謝利芳，王全楚

解放軍第153中心醫(yī)院 1.內(nèi)分泌科；2.感染科，河南 鄭州 450042

非酒精性脂肪性肝病與代謝綜合征關系的研究進展

謝利芳1，王全楚2

解放軍第153中心醫(yī)院 1.內(nèi)分泌科；2.感染科，河南 鄭州 450042

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是西方國家最常見的一種慢性肝病，有證據(jù)支持NAFLD與代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)之間的相關性。實際上，NAFLD被認為是MetS在肝臟的表現(xiàn)。胰島素抵抗(insulin resistance, IR)越來越多地被認為是連接MetS和NAFLD的關鍵因素。本文詳述了NAFLD和MetS之間的相互關系及其可能的干預策略。

非酒精性脂肪性肝??；代謝綜合征；胰島素抵抗

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的發(fā)生與內(nèi)分泌系統(tǒng)關系密切，特別與代謝綜合征(metabolic syndrome,MetS)的發(fā)生互為因果[1]。隨著全世界肥胖患病率的增加、糖尿病的流行，NAFLD已成為全球重要的流行性疾病，極大增加了各國醫(yī)療衛(wèi)生負擔。本文圍繞NAFLD及MetS相互關系作一概述。

1 NAFLD概述

自1980年Ludwig首次提出NAFLD的概念以來，一般認為NAFLD是良性的，但最近的隊列研究顯示，5年內(nèi)連續(xù)肝活檢發(fā)現(xiàn)進展為NASH的風險高達44%[2]，后者可進一步發(fā)展為肝硬化和肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。自2000年以來，NAFLD的住院率已經(jīng)上升至97%[3]，在大多數(shù)接受評估的患者中，放射學和實驗室檢查結果足以證實NAFLD，然而，肝活檢仍是NASH診斷的金標準。

早期多數(shù)專家采用“二次打擊”學說來解釋從非酒精性脂肪肝(NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的進展，但新的研究[4]表明,“多重打擊學說”似乎更為合理。1998年Day等[5]描述了“雙重打擊學說”。第一次打擊繼發(fā)于肝細胞內(nèi)甘油三酯(TG)和游離脂肪酸(FFA)積累結果。如果存在不平衡，過量FFA攝入和積累會導致肝臟胰島素抵抗(insulin resistance, IR)。一旦肝脂肪變性產(chǎn)生，進展到“第二次打擊”的脂肪性肝炎所導致的肝細胞損傷和纖維化，而脂肪肝易氧化損傷和脂質(zhì)過氧化。2010年，Tilg等[6]引入了“多重打擊”假說來解釋NAFLD的發(fā)病機制，強調(diào)促進肝臟炎癥和纖維化的腸衍生和脂肪組織衍生因子的重要性。這個假說是基于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和細胞因子介導的應激誘導脂肪變性和壞死性炎癥的報道，表明多發(fā)性“打擊”在NASH發(fā)展中起作用。

2 MetS概述

IR不僅是糖尿病的特征，同時也普遍存在于人類多種疾病和病理狀態(tài)中，例如存在于發(fā)病率日益增加的MetS中。迄今，人們對于MetS的病因及病理生理機制尚不明確，比較趨向性的觀點是由于某些原因導致腹內(nèi)脂肪增多，形成腹型肥胖(中心性肥胖)，因此它也被認為是核心環(huán)節(jié)，而IR在MetS中的地位被認為繼發(fā)于中心性肥胖所產(chǎn)生的一種病理生理變化。MetS的診斷多采用2005年IDF標準—中心性肥胖加高血糖、高血脂、高血壓中的任意兩項。此外，有MetS的非糖尿病患者發(fā)生2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的風險較非MetS患者增高5倍，降低MetS的組成成分是降低心血管疾病及T2DM發(fā)生率和死亡率的關鍵措施之一[7]。

3 NAFLD與MetS

隨著肥胖的增加，肥胖相關性疾病，如MetS和T2DM脂肪肝等發(fā)病率也逐年上升，成年人NAFLD的患病率高達25%[8]。NAFLD患者?；加蠺2DM，反之亦然。另一方面，這兩種疾病常常相互影響。NAFLD可以增加T2DM患者的死亡率，而T2DM也可以增加肝纖維化、HCC的發(fā)生，是NAFLD病因和肝臟死亡的獨立預測因子[9]。而IR在這兩種疾病中起關聯(lián)作用，NAFLD被稱為MetS的肝臟表現(xiàn)。雖然NAFLD的自然病程尚未完全明確，但可導致一系列的臨床結局如肝硬化、肝癌、早期T2DM和心血管疾病。

NAFLD與糖尿病有密切聯(lián)系。研究[10]表明，在大多數(shù)人群中，升高的肝轉氨酶與T2DM的發(fā)病風險相關。另外，大多數(shù)T2DM患者都有脂肪肝，約50%T2DM可能有NASH，而在T2DM患者中NASH診斷經(jīng)常被忽視，因為目前沒有明確的指南可以指導臨床醫(yī)師對這種情況進行篩選。升高的肝轉氨酶可能是NASH的強烈指標，并且數(shù)值越高患病的風險更大。但大多數(shù)糖尿病患者都有正常肝轉氨酶且臨床醫(yī)師不懷疑存在NAFLD的潛在風險。因此，應當對正常ALT水平的糖尿病患者進行脂肪肝的篩查。而當用口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)進行糖代謝篩查時，約70%的NASH患者空腹血糖受損、葡萄糖耐量異常或T2DM[11]。對NAFLD患者進行糖尿病的早期篩查和診斷可早期干預并預防糖尿病并發(fā)癥[12]。此外，T2DM和NASH患者肝臟IR和進展性肝病更為嚴重[13]。晚期肝纖維化與肥胖、IR、肝細胞脂毒性、高胰島素血癥和葡萄糖代謝異常有關[14-15]。

T2DM與NAFLD的關系已經(jīng)確立并得到認可。內(nèi)分泌軸的功能異常與NALFD發(fā)病有關，包括性腺功能減退、甲狀腺功能減退、生長激素缺乏和高皮質(zhì)醇血癥等。在某些情況下，已證明這些功能失調(diào)的糾正可使機體獲益，但仍需較多的研究去證實[16]。而NAFLD與MetS和肥胖的關系將NAFLD與心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)聯(lián)系了起來。脂肪組織功能不全、IR在超重和肥胖者中常見，這導致肝臟中過量的游離脂肪酸(FFA)產(chǎn)生，促進TG積聚、肝細胞脂肪毒性、壞死、炎癥和最終的纖維化。而血脂異常、高血糖癥、高胰島素血癥和亞臨床炎癥均是早期CVD的危險因素，而降低CVD的風險促使廣大醫(yī)師在防治措施方面不懈努力。

4 代謝醫(yī)師的定義與作用

肥胖或代謝醫(yī)師是指專注于管理肥胖人群的一個罕見群體。雖然在大多數(shù)國家，代謝醫(yī)師還沒有明確的定義，然而2011年成立的美國肥胖醫(yī)學委員會(ABOM)建立了一個用于評估和認證候選醫(yī)師標準的資格認證方案，ABOM將肥胖醫(yī)師定義為：(1)具有肥胖醫(yī)學亞專業(yè)專長的醫(yī)師，需要有對肥胖癥及導致肥胖癥的遺傳、生物、環(huán)境、社會和行為因素進行治療和透徹理解的能力。(2)可應用包括飲食、鍛煉、生活方式改變和藥物治療等多種干預手段。(3)使用一種綜合的方法，該方法可能包括進一步的資源，如營養(yǎng)師、運動生理學家、精神衛(wèi)生專業(yè)人員和減肥外科醫(yī)師，以獲得最佳結果。(4)此外，肥胖治療師具有對肥胖外科手術患者在術前、術中和術后處理的能力，提倡預防肥胖并且同情那些患有肥胖癥的人[17]。

代謝醫(yī)師的作用是全面評估患者的診斷、與肥胖有關的疾病或由肥胖引起的疾病，并作為多學科團隊的一部分進行協(xié)調(diào)管理。世界范圍內(nèi)越來越多減肥手術的實施對代謝醫(yī)師提出了更高的要求。雖然不同專業(yè)醫(yī)師(例如呼吸醫(yī)師和阻塞性睡眠呼吸暫停、內(nèi)分泌學家和T2DM、肝病學家和NAFLD)在處理臨床疾病時都會遇到肥胖相關的問題，但很少有這樣的專業(yè)人員參與治療。一項對298名醫(yī)師調(diào)查顯示，雖然89%的人認為他們有責任幫助超重或肥胖患者減肥，但72%的人承認在實踐中沒有人接受過處理與體質(zhì)量相關問題的訓練[18]。我們期待未來世界范圍內(nèi)更多的國家能認識到代謝醫(yī)師的重要作用。

5 展望

總之，NAFLD的疾病譜廣泛，患者眾多，已成為世界公共經(jīng)濟衛(wèi)生負擔。不幸的是，雖然持續(xù)減肥可以改變疾病的自然病史，但目前的治療效果有限。目前，一批新型治療藥物正在研究中，預計未來NASH治療策略將是多管齊下，治療靶點包括胰島素敏感性、脂肪酸合成和氧化、減少炎癥等的各種機制。這是一個新興的研究領域，期待更多的臨床試驗結果用于治療NAFLD。

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《胃腸病學和肝病學雜志》編輯部

Therelationshipbetweennon-alcoholicfattyliverdiseaseandmetabolicsyndrome

XIE Lifang1, WANG Quanchu2

1.Department of Endocrinology; 2.Department of Infectious Diseases, the 153 Hospital of PLA, Zhengzhou 450042, China

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is one of the most common chronic liver diseases in clinical practice in Western country. Some evidences support an association between NAFLD and metabolic syndrome (MetS). Indeed, NAFLD is recognized as the liver manifestation of MetS. Insulin resistance (IR) is increasingly recognized as a key factor linking MetS and NAFLD. This article defined the known interrelationships and possible intervention strategies between NAFLD and MetS.

Non-alcoholic fatty liver disease; Metabolic syndrome; Insulin resistance

R575.5

A

1006-5709(2017)10-1110-03

2017-08-15

謝利芳，博士，主治醫(yī)師，研究方向：糖尿病與代謝綜合征的臨床診療。E-mail：751970158@qq.com

王全楚，主任醫(yī)師，碩士生導師，研究方向：慢性肝病的臨床診治。E-mail：a414073680@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.10.010