李青上，王全楚

解放軍第153中心醫(yī)院感染科，河南 鄭州 450042

非酒精性脂肪性肝病的診斷進展

李青上，王全楚

解放軍第153中心醫(yī)院感染科，河南 鄭州 450042

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的診斷主要包括病理診斷、影像學診斷和血清學診斷等?，F(xiàn)有診斷工具各有利弊，傳統(tǒng)B超技術(shù)可通過深入挖掘突破局限；MR優(yōu)化后費用降低，應(yīng)用將更加廣泛；CK-18具有遠景診斷價值；其他生物標記物和不同方法的排列組合亮點更加突出。本文對NAFLD診斷的相關(guān)進展作一概述。

非酒精性脂肪性肝?。辉\斷；進展

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)起病隱匿，通過早期診斷將預后更差的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)患者區(qū)分開，并對肝纖維化程度進行分級至關(guān)重要。本文結(jié)合國內(nèi)外文獻，對NAFLD的診斷方法進行闡述。

1 NAFLD的診斷標準

NAFLD的診斷首先建立在排除其他肝病尤其是酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)的基礎(chǔ)上，各國指南對ALD的酒精攝入量規(guī)定不一，如日本指南規(guī)定酒精攝入量男性>30 g/d，女性>20 g/d即可發(fā)生ALD[1]。美國規(guī)定男性>210 g/周，女性>140 g/周為過量飲酒[2]。我國規(guī)定為：男性>140 g/周，女性>70 g/周為過量飲酒[3]。而世界胃腸病學會未給出明確標準。此外，其他肝臟疾病如病毒性肝炎、血色病和藥物性肝炎等并發(fā)NAFLD會加重肝細胞的損傷。否定式排除診斷太過寬泛，不如關(guān)注NAFLD的高危人群，如肥胖、血脂紊亂、2型糖尿病和代謝綜合征等對診斷更有幫助。

2 病理學診斷

肝穿活檢是明確診斷和判斷預后的金標準。NAFLD病理特征為肝腺泡3區(qū)大泡性或以大泡為主的混合性肝細胞脂肪變，伴或不伴有肝細胞氣球樣變、小葉內(nèi)混合性炎性細胞浸潤及竇周纖維化。非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver,NAFL)多僅有大泡為主的肝脂肪變，肝病進展緩慢，并發(fā)肝纖維化和肝衰竭的風險低；NASH指肝脂肪變合并炎癥和肝細胞氣球樣變，伴或不伴有肝纖維化，可進展為肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌。NASH是NAFL進展至肝硬化和肝癌的中間階段，在廣大NAFLD患者中識別10%～25%的NASH更具臨床意義，也更有難度[4]。

半定量的組織學評分方法可以用于判斷治療反應(yīng)或疾病進展情況[5]，歐洲脂肪肝協(xié)作組提出的SAF積分[6]與美國的NAFLD活動性積分(NAS)均可提高NASH的病理診斷水平。但NASH的確診并非總是與NAS平行相關(guān)。盡管存在一定局限性，但肝活檢至今仍是診斷NAFLD的金標準，尤其是推薦在高風險的NASH進展期，以及懷疑共病狀態(tài)，NASH與其他慢性肝病鑒別時均需應(yīng)用肝活檢。

3 影像學診斷

3.1超聲超聲仍是臨床診斷肝脂肪變性最常用的手段，且其敏感性隨著脂肪肝嚴重程度的增加而增加[7]。但當肝臟脂肪含量<20%時或?qū)τ谥囟确逝只颊?，超聲檢查的靈敏度大幅度降低。為了更好地診斷NAFLD，國際上建立了超聲診斷半定量分級系統(tǒng)，應(yīng)用較多的是脂肪變評分，Liang脂肪得分及Ballestri超聲脂肪肝指標，這些分級系統(tǒng)的診斷結(jié)果和肝臟病理學診斷有較好的一致性[8]。

超聲瞬時彈性成像技術(shù)(TE)是一類建立在超聲診斷基礎(chǔ)上的新技術(shù)，可通過測量肝臟硬度來評估肝臟纖維化程度，其靈敏度為88.9%～100%，特異度為75%～100%[9]。肝臟彈性值(LSM)可以區(qū)分輕度與進展期纖維化，但不足以精確檢出中度纖維化患者。LSM判斷各期纖維化的閾值需要與肝病病因相結(jié)合；顯著肝脂肪變、明顯的肝臟炎癥、肝臟淤血和淤膽等因素都影響LSM對纖維化程度的準確判斷。受控衰減參數(shù)(CAP)是彈性超聲儀器使用的另一種算法，可以定量檢測肝脂肪變，受操作者的影響較小，客觀性好。一項薈萃分析顯示，CAP診斷>5%肝臟脂肪變的靈敏度和特異度為78%和79%，診斷>33%和>66%肝臟脂肪變的靈敏度和特異度均>80%。但在肥胖患者中不能得到有價值的結(jié)果。兩者均不能完全取代肝組織活檢，但對NAFLD患者初次診斷及隨訪均具有較高的應(yīng)用價值，其重復性好、價格低廉，值得全面推廣應(yīng)用。

3.2CT對于肝臟脂肪變>30%，CT可以作為一個很好的診斷手段，它的靈敏度可達82%，特異度達100%[7]。但在檢測1級脂肪變上準確性欠佳，并且肝實質(zhì)CT值可能受到多種因子的影響(血色病和鐵沉積等)[10]。CT檢查具有輻射性，不適宜作為肝臟脂肪變普查及多次隨訪的檢查方法。這些原因都限制了CT廣泛用于診斷肝臟脂肪變。

3.3磁共振技術(shù)(MR) MR是最為準確的非侵襲性診斷和評估肝臟脂肪變性的影像學技術(shù)?？梢詸z測到<3%的脂肪變[11]。一些新的磁共振成像(MRI)技術(shù)不僅能定性還能夠定量判斷脂肪肝的脂肪變和纖維化程度。磁共振波譜成像(MRS)可以定量計算出較小的脂肪含量，可用于所有程度的肝脂肪變性的診斷和隨訪，其檢測結(jié)果與肝活檢結(jié)果有良好的相關(guān)性，因此，MRS被認為是評估肝臟甘油三酯含量最佳的影像學方式之一[12]。磁共振彈性成像(MRE)是一種能直觀顯示和量化組織彈性的新型無創(chuàng)性成像技術(shù)，不僅能區(qū)分NASH和NAFL，還可以量化纖維化程度。MRE可能比TE更加可靠,但由于設(shè)備昂貴，檢測耗時，尚未常規(guī)應(yīng)用于臨床。

4 血清學診斷

4.1單一生物標志物臨床上NAFLD患者往往有血清學生化指標異常，如ALT和AST等肝酶升高時，易想到NAFLD的診斷。但診斷NASH敏感性過低，有一半以上NASH確診時肝酶正常。除轉(zhuǎn)氨酶外，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、血小板計數(shù)、白蛋白、血糖和血脂等這些常規(guī)生化指標的組合構(gòu)成了間接血清標記物。常用的直接血清標記物主要指細胞外基質(zhì)合成或降解產(chǎn)物及各種調(diào)控酶類，如透明質(zhì)酸、血清膠原酶及其抑制劑和細胞因子。這些標記物不僅存在于肝臟組織中，它們反映的是全身各器官的纖維化。所以，對于有伴隨疾病，如動脈粥樣硬化、慢性肺疾病的老年患者，這種方法的診斷價值就存在爭議。此外，來自Capase-3介導的肝細胞凋亡的細胞角蛋白18(CK-18)在診斷NASH上有一定的準確性[13]。CK-18和另一個生物標志物的組合模型正在進一步驗證[14]。N2末端Ⅲ型前膠原肽(PⅢNP)是一種可以區(qū)分SS和NASH的潛在生物標記物[15]。

4.2聯(lián)合診斷模型由于單一血清學標志物易受混雜因素干擾，各種直接或間接的標志物聯(lián)合檢測可能提高診斷準確性。因此，囊括多個生物學標志物的NAFLD模型和評分系統(tǒng)應(yīng)運而生。脂肪肝指數(shù)(FLI)是目前應(yīng)用較為廣泛的一個脂肪肝預測模型，包含甘油三酯、體質(zhì)量指數(shù)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和腰圍4個指標，其診斷NAFLD的靈敏度為87%，特異度為86%。這種算法簡單易行，可用于脂肪肝臨床篩選及流行病學研究。NASH指數(shù)(ION)>22分診斷NAFLD的特異度為82%，ION<11分時排除NAFLD的敏感度為81%，同時ION對總體死亡、心血管死亡和糖尿病死亡均顯示出較好的預測價值[16]。NAFLD纖維化積分(NFS)和FIB4這兩種評分系統(tǒng)都有雙重截止線，下限敏感性高，而上限特異性高。臨床上主要應(yīng)用其下限值來排除肝活檢患者[17]。此外還有APRI指數(shù)[18]等。這些預測體系或繁或簡，或靈敏或特異，各有所長，有待進一步驗證。

5 總結(jié)與展望

由于NAFLD顯著的臨床多樣性和個體差異性，導致其早期診斷具有一定的隱匿性和混淆性，需要臨床醫(yī)師掌握合理的NAFLD篩查技巧、及時鑒別NASH、果斷開展肝活檢。

總之，NAFLD作為一個困擾全球數(shù)億人的嚴重公共衛(wèi)生問題，迫切需要發(fā)現(xiàn)和驗證有潛在價值的新的無創(chuàng)性標記物。本文復習了診斷的關(guān)鍵因素及現(xiàn)有診斷工具的局限和優(yōu)勢，認為CK-18潛能獨樹一幟，有遠景價值；B超技術(shù)的深入挖掘，可突破局限；MR的優(yōu)化費用可觀，將會改變社會效益和診斷格局；其他生物標記物和不同方法的排列組合更是亮點紛呈。這些都需要未來大數(shù)據(jù)的進一步研究驗證[19]。

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(責任編輯：王全楚)

《胃腸病學和肝病學雜志》2016年審稿專家名單

王 帥 柏 愚 陳 煜 方秀才 房殿春 郭明洲 李瑜元 令狐恩強 羅和生 聶青和

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錢家鳴 楊盛力 袁 媛

Thediagnosticprogressofnon-alcoholicfattyliverdisease

LI Qingshang, WANG Quanchu

Department of Infectious Diseases, the 153 Hospital of PLA, Zhengzhou 450042, China

The diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) mainly includes pathological diagnosis, imaging diagnosis and serological diagnosis. The existing diagnostic measures have different advantages and disadvantages. Through in-depth study, the traditional B-ultrasonic technology can make a breakthrough to beyond its limitations. The optimized MR technology with affordable prices will be widely used. The CK-18 has a potential diagnostic value for future. Other biomarkers and combination of different methods are playing more prominent roles. This paper summarized the progress of NAFLD diagnosis.

Non-alcoholic fatty liver disease; Diagnosis; Research progress

R575.5

A

1006-5709(2017)10-1088-03

2017-08-15

李青上，醫(yī)師，研究方向：各型肝病的臨床診療。E-mail： lqs6008@163.com

王全楚，主任醫(yī)師，碩士生導師,研究方向：慢性肝病的臨床診治。E-mail： a414073680@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.10.003