供者免疫的過(guò)程中，來(lái)源于供者的淋巴細(xì)胞攻擊受者臟器產(chǎn)生的臨床病理綜合征[5]。根據(jù)發(fā)生時(shí)間定義，GVHD分為aGVHD（移植后100天內(nèi)發(fā)生）和cGVHD（移植后100天后發(fā)生）。aGVHD的臨床表現(xiàn)包括經(jīng)典的斑丘疹、腹部絞痛和腹瀉，血清膽紅素濃度上升，而cGVHD通常表現(xiàn)出類似扁平苔蘚或硬皮病的皮膚表現(xiàn)，干燥口腔黏膜潰瘍與胃腸道硬化、血清膽紅素濃度上升。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用2檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier法，不同組生存情況采用雙側(cè)Log-Rank檢驗(yàn)，預(yù)后影響因素分析采用COX模型。相關(guān)關(guān)系分析采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生存時(shí)間的計(jì)算以移植回輸日為起點(diǎn)。觀察粒系植入的結(jié)束時(shí)間點(diǎn)為移植后30天，巨核系植入及急性GVHD發(fā)生均為移植后100天[3]。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

51例接受臍帶血移植患兒，男34例、女17例，中位年齡62個(gè)月（16～96個(gè)月），體質(zhì)量中位數(shù)18.5kg（12.0～30.0 kg ）。其中15例接受了雙份臍帶血移植。

32例為惡性血液病，其中男19例，女13例，中位年齡84個(gè)月（42～120個(gè)月），包括急性髓細(xì)胞白血?。╝cute myeloid leukemia，AML） 18例，慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronicmyeloid leukemia，CML）1例，急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）8例，骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndromes，MDS）5例；非惡性（良性）血液病19例，其中男15例，女4例，中位年齡12.5個(gè)月（12～80個(gè)月），包括重型再生障礙性貧血（severe aplastic anemia，SAA）3例，濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征（Wiskott-Aldrich syndrome，WAS）12例，先天性粒細(xì)胞缺乏1例，高IgM血癥1例，范可尼貧血（Fanconi anemia，F(xiàn)A）1例，重型先天性聯(lián)合免疫缺陷?。╯evere congenital combined immunodeficiency disease，SCID）1例。惡性和非惡性血液病患兒的性別比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.06，P=0.152），兩組年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.24，P＜0.01）。

2.2 臍帶血不同特征與患兒總生存率（OS）相關(guān)性

臍帶血配型相合度為HLA低分辨6/6相合16人，5/6相合28人，4/6相合7人，不同的配型相合度對(duì)OS影響的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.671）。供受體血型相合24例，大不合（主要不合，即供者有受者不具備的血型抗原，如供者為A、B或AB型，受者為O型；供者為AB型，受者為A或B型）11例，小不合（次要不合，即供者有受者不具備的血型抗體，如供者為A、B或O型，受者為AB型；或供者為O型，受者為A或B型）11例，雙向不合（如供者為A型，受者為B型；或供者為B型，受者為A型）5例，不同的供受體血型相合度的OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.609）。按受者體質(zhì)量計(jì)算輸注的臍血CD34+細(xì)胞中位數(shù)為2.9（1.8～4.1）×105/kg，有核細(xì)胞中位數(shù)為4.8（2.9～7.8）×107/kg。分別以臍血CD34+細(xì)胞和有核細(xì)胞中位數(shù)為分組依據(jù)，分為臍血CD34+細(xì)胞≥2.9×105/kg組和臍血CD34+細(xì)胞＜2.9×105/kg組；臍血有核細(xì)胞≥4.8×107/kg組和臍血有核細(xì)胞＜4.8×107/kg組，組間的OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 臍帶血不同特征與患兒OS相關(guān)性 （±s）

表1 臍帶血不同特征與患兒OS相關(guān)性 （±s）

分 組 例數(shù) OS/% χ2值 P低分辨配型結(jié)果4/6相合 7 90.0±9.5 0.80 0.671 5/6相合 28 74.1±9.2 6/6相合 16 75.0±12.9 CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)＜2.9×105/kg 24 74.2±10.1 0.02 0.885≥2.9×105/kg 27 80.4±7.9有核細(xì)胞計(jì)數(shù)＜4.8×107/kg 25 80.9±8.7 0.53 0.465≥4.8×107/kg 26 74.0±9.3供受體血型結(jié)果相合 24 78.7±9.7 1.83 0.609大不合 11 71.6±14.0小不合 11 70.1±14.7雙向不合 5 100±0

2.3 臍帶血移植預(yù)處理及GVHD預(yù)防方案

根據(jù)患兒疾病類型，選擇相應(yīng)的臍帶血移植預(yù)處理，其中以白消安為主的預(yù)處理方案41例，以全身放療為主的預(yù)處理方案5例，以氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺為主的預(yù)處理方案5例。

GVHD預(yù)防方案，在51例患兒中，46例采用CsA+MMF，4例采用雷帕霉素（西羅莫司）+MMF，1例采用他克莫司（FK-506）+MMF。

2.4 造血植入

51例患兒中有2例在粒細(xì)胞未重建時(shí)死亡，1例為MDS 7號(hào)染色體缺失（MDS-7），移植后第2天死亡，考慮為移植預(yù)處理相關(guān)化療藥物的毒性作用；1例WAS第8天死于重癥肺炎，故不在造血植入的評(píng)估范圍。2例均為單份臍帶血移植。

可供評(píng)估造血植入的49例患兒中（存活時(shí)間超過(guò)移植后30d），45例均植入，植活率為91.84%，4例患兒發(fā)生原發(fā)性植入失敗（8.16%），其中2例為MDS，2例為SAA。2例MDS中1例MDS-7，為單份臍帶血移植，1例MDS 8號(hào)染色體三體（MDS+8）伴核型異常，為雙份臍帶血移植；2例SAA患兒均為單份臍帶血移植，CD34+細(xì)胞數(shù)量低于最低要求。34例單份臍帶血移植患兒中，31例植入，植入率為91.18%；15例初始雙份臍帶血移植患兒中14例植入，植入率為93.33%。

粒系植入的中位時(shí)間為16（14～18）天，良性和惡性血液病患兒的粒細(xì)胞植入中位時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.510）。見(jiàn)表2。

將存活時(shí)間超過(guò)移植后100天作為評(píng)估血小板植入的入選人群，有8例患兒于100天內(nèi)死亡，另有1例MDS-7發(fā)生原發(fā)性植入失敗，接受母親的單倍體移植后存活，故僅42例可供評(píng)估血小板的植入。血小板植入的中位時(shí)間23（18～33）天。其中惡性血液病患兒血小板植入中位時(shí)間與非惡性血液病組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029）。

2.5 圍植入綜合征和GVHD

可供評(píng)估的49例患兒中，發(fā)生圍植入綜合征23例（46.94%），其中男14例，女9例，中位年齡36（18～84）個(gè)月；未發(fā)生圍植入綜合征26例（53.06%），其中男18例，女8例，中位年齡82（13～120）個(gè)月，兩組性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.38,P=0.539），年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.90,P=0.004）。圍植入綜合征在惡性血液病與發(fā)生率良性血液病兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.744）。見(jiàn)表2

發(fā)生圍植入綜合征的患兒，移植后100天內(nèi)的OS為（73.9±9.2）%，明顯低于無(wú)圍植入綜合征者的100%的OS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006，圖1）；發(fā)生圍植入綜合征的患兒，OS為（50.2±11.7）%，明顯低于無(wú)圍植入綜合征者的100%的OS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，圖2）。

移植后100天內(nèi)共發(fā)生aGVHD 27例，占55.10%，其中Ⅰ～ⅢaGVHD發(fā)生14例，占28.57%，Ⅳ度aGVHD發(fā)生13例，占26.53%；生存曲線分析顯示Ⅳ度aGVHD移植后100d內(nèi)OS僅有（61.5±13.5）%，未發(fā)生aGVHD移植后100天內(nèi)的OS為（95.5±4.4）%，Ⅱ度和Ⅲ度aGVHD對(duì)移植后100d內(nèi)的OS100%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007）。見(jiàn)圖3。

圖1 圍植入綜合征對(duì)患兒100d內(nèi)生存影響

圖2 圍植入綜合征對(duì)患兒長(zhǎng)期生存影響

表2 可供評(píng)估的49例良惡性血液病臍血移植效果分析

截止至隨訪結(jié)束日期，生存曲線顯示Ⅳ度aGVHD移植后長(zhǎng)期OS為（44.9±14.1）%，未發(fā)生aGVHD移植后長(zhǎng)期OS為（90.2±6.6）%，Ⅲ度aGVHD移植后長(zhǎng)期OS為（75.0±21.7）%，Ⅱ度aGVHD對(duì)長(zhǎng)期OS100%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.35，P=0.002）。見(jiàn)圖4。13例Ⅳ度aGVHD，均累及腸道，予甲基潑尼松龍、甲氨蝶呤和/或他克莫司（FK506）等免疫抑制治療后病情控制。

圖3 aGVHD對(duì)100d內(nèi)生存的影響

圖4 aGVHD對(duì)移植后長(zhǎng)期生存影響

可供評(píng)估的42例患兒中（51例患兒中有8例患兒于100d內(nèi)死亡，1例MDS-7發(fā)生原發(fā)性植入失敗，接受母親的單倍體移植后存活，故9例患兒不在慢性GVHD評(píng)估入選人群），發(fā)生cGVHD患兒為12例，發(fā)生率為28.57%，無(wú)cGVHD者為30例，發(fā)生cGVHD的患兒長(zhǎng)期OS為（72.7±13.4）%，明顯低于無(wú)cGVHD患兒的100%的生存率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.24，P=0.012）。見(jiàn)圖5。

相關(guān)性分析顯示，圍植入綜合癥與aGVHD的發(fā)生密切相關(guān)（r=0.377，P=0.008），但與cGVHD沒(méi)有顯著相關(guān)性（r=0.170，P=0.269）；aGVHD與cGVHD密切相關(guān)（r=0.568，P＜0.001）。將疾病種類、粒細(xì)胞和血小板植活時(shí)間、急慢性GVHD、圍植入綜合征等因素納入COX模型分析，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)影響移植后生存時(shí)間的獨(dú)立因素。

圖5 cGVHD對(duì)移植后患兒生存的影響

2.6 移植相關(guān)死亡（TRM）與生存分析

51例患兒中8例死于移植后100天內(nèi)，總生存率為（86.0±4.9）%。其中1例死于預(yù)處理化療藥物的心臟毒性，第2天死亡；1例死于造血重建前的重癥肺炎，第8天死亡；1例死于MDS急性白血病轉(zhuǎn)化，第40天死亡；4例死于造血重建后的Ⅳ度GVHD繼發(fā)CMV感染；1例原發(fā)性植入失敗。惡性血液病移植后100天內(nèi)死亡6例，生存率為（81.3±6.9）%，良性血液病2例患兒于移植后100天內(nèi)死亡，生存率為（89.5±7.0）%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.488，P=0.485）。

移植后100天后死亡4例，死于cGVHD合并CMV肺炎的患兒有3例（其中非惡性血液病1例，為SAA；惡性血液病2例，1例為AML、1例為MDS），死于移植后腎功能衰竭的患兒有1例，為非惡性血液病中的WAS患兒。

截止至隨訪結(jié)束日期，51例患兒中死亡12例，OS為（77.9±6.3）%。其中惡性血液病為（76.6±7.8）%，良性血液病為（79.5±11.3）%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.09，P=0.770）。惡性血液病中，急性淋巴細(xì)胞白血病OS為（87.5±11.7）%，急性髓細(xì)胞白血病（76.7±10.3）%，骨髓增生異常綜合征（33.3±27.2）%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.98，P=0.050）。

3 討論

臍帶血移植是目前治療各種惡性血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、遺傳性疾病及免疫缺陷等疾病的主要方法，被公認(rèn)為是治療以上疾病的有效方法之一。2007年Eapen等[6]報(bào)道了國(guó)際血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）的一項(xiàng)對(duì)照研究顯示，兒童單份臍帶血移植的療效與骨髓移植相當(dāng)。國(guó)內(nèi)也有研究者提出對(duì)于缺乏HLA配型相合骨髓供體的患者，臍帶血移植是較好的可供選擇的移植方案[7]。2015年相關(guān)研究者對(duì)137例非血緣的臍帶血移植進(jìn)行療效跟蹤，發(fā)現(xiàn)2011年以后移植的患者OS率顯著高于2011年及以前移植的患者，分別為79.6%和48.7%；多因素分析結(jié)果顯示年齡＞16歲和2011年及以前移植是治療相關(guān)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。本研究自2011年到2016年6月，共進(jìn)行了51例臍帶血移植，良性血液病和惡性血液病分別是19例和32例，OS為（77.9±6.3）%，與相關(guān)研究報(bào)道類似[8]。

本研究圍植入綜合征的發(fā)生率為46.94%，與國(guó)外報(bào)道相似。有報(bào)道雙份臍帶血移植的患兒圍植入綜合征的發(fā)生率為50%，使用全身照射（TBI）和21天完成植入是引起圍植入綜合征的最危險(xiǎn)因素[4]。臨床上，造血干細(xì)胞移植早期若伴隨發(fā)熱，紅斑性皮疹、非心源性水腫、腹瀉和/或黃疸、體質(zhì)量增加甚至多臟器功能衰竭等臨床癥候群時(shí)，給予抗感染治療，局部皮膚涂抹抗過(guò)敏藥物、止瀉等對(duì)癥處理治療48～72小時(shí)后無(wú)效，開(kāi)始靜脈給予適量甲基潑尼松龍，0.5～2 mg/(kg?d)，患兒癥狀多可得到明顯緩解。新近相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道70例臍帶血移植的患者中35例發(fā)生了圍植入綜合征，發(fā)生率也是50%，移植后+1 d和+3 d給予小劑量甲氨蝶呤（MTX）有效降低植入綜合征的發(fā)生率[9]。本組51例臍帶血移植患兒中有15例接受了雙份臍帶血移植，2例原發(fā)性植入失敗的患兒中有1例接受了雙份臍帶血移植，在移植的第8天也發(fā)生了圍植入綜合征；2例接受單份臍帶血移植的再生障礙性貧血患兒雖然最終臍帶血沒(méi)有植活，但是在移植的+10天也曾發(fā)生過(guò)圍植入綜合征，提示圍植入綜合征與臍帶血植活沒(méi)有100%相關(guān)性。

本研究數(shù)據(jù)顯示aGVHD的發(fā)生率為55.10%，略高于朱華等[8]的報(bào)道，和Iguchi 等[9]的報(bào)道相近，兩個(gè)研究組aGVHD的發(fā)生率分別為45.71%和51.6%。cGVHD的發(fā)生率為28.57%，略高于IguchiA等[9]的報(bào)道（20%），提示需要進(jìn)一步優(yōu)化預(yù)防GVHD的方案，降低急性和慢性GVHD的發(fā)生。aGVHD的嚴(yán)重程度根據(jù)評(píng)估受累的皮膚、肝臟和胃腸道嚴(yán)重程度。各個(gè)單個(gè)器官受累分級(jí)結(jié)合（Glucksberg分級(jí)）或不結(jié)合（IBMTR分級(jí)）患者行為狀態(tài)評(píng)價(jià)的整體分級(jí)。cGVHD分為局限性cGVHD和廣泛性cGVHD（西雅圖分類）或根據(jù)新的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）cGVHD分級(jí)系統(tǒng)評(píng)估八大器官按照積分系統(tǒng)積分后分為輕、中、重三類。發(fā)生Ⅱ-Ⅳ度aGVHD時(shí)，糖皮質(zhì)激素為一線用藥，給予甲基潑尼松龍1-2mg/(kg?d)，同時(shí)維持環(huán)孢霉素A或他克莫司或雷帕霉素的有效濃度。如糖皮質(zhì)激素控制不佳或病情嚴(yán)重時(shí)，予以二線藥物（如MTX、抗CD25單抗、TNF-α單抗等）。發(fā)生cGVHD時(shí)，一線用藥為環(huán)孢霉素A聯(lián)合甲基潑尼松龍1mg/(kg?d)，療效不佳時(shí)予以MMF、FK506、CTX等其他免疫抑制劑治療。Iguchi 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在移植后的+1 d和+3 d給予小劑量甲氨蝶呤，能夠有效降低臍帶血移植的急性和慢性GVHD，提高臍帶血的移植療效。

本研究結(jié)果顯示，無(wú)論是圍植入綜合征還是重型GVHD均是影響患兒生存的主要因素，發(fā)生圍植入綜合征的患兒長(zhǎng)期生存率僅有（50.2±11.7）%，而沒(méi)有發(fā)生圍植入綜合征的患兒100%存活，提示重視圍植入綜合征的處理也是提高臍帶血移植的關(guān)鍵之一。臍帶血移植發(fā)生IV度aGVHD是患兒移植后100天內(nèi)死亡的最重要因素，而cGVHD是影響患兒長(zhǎng)期生存的重要因素。相關(guān)性分析顯示aGVHD與圍植入綜合征和cGVHD均具有顯著相關(guān)性，與Iguchi 等[9]報(bào)道相似。因此重視及有效處理aGVHD將有效減少cGVHD的產(chǎn)生，從而提高臍帶血移植患兒的長(zhǎng)期生存率。

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Retrospective analysis of curative effect of umbilical cord blood transplantation on children with hematologic diseases

LIU Hu, XIAO Peifang, LU Jun, YAO Yanhua, LI Jie, LING Jing, ZHAI Zong, HU Yixin,WAN Lin, BIAN Xinni, HU Shaoyan
(Department of Hematology, Children’s Hospital of Soochow University, Suzhou 215025, Jiangsu, China)

ObjectiveTo explore the curative effect and prognosis of umbilical cord blood in the treatment of hematological diseases in children.MethodThe clinical data of 51 children who underwent umbilical cord blood transplantation from January 2011 to June 2016 were analyzed retrospectively.ResultsIn 51 children (34 males and 17 females) with median age of 62 months, 32 children had malignant hematologic diseases and 19 children had nonmalignant hematologic diseases.Two children died before the granulocytes were reconstructed, 4 children had primary implantation failure, and 45 children had successfully implantation.The median time of implantation was 16 d, and the median time of platelet implantation was 23 d.The incidence of peri-implantation syndrome was 46.94%.The 100 day survival rate and long-term overall survival (OS) in children with peri-implantation syndrome were (73.9±9.2)% and(50.2±11.7)% respectively, which were significantly lower than the OS (100%) in children without peri-implantation syndrome (P＜0.01).The incidence of acute graft versus host disease (aGVHD) was 55.10%, among which Ⅱ-Ⅲ degrees of aGVHD was 28.57% and Ⅳdegrees of aGVHD was 26.53%.The 100 day OS in children with Ⅳ degrees of aGVHD was （61.5±13.5）%, and The OS in children with Ⅲ and Ⅳ degrees of aGVHD were (75.0±21.7)% and (44.9±14.1)% respectively, and the OS in children without aGVHD was(90.2±6.6)%.The difference was statistically significant (χ2=14.35，P=0.002).The incidence of chronic GVHD (cGVHD) was 28.57%.The long-term OS in children with cGVHD was (72.7±13.4)%, while OS in children without cGVHD was 100%.The 100 days OS was(86.0±4.9)%.Long-term OS in cord blood transplantation was (77.9±6.3)%, among which OS for malignant hematological diseases was(76.6±7.8)% and OS for nonmalignant hematological diseases was (79.5±11.3)%.Among malignant hematological diseases, the OS inacute lymphoblastic leukemia (ALL) was (87.5±11.7)%, OS in acute myeloid lymphocytic leukemia (AML) was (76.7±10.3)%, and OS in myelodysplastic syndrome (MDS) was (33.3±27.2)%.ConclusionsUmbilical cord blood transplantation is an effective treatment for hematologic diseases in children.It is important to treat the peri-implantation syndrome.Prevention and treatment Ⅲ/Ⅳ degree of aGVHD and cGVHD are important strategies to improve the efficacy of umbilical cord blood transplantation.

umbilical cord blood transplantation; hematopaty; graft versus host disease; survival; child

doi∶10.3969/j.issn.1000-3606.2017.10.013

江蘇省自然基金課題（No.BL2013014、BL20140286）；蘇州市臨床重點(diǎn)專病（No.LCZX201507）;蘇州市小兒內(nèi)科臨床醫(yī)學(xué)中心（No.SZZX201504）；蘇州市兒童白血病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（No.SZSL201615）。

胡紹燕 電子信箱：hsy139@126.com

2016-12-18）

（本文編輯：梁 華）