王興榆，王全楚

解放軍第153中心醫(yī)院感染科，河南 鄭州 450042

非酒精性脂肪性肝病相關(guān)性肝硬化和肝細(xì)胞癌的研究進展

王興榆，王全楚

解放軍第153中心醫(yī)院感染科，河南 鄭州 450042

隨著非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)發(fā)病率的增加，大部分隱源性肝硬化(cryptogenic cirrhosis, CC)由NAFLD經(jīng)過非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)發(fā)展而來，甚至一部分患者進展為肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，最終死亡。本文就NAFLD發(fā)展為肝硬化至HCC的發(fā)病機制、流行病學(xué)、危險因素等作一概述。

非酒精性脂肪性肝?。桓斡不?；肝細(xì)胞癌

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是遺傳、環(huán)境、代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病[1]。隱源性肝硬化(cryptogenic cirrhosis,CC)和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)被認(rèn)為與NAFLD有著密切的關(guān)系[2]。本文圍繞NAFLD與肝硬化、HCC之間的內(nèi)在聯(lián)系作一概述，旨在為臨床診療NAFLD及其相關(guān)疾病提供依據(jù)。

1 NAFLD相關(guān)性肝硬化和HCC的流行病學(xué)

NAFLD主要包括單純性脂肪浸潤、非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)和脂肪性肝硬化3種病理類型。隨著科學(xué)技術(shù)進步，NAFLD相關(guān)肝硬化和HCC的報道越來越多[3]。其中，值得一提的是，有些NAFLD相關(guān)HCC可以不經(jīng)過肝硬化直接從NASH發(fā)展而來，給臨床上篩查HCC帶來一定困難，常在確診時已經(jīng)到了晚期，導(dǎo)致HCC患者5年生存率欠佳，而引起重視。因此，進一步深入研究NAFLD與肝硬化、HCC的關(guān)系十分必要。

1.1NAFLD過去認(rèn)為NAFLD的預(yù)后良好，病情發(fā)展緩慢，但目前研究認(rèn)為NAFLD并非一成不變，患者可向NASH和肝硬化進展。研究者對52例NAFLD患者隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，23%的NAFLD患者可發(fā)展到NASH階段[4]，另有文獻[5]報道，約17%的NAFLD患者經(jīng)過平均5.9年可從0級肝纖維化發(fā)展為3～4級肝纖維化。同時也有少數(shù)患者在極短時間內(nèi)發(fā)展為嚴(yán)重肝纖維化。

1.2NASHNASH是NAFLD中發(fā)展較為嚴(yán)重的階段，大部分NASH患者肝纖維化不斷進展。最近一項對116例NASH患者進行Meta分析[6]發(fā)現(xiàn)，34.5% NASH患者有肝纖維化進展跡象，且10%～25%的NASH患者可進展為重度纖維化或肝硬化。與NAFLD相比，NASH向肝纖維化進展的速度更快，NASH向肝纖維化進展的速度為每年進展0.14級，即大約經(jīng)過7.1年肝纖維化進展1級。

1.3NAFLD相關(guān)性肝硬化NAFLD相關(guān)性肝硬化已成為美國肝移植的第二大原因。研究[7]顯示，NAFLD相關(guān)肝硬化隨訪10年后肝硬化惡化失代償?shù)陌l(fā)生率高達45%。與其他病毒性或酒精性肝硬化不同的是，NAFLD一旦發(fā)展為肝硬化，就沒有逆轉(zhuǎn)的可能了。肝臟失代償一旦發(fā)生，肝功能呈快速“斷崖式”進展。研究[8]表明，在美國接下來的10～20年，NASH將成為肝移植最常見的適應(yīng)證。

1.4NAFLD相關(guān)性HCC英國大數(shù)據(jù)統(tǒng)計[9]顯示，NAFLD相關(guān)的HCC病例已占所有病例的35%。而美國NAFLD相關(guān)性HCC占所有HCC的59%。每年NAFLD相關(guān)性HCC發(fā)生率為0.044%，而NASH相關(guān)性HCC的發(fā)生率為0.529%[10]。另有研究[2]發(fā)現(xiàn)，NASH相關(guān)性肝硬化隨訪7.3年后，10%的患者發(fā)生HCC，沒有肝硬化的NAFLD患者也可以發(fā)生HCC，其中15%～50%的NAFLD相關(guān)性HCC患者沒有肝硬化，有肝硬化基礎(chǔ)的NAFLD相關(guān)性HCC患者和沒有肝硬化基礎(chǔ)的NAFLD相關(guān)性HCC患者的生存情況無明顯差異。

2 NAFLD/NASH與CC

在50年前甚至更早的肝硬化分類標(biāo)準(zhǔn)中，大多將分類名單上的最后一項留給了“隱源性肝硬化”即原因不明的肝硬化。隨著時代的發(fā)展、診斷方法的改進及我們對肝膽疾病發(fā)病機制理解上的巨大進步，使得所謂原因不明的肝硬化的病因被逐一識別。最近的數(shù)據(jù)[11]表明，CC實際上有30%～70%是由NAFLD和NASH造成的。在上世紀(jì)90年代，2篇重要論文提供了關(guān)鍵證據(jù)。1990年，Powell等[12]報道了一組NASH患者，經(jīng)歷了5年時間的脂肪減少和炎癥反應(yīng)后，進展為肝硬化，從而揭示了所謂“耗竭型”NAFLD。在此基礎(chǔ)上，Caldwell等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與原發(fā)性膽汁性肝硬化或慢性丙型肝炎相關(guān)肝硬化患者相比，在CC分組中，糖尿病和肥胖明顯更常見。以此為起點，隨后十多年的研究提供了一系列大量、且絕大多數(shù)正面支持NAFLD是CC誘因的證據(jù)[14-15]。

在很多NAFLD相關(guān)的CC患者中，其肝硬化晚期肝細(xì)胞中大泡性脂肪變性會消失，這種脂肪消失的發(fā)生機制目前尚在研究中[16]。主流的假說將其歸因于肝硬化的生理學(xué)特征可能會直接或間接地影響肝細(xì)胞對甘油三酯的攝取(尤其是門脈高壓引起甘油三酯經(jīng)血管攝取通路的變化[17]、竇狀小管內(nèi)皮變化或竇周間隙內(nèi)皮下膠原屏障增厚)，從而引起脂肪形成分子流向內(nèi)皮下肝細(xì)胞通透性的異常。最近的研究[16]致力于脂聯(lián)素的抗肝細(xì)胞脂肪變性效應(yīng)和晚期NAFLD相關(guān)肝硬化血清脂聯(lián)素升高的發(fā)生機制及其對脂肪消失的影響。在很多肝硬化晚期會出現(xiàn)血清膽汁酸升高，升高的膽汁酸和脂肪細(xì)胞上的膽汁酸受體結(jié)合，被認(rèn)為是導(dǎo)致NAFLD相關(guān)性肝硬化晚期血清脂聯(lián)素升高的重要因素。盡管如此，其相關(guān)機制還有待進一步研究。

3 NAFLD/NASH與HCC

作為代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)在肝臟的表現(xiàn)，NAFLD與肥胖、胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和糖尿病緊密相關(guān)。每一個和NAFLD相關(guān)的危險因素也被確認(rèn)是HCC的獨立危險因素。肥胖也與其他惡性疾病相關(guān)，包括結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、乳房癌(絕經(jīng)后)、腎癌、食管癌、胰腺癌、膽囊癌和血液系統(tǒng)疾病[17-18]。一個HCC人群的數(shù)據(jù)主要支持肥胖和較高HCC患病率之間的關(guān)聯(lián)，系統(tǒng)回顧10項隊列研究，有7項研究證實了增加的相關(guān)危險度，有2項研究顯示沒有關(guān)聯(lián)，1項研究顯示呈反比[19]。美國SEER-Medicare的數(shù)據(jù)[20]顯示，36.6%的HCC歸因于糖尿病和/或肥胖。同樣，EPIC的數(shù)據(jù)[21]顯示，16%的HCC歸因于肥胖。有充分的證據(jù)表明，糖尿病是NAFLD和HCC的獨立危險因子。一個大型縱向研究[22]表明，即使排除了病毒性肝炎、飲酒和脂肪肝，糖尿病患者中罹患HCC的患者正在增加。同樣，IR在NAFLD的發(fā)病機制中十分重要，在一定程度上可以解釋NAFLD患者中罹患HCC增加的原因。

目前認(rèn)為NAFLD/NASH可能已經(jīng)成為繼慢性病毒性肝炎之后引起原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)(HCC分類的一種)的另一個重要危險因素。有人通過對641例肝硬化后HCC患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其中46例被診斷為CC后HCC，占6.9%[18]。提示NAFLD是PLC發(fā)生的可能原因之一。從發(fā)病機制上看，NASH病理、生理過程中的確存在發(fā)生癌變的基礎(chǔ)。IR在NASH中發(fā)揮作用表現(xiàn)為促使多種促炎因子的釋放，并使游離脂肪酸(FFA)的釋放增加。這些過程可進一步促進肝細(xì)胞脂肪變性和肝炎的發(fā)展。同時通過刺激微粒過氧化物酶，誘發(fā)DNA突變或損傷[19]。而NASH的進展，與活性氧化物質(zhì)的釋放及氧化應(yīng)激有關(guān)。后者刺激肝細(xì)胞發(fā)生纖維化[20]。另一方面，脂質(zhì)過氧化作用的主要產(chǎn)物，如丙二醛和4-羥基可作為DNA突變劑，可能啟動PLC的形成。由此可見，NAFLD/NASH與PLC發(fā)生的關(guān)系密切，可能是PLC發(fā)生的原因之一。

4 結(jié)語和展望

隨著人們生活水平的提高，與飲食、環(huán)境、遺傳密切相關(guān)的NAFLD發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢，NASH/NAFLD相關(guān)性肝硬化和HCC所占的比例也將隨之升高，“NAFLD-NASH-CC-HCC”是一個隱匿、緩慢的過程。因此需對NASH 、肥胖、糖尿病、高血脂、肝硬化等患者進行長期監(jiān)測隨訪。

雖然在NASH相關(guān)肝硬化患者中進行影像學(xué)檢查來檢測早期HCC的一個慣例，但在NAFLD患者中不經(jīng)過肝硬化的HCC給我們提出了新的難題，非肝硬化性HCC在NAFLD的背景下逐漸獲得關(guān)注，且呈上升趨勢。其中肥胖、IR已經(jīng)被證實與HCC發(fā)病有關(guān)。最近的研究主要集中在HCC相關(guān)的基因和NAFLD患者的代謝產(chǎn)物。該領(lǐng)域的研究成果有助于我們了解非肝硬化性NAFLD患者偶然發(fā)生HCC背后潛在的機制和流行病學(xué)機理[23]。

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Researchprogressofnon-alcoholicfattyliverdiseaserelatedlivercirrhosisandhepatocellularcarcinoma

WANG Xingyu, WANG Quanchu

Department of Infectious Diseases, the 153 Hospital of PLA, Zhengzhou 450042, China

With the increase of incidence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), the most cryptogenic cirrhosis (CC) develop from NAFLD through non-alcoholic steatohepatitis (NASH), and unfortunately part of these patients suffer from hepatocellular carcinoma (HCC), even dead. This review focused on the pathogenesis, epidemiology, risk factors of NAFLD, liver cirrhosis and HCC, and revealed the pathological progress of “NAFLD-NASH-CC-HCC”.

Non-alcoholic fatty liver disease; Liver cirrhosis; Hepatocellular carcinoma

R575.5

A

1006-5709(2017)10-1113-03

2017-08-15

王興榆，主治醫(yī)師，研究方向：各型肝病的臨床診療。E-mail：827806373@qq.com

王全楚，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：慢性肝病的臨床診治。E-mail：a414073680@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.10.011