周 琴，孫東輝，常 敏，汪 泳

1.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院消化內(nèi)科，甘肅 蘭州 730050； 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)

早期胃癌不同分化程度的臨床病理學(xué)特征

周 琴1，2，孫東輝1，2，常 敏1，汪 泳1

1.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院消化內(nèi)科，甘肅 蘭州 730050； 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)

目的分析早期胃癌(early gastric cancer，EGC)不同分化程度的影響因素，為選擇合適的治療方案提供參考。方法回顧性分析蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院2011年1月-2016年1月收治資料齊全的EGC患者。分析EGC患者不同分化程度的病理因素，對(duì)年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、內(nèi)鏡分型、有無脈管浸潤(rùn)、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、地域特點(diǎn)及Her-2的表達(dá)情況與分化程度的關(guān)系進(jìn)行單因素及多因素分析。結(jié)果254例EGC患者中，未分化型95例(37.4%)。Logistic回歸多因素分析結(jié)果顯示：年齡<60歲、女性、腫瘤部位靠下部、腫瘤>2 cm、內(nèi)鏡分型為Ⅲ型、黏膜下浸潤(rùn)、河西地區(qū)、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是未分化型EGC的危險(xiǎn)因素。有無脈管浸潤(rùn)、Her-2的表達(dá)情況與未分化型EGC無相關(guān)性。結(jié)論Logistic多因素分析顯示，年齡、性別、腫瘤部位、內(nèi)鏡分型、浸潤(rùn)深度、地域特點(diǎn)是EGC分化程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

早期胃癌；分化類型；危險(xiǎn)因素；臨床特點(diǎn)

早期胃癌(early gastric cancer，EGC)是指腫瘤僅侵犯胃黏膜或黏膜下層，不考慮腫瘤大小及是否伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，該概念最早由日本學(xué)者提出[1]。EGC的治療方法包括內(nèi)鏡下切除和外科手術(shù)。與傳統(tǒng)外科手術(shù)相比，內(nèi)鏡下切除具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、恢復(fù)快、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，且兩者療效相當(dāng)，5年生存率均可超過90%。因此，國(guó)際多項(xiàng)指南和共識(shí)均推薦內(nèi)鏡下切除作為EGC的首選治療方式。目前國(guó)內(nèi)較為公認(rèn)的EGC內(nèi)鏡切除適應(yīng)證：(1)絕對(duì)適應(yīng)證：① 病灶大小≤2 cm、無合并潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；② 胃黏膜高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。(2)相對(duì)適應(yīng)證：① 病灶大小>2 cm、無潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；② 病灶大小≤3 cm、有潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；③ 病灶大小≤2 cm、無潰瘍的未分化型黏膜內(nèi)癌；④ 病灶大小≤3 cm、無潰瘍的分化型淺層黏膜下癌；⑤ 除外以上條件的EGC，伴有一般情況差、外科手術(shù)禁忌或拒絕外科手術(shù)者可視為ESD相對(duì)適應(yīng)證[2]。所以，分化程度在選擇相關(guān)治療方案中至關(guān)重要。對(duì)EGC術(shù)前分期潰瘍情況及病灶大小的研究已廣受關(guān)注，但對(duì)分化程度的研究較少，本研究通過探討EGC臨床病理特征與分化程度的關(guān)系，以期為術(shù)前制定合理的治療方式提供依據(jù)。

本研究通過對(duì)蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院2011年1月-2016年1月收治的254例EGC患者的臨床和病理資料進(jìn)行回顧性分析，探討EGC不同分化程度的影響因素。此外，甘肅省是胃癌的高死亡率省份，從地區(qū)分布來看，甘肅省胃癌死亡率仍以河西地區(qū)武威市最高，全國(guó)第3次死因回顧抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，甘肅省武威市胃癌死亡率全國(guó)最高，是全國(guó)平均水平的5.61倍[3]。本文根據(jù)患者的地域劃分為河西及河?xùn)|地區(qū)。

1 資料與方法

1.1一般資料收集蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院2011年1月-2016年1月行胃癌D2根治術(shù)的254例EGC患者。所有患者術(shù)前均行全腹及盆腔增強(qiáng)CT、胸片及胃鏡檢查，證實(shí)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及術(shù)前活檢，男180例，女74例，年齡21～79歲，平均年齡56.9歲。部分EGC患者術(shù)前經(jīng)過超聲內(nèi)鏡及螺旋CT，明確無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。排除接受ESD/EMR治療的患者；此外還需排除術(shù)前活檢為EGC，術(shù)中探查無法切除者，術(shù)后病理為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變者及進(jìn)展期胃癌者。術(shù)后病理未描述分化程度者。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的254例EGC患者分為分化型組和未分化型組，其中分化型患者159例，未分化型患者95例。對(duì)比分析兩組患者的臨床病理資料。

1.2觀察指標(biāo)觀察年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、內(nèi)鏡分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無脈管浸潤(rùn)、浸潤(rùn)深度、地域特點(diǎn)及Her-2的表達(dá)情況與分化程度的關(guān)系。依據(jù)WHO提出的年齡分段[4]將病例分為：年齡≤44歲的青年組、45～59歲的中年組及≥60歲的老年組；按照日本胃癌學(xué)會(huì)制定的《胃癌處理規(guī)約》第14版[5]將胃癌劃分為3部分：胃上部癌、中部癌、下部癌；腫瘤大小以腫瘤最大徑計(jì)算；參照2014年《日本胃癌規(guī)約(第4版)》將EGC大體類型分為隆起型、平坦型、凹陷型；胃癌常見的病理形態(tài)學(xué)分型根據(jù)WHO分型[6]分為分化型(differentiated carcinoma，DCA)(高分化腺癌、中分化腺癌、管狀腺癌、乳頭腺癌)和未分化型(undifferentiated carcinoma，UCA)(低分化腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌、未分化型)。浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果確定。內(nèi)鏡分型按照2003年發(fā)表的食管、胃、結(jié)腸淺表性瘤樣病變的巴黎分型[7]分為Ⅰ型(隆起型)；Ⅱ型(淺表型)，包括3個(gè)亞型：Ⅱa型(淺表隆起型)、Ⅱb型(淺表平坦型)、Ⅱc型(淺表凹陷型)；Ⅲ型(凹陷型)。術(shù)前增強(qiáng)CT及術(shù)中探查情況決定是否有血行轉(zhuǎn)移。甘肅河西地區(qū)包括酒泉、張掖、武威、金昌、嘉峪關(guān)5個(gè)地級(jí)市；甘肅河?xùn)|地區(qū)包括9個(gè)地州市，分別是蘭州市、天水市、慶陽市、平?jīng)鍪?、白銀市、定西市、隴南市、臨夏州、甘南州。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分化程度與臨床病理因素的關(guān)系分析采用卡方檢驗(yàn)，多因素分析采用二分類Logistic回歸模型，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)兩組患者最常見的臨床表現(xiàn)均為腹部疼痛、脹痛、燒心、反酸、黑便，且未分化型EGC患者腹部脹痛發(fā)生率明顯高于分化型。分化型EGC患者消瘦發(fā)生率明顯高于分化型。燒心、反酸在未分化型EGC患者中發(fā)生率約為分化型EGC的1/2，嘔血在未分化型EGC患者中發(fā)生率約為分化型EGC的1/2，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其他表現(xiàn)，如乏力、進(jìn)食后不適、噯氣等癥狀在未分化型EGC和分化型EGC患者中發(fā)生率相似(見表1)。

表1 不同分化程度的EGC患者的臨床癥狀比較[例數(shù)(%)]

2.2EGC分化程度的單因素分析年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、內(nèi)鏡分型、浸潤(rùn)深度、地域特點(diǎn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與EGC分化程度相關(guān)(P<0.05)。有無脈管浸潤(rùn)、Her-2的表達(dá)情況與EGC分化程度無關(guān)(見表2)。

表2 不同分化程度的EGC患者的臨床資料比較[例數(shù)(%)]

2.3EGC分化程度的多因素分析結(jié)果Logistic多因素回歸分析顯示，年齡、性別、腫瘤部位、內(nèi)鏡分型、浸潤(rùn)深度、地域特點(diǎn)是未分化型EGC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其相對(duì)危險(xiǎn)度分別為0.482、2.686、1.930、1.478、2.230、0.288(見表3)。

表3 Logistic多因素回歸分析結(jié)果

3 討論

與進(jìn)展期胃癌相比，EGC遠(yuǎn)期生存時(shí)間存在顯著優(yōu)勢(shì)，其5年存活率達(dá)90%，其中無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者5年存活率高達(dá)94.2%[8]。傳統(tǒng)D2根治術(shù)療效與內(nèi)鏡下治療具有相同的生存期，而內(nèi)鏡下治療具有創(chuàng)傷小、未破壞正常消化道結(jié)構(gòu)、并發(fā)癥小等優(yōu)勢(shì)，因此，嚴(yán)格適應(yīng)證下內(nèi)鏡切除已經(jīng)被廣泛接受。隨著EGC檢出技術(shù)的提高，微創(chuàng)手術(shù)迅速發(fā)展，術(shù)前明確腫瘤分化程度可為患者選擇合適的治療方式。術(shù)前確定分化程度的方法有活檢病理、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡等，然而準(zhǔn)確率不盡人意。有研究[9]表明，術(shù)前活檢與術(shù)后病理分化程度符合率為70%～90%。吳巍等[10]認(rèn)為，術(shù)前、術(shù)后不符原因主要為：(1)活檢標(biāo)本小、數(shù)量小，擠壓嚴(yán)重，癌組織分化類型不能代表整個(gè)癌灶的分化類型，即便其主要成分為未分化腺癌，由于取材的深度不一，其結(jié)果有差異；同時(shí)存在幾種組織學(xué)類型，由于活檢標(biāo)本小，尚不易區(qū)分何種組織學(xué)類型占優(yōu)勢(shì)；(2)疾病處于動(dòng)態(tài)發(fā)展中，若尚未表現(xiàn)出浸潤(rùn)性，在取材有限的活檢中診斷為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變是不矛盾的；(3)不同資歷的內(nèi)鏡醫(yī)師取材部位不一，高資歷的內(nèi)鏡醫(yī)師漏診、誤診率低，取材部位較關(guān)鍵。隆起型病灶應(yīng)取其頂部、基底部、糜爛粗糙處、色澤改變處；而平坦型病灶應(yīng)在病灶周邊薪膜皺璧中斷處及中央處鉗?。涣硗?，潰瘍樣病灶不應(yīng)在其病灶底部及表面取材，若在此處取材，常只能取到壞死及滲出組織，胃腺癌陽性率非常低，也易出血，故應(yīng)在潰瘍樣病灶隆起邊緣內(nèi)側(cè)處鉗取。因此，明確術(shù)前腫瘤的分化程度顯得較為重要[11]。

EGC以腺癌最為常見，分化型胃癌多于未分化型胃癌，本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、腫瘤部位、浸潤(rùn)深度、地域特點(diǎn)在EGC組織學(xué)分型中有差異。未分化型EGC常見于女性及青年患者，腫瘤多位于遠(yuǎn)端及黏膜層浸潤(rùn)，內(nèi)鏡分型多為Ⅲ型。分化型EGC常見于男性及老年患者，腫瘤多位于近端及黏膜下層浸潤(rùn)，內(nèi)鏡分型多為Ⅱ型。

就年齡而言，胃癌的發(fā)病高峰年齡段為50～70歲，未分化型EGC多見于<45歲的青年人，在本研究病理分型中，未分化癌在青年組中多見，青年未分化型癌的比例較中老年組明顯升高，年齡是分化程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡越小，胃癌惡性程度越高，低分化型胃癌細(xì)胞蛋白代謝旺盛，分裂增殖能力強(qiáng)，腫瘤進(jìn)展快[12]。Rona等[13]回顧性分析了121例青年EGC的臨床病理學(xué)特征及生存時(shí)間，結(jié)果表明，青年EGC組比老年組更容易進(jìn)展成Ⅲ期或Ⅳ期胃癌，病理學(xué)類型多為低分化腺癌和印戒細(xì)胞癌。Bao等[14]表明低分化腺癌易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，也是發(fā)生異時(shí)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，H.pylori感染可能是導(dǎo)致青年胃癌分化不良的重要因素之一，目前認(rèn)為H.pylori感染主要作用于胃癌起始階段，并在胃癌發(fā)生中可能起著輔助性的致癌作用。目前H.pylori感染作用及機(jī)制尚不明確，有學(xué)者[15]認(rèn)為，H.pylori感染是青年胃癌和彌漫性胃癌發(fā)生的高危因素。但也有研究[16-17]表明，與其基因、蛋白分子水平的機(jī)制有關(guān)。

Zhou等[18]分析了年齡<40歲的胃癌患者的特點(diǎn)，與老年組相比，胃癌多見于年輕女性，且多為未分化型，具有胃癌家族史。有研究[19]認(rèn)為，這與女性性激素分泌有關(guān)，雌激素可通過阻斷細(xì)胞于核分裂中期，形成較多的非整倍體細(xì)胞而導(dǎo)致癌變。因此，在制定早期患者治療方案時(shí)應(yīng)考慮到年齡及性別的影響，在青年女性胃癌患者中應(yīng)注重早期篩查，早期診斷、根治性手術(shù)。

EGC主要分布在胃竇、胃角和胃體小彎側(cè)，尤以胃竇小彎側(cè)居多。本研究表明，未分化型EGC好發(fā)于胃下部，隨著發(fā)病部位的下移，未分化型EGC的比例有所增加，而分化型胃癌多位于胃上部，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Ichikawa等[20-22]報(bào)道結(jié)果一致。

本研究表明，內(nèi)鏡下分型為Ⅲ型在未分化型EGC中所占的比例比Ⅰ型及Ⅱ型高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Nakamura等[23]報(bào)道，Ⅲ型是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，且Ⅲ型EGC易表現(xiàn)黏膜下浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例比Ⅰ型高,提示Ⅲ型EGC具有較高的惡性潛能，雖然Ⅰ型EGC病變的平均大小大于Ⅲ型EGC，但Ⅰ型與Ⅲ型相比表現(xiàn)出較低的細(xì)胞增殖率和更高的細(xì)胞凋亡率。這些結(jié)果表明，Ⅲ型較Ⅰ型具有較高的惡性潛能。因此，即使腫瘤僅局限于黏膜內(nèi)的Ⅲ型EGC，在選用EMR或ESD治療時(shí)，需要仔細(xì)隨訪淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)情況。此外，EMR或ESD建議用于Ⅰ型EGC，不建議用于Ⅲ型EGC[24]。

此外，還發(fā)現(xiàn)甘肅省河西地區(qū)未分化型胃癌多于河?xùn)|地區(qū)，河西地區(qū)是未分化型EGC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。文獻(xiàn)[3]表明，甘肅省是胃癌的高死亡率省份，從地區(qū)分布來看，甘肅省胃癌死亡率仍以河西地區(qū)為最高，雖然Her2在本組研究中表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中也起到了至關(guān)重要的作用，成為一個(gè)治療胃癌的分子靶點(diǎn)，進(jìn)而從分子水平阻斷腫瘤惡性生物學(xué)行為[25]。

在臨床表現(xiàn)上，兩組均以腹痛、腹脹、腹部脹痛、嘔血、黑便、燒心、反酸為主要表現(xiàn)，其中分化型還表現(xiàn)為消瘦、乏力、進(jìn)食后不適、體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，此外可有呃逆、惡心、嘔吐，而未分化型EGC缺乏特異性表現(xiàn)，因此，我們認(rèn)為應(yīng)高度重視未分化型EGC的上述特征，做到早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。對(duì)于有腫瘤家族史的年輕女性患者，包括妊娠和哺乳期均應(yīng)積極進(jìn)行必要的篩查。青年患者有不明原因上腹痛、消瘦等，應(yīng)加以胃鏡排查，以發(fā)現(xiàn)胃癌及減少進(jìn)展期胃癌的發(fā)生。目前國(guó)內(nèi)對(duì)EGC的研究較少，且多為病例回顧性研究，以后需要進(jìn)一步開展大樣本、前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以便更加全面地反映我國(guó)EGC不同分化類型的臨床病理特點(diǎn)，并為臨床診治提供依據(jù)。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Clinicopathologicalfeatureofearlygastriccancerwithdifferentdegreesofdifferentiation

ZHOU Qin1,2, SUN Donghui1,2, CHANG Min1, WANG Yong1

1.Department of Gastroenterology, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Command, Lanzhou 730050; 2.School of Clinical Medicine, Graduate School, Gansu University of Chinese Medicine, China

ObjectiveTo analyze the influencing factors of different degrees of differentiation of early gastric cancer (EGC), and to provide reference for the selection of appropriate treatment.MethodsEGC patients were selected in Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Command from Jan. 2011 to Jan. 2016. Pathological factors of EGC patients with different degrees of differentiation were analyzed. Univariate and multivariate analysis showed the relationship of age, sex, tumor site, tumor size, endoscopic classification, invasion of lymphatic vessels, depth of invasion, regional characteristics and the expression of Her-2 with the degrees of differentiation.ResultsIn 254 cases of EGC, undifferentiated patients were 95 cases (37.4%). Logistic regression analysis showed that age less than 60 years old, female, tumor location down, tumor on the lower than 2 cm, endoscopic classification type (type Ⅲ), submucosal infiltration, Hexi region, lymph node metastasis were risk factors of undifferentiated EGC. Vascular invasion and Her-2 expression were not correlated with undifferentiated EGC.ConclusionLogistic multivariate analysis showed that age, sex, tumor site, endoscopic type, depth of invasion, and region are independent risk factors of differentiation of EGC.

Early gastric cancer; Differentiation type; Risk factors; Clinical features

R735.2

A

1006-5709(2017)10-1141-05

2017-02-03

周琴，碩士研究生，醫(yī)師，研究方向：消化內(nèi)科。E-mail：1255227954@qq.com

汪泳，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：消化道腫瘤。E-mail：wangyong1993@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.10.019