李 康 綜述，聶玉強 審校

1. 廣州醫(yī)科大學附屬廣州市第一人民醫(yī)院消化科，廣東 廣州 510180； 2. 西藏自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科

綜述

人體腸道微生物與宿主代謝調(diào)控的研究進展

李 康1,2綜述，聶玉強1審校

1. 廣州醫(yī)科大學附屬廣州市第一人民醫(yī)院消化科，廣東 廣州 510180； 2. 西藏自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科

在長期選擇進化中，人體與腸道微生物形成互惠共生的關(guān)系，腸道微生物能夠參與宿主的營養(yǎng)物質(zhì)代謝及代謝調(diào)控，對腸道微生物的研究可為深入了解腸道微生物及其與宿主代謝關(guān)系提供依據(jù)。本文就人體腸道微生物與宿主代謝調(diào)控作一概述。

腸道微生物；宿主代謝；代謝調(diào)控

人類胃腸道中存在著超過100萬億微生物，數(shù)以百計的不同菌種，它們共同構(gòu)成了一個相對穩(wěn)定的生態(tài)系統(tǒng)，在漫長的共同選擇及協(xié)同進化中與宿主形成緊密的共生關(guān)系[1]。越來越多的證據(jù)指出，人類遺傳背景改變、飲食及抗生素治療等均能影響體內(nèi)的腸道微生物，而這反過來又會對宿主代謝產(chǎn)生影響[2-3]。

人體在與共生的微生物共享營養(yǎng)的同時也能夠?qū)m宜的微生物種群進行選擇，反之腸道微生物能夠?qū)㈦y消化的食物分解后提供給宿主[4]，從而參與宿主的代謝。人類長期進化已經(jīng)能夠?qū)δc道微生物群產(chǎn)生的代謝廢物進行識別及應答，而宿主對這些細菌代謝產(chǎn)物的應答在人類健康及代謝疾病中的重要性也已經(jīng)引起人們的重視[5]。隨著現(xiàn)代技術(shù)的快速發(fā)展，多種有效的研究手段在腸道微生物研究中得以應用，為人們深入了解腸道微生物及其與人類代謝間的關(guān)系提供了基礎(chǔ)。

1 腸道微生物的研究方法

在腸道微生物的研究中，最初主要通過對分離培養(yǎng)的微生物進行檢測、鑒定等手段進行。但由于培養(yǎng)難度大、菌群結(jié)構(gòu)在體外易受影響等因素，其對腸道微生物的研究具有較大限制。近年來，高通量測序技術(shù)的開發(fā)不斷應用于腸道微生物領(lǐng)域，從而對腸道菌群中的菌種進行整體的結(jié)構(gòu)及功能探索[6]。其中，16S rRNA序列作為相對保守的菌種遺傳標記，以其為對象進行高通量測序在腸道微生物的研究中得到廣泛應用。Pop等[7]采用16S rRNA測序?qū)Υ竽c桿菌腸毒素對人體腸道菌群的影響及環(huán)丙沙星治療帶來的改變進行研究，發(fā)現(xiàn)人體對大腸桿菌腸毒素反應的個性化差異與腸道菌群構(gòu)成有關(guān)。Whisner等[8]通過Illumina平臺對11～14歲的健康少女腸道微生物進行16S rRNA測序，發(fā)現(xiàn)可溶性玉米纖維能夠通過影響腸道菌群中菌種比例影響鈣的吸收。

盡管目前的研究技術(shù)對腸道微生物種群動態(tài)結(jié)構(gòu)等能夠進行快速、直觀的檢測，但在腸道微生物實際活動、與宿主相互作用及生物功能變化等方面仍具有一定的局限性，在整體水平上對腸道菌群進行探索分析十分必要。因此，在腸道菌群的研究中代謝組學(metabonomics)逐漸引起研究者們的關(guān)注。代謝組學是一種對機體分泌的代謝物進行整體性分析的技術(shù)，能夠通過對機體代謝終點產(chǎn)物的檢測了解生物體的病理及生理狀態(tài)[9]。目前，代謝組學的研究主要采用色譜-質(zhì)譜聯(lián)用或核磁共振(NMR)的手段。色譜包括氣相色譜和液相色譜兩種，可根據(jù)所測化合物的具體性質(zhì)進行選擇，對化合物進行分離后再通過質(zhì)譜進行鑒定，具有極高的靈敏性，并能快速準確地對化合物進行定性及定量。NMR技術(shù)能夠通過高磁場中原子吸收光譜的差異對化合物進行鑒定及結(jié)構(gòu)分析，樣本處理簡單且不會造成損傷，靈敏度相比于色譜-質(zhì)譜的聯(lián)用檢測較低。

在腸道微生物研究中，代謝組學已經(jīng)得到了廣泛的應用，如Chen等[10]通過高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜UPLC-Q-TOF/MS對大鼠樣本的檢測發(fā)現(xiàn)，芫花酯甙能夠顯著改變大鼠腸道菌群相關(guān)代謝物；Bu等[11]采用基于NMR的代謝組學手段對口服二氧化鈦微粒導致的大鼠亞急性毒性損傷進行研究，發(fā)現(xiàn)大鼠腸道菌群環(huán)境發(fā)生失調(diào)，這可能是由于二氧化鈦微粒對心及肝臟的輕微損傷導致。目前，單獨的代謝組學研究并不能明確反映腸道微生物群落結(jié)構(gòu)的差異，而針對腸道菌群組成分布進行基因組學或蛋白組學的研究又無法將其與宿主代謝變化聯(lián)系到一起。逐漸有研究者意識到，在腸道微生物領(lǐng)域的研究中，結(jié)合不同水平組學技術(shù)進行菌群與宿主代謝間的分析具有十分重要的意義[12]。Zhao等[13]將代謝組學與轉(zhuǎn)錄組學結(jié)合，對痢菌凈處理的模型大鼠進行研究，發(fā)現(xiàn)痢菌凈能導致腸道微生物相關(guān)共代謝產(chǎn)物水平的變化。Jiang等[14]聯(lián)合使用代謝組學及蛋白質(zhì)組學，對中國患有糖尿病的腎陰虛癥患者進行研究，發(fā)現(xiàn)腸道菌群的改變可能與腎陰虛的病理表征有關(guān)，為中醫(yī)癥候的分子基礎(chǔ)研究提供了依據(jù)。El Aidy等[15]通過轉(zhuǎn)錄組學與代謝組學的結(jié)合使用對腸道菌群在代謝調(diào)控中的作用及相關(guān)過程中的分子變化特征進行研究探討。另外，El Aidy等[16]通過1H NMR技術(shù)檢測小鼠腸道微生物代謝產(chǎn)物，應用轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)探討無菌小鼠結(jié)腸黏膜在不同時相中對正常小鼠腸道菌群的動態(tài)響應，增進了微生物-宿主間分子相互作用的理解。O′Keefe等[17]采用HPLC-MS對不同飲食人群腸道微生物代謝產(chǎn)物進行系統(tǒng)研究，同時結(jié)合組織學及分子水平的靶向分析等手段，發(fā)現(xiàn)飲食變化能夠顯著改變結(jié)腸黏膜癌癥風險因子的表達及腸道微生物與其代謝產(chǎn)物水平。可見，基因組學、轉(zhuǎn)錄組學、蛋白組學及代謝組學之間的聯(lián)合研究將成為未來腸道微生物研究的重要策略，同時對腸道菌群組分、分子變化及涉及的宿主代謝進行分析，能夠從整體水平更透徹地了解腸道微生物與宿主間的相互作用，具有十分重要的意義。

2 腸道微生物與人體共代謝

人體代謝由宿主自身基因組調(diào)節(jié)的各種代謝過程及微生物基因組調(diào)節(jié)的代謝途徑共同組成，受到二者的雙重控制，構(gòu)成共代謝關(guān)系[18]。腸道微生物能夠受到人體遺傳背景改變、營養(yǎng)物質(zhì)及藥物攝入等因素的影響，反過來又會對宿主的代謝表型產(chǎn)生明顯的調(diào)控作用。

由于其巨大的代謝潛力，腸道微生物能夠使不可利用的營養(yǎng)變得能為宿主所用，如膳食纖維可在腸道菌群的作用下發(fā)酵為短鏈脂肪酸而為宿主利用[19]。短鏈脂肪酸能夠影響宿主的能量代謝，在短鏈脂肪酸激活游離脂肪酸受體3(FFAR3)的基礎(chǔ)上，細胞分泌瘦素及酪酪肽(PYY)，而這兩種激素均具有降低食欲的作用[20]；FFAR2或FFAR3缺失的小鼠表現(xiàn)低胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平及受損的葡萄糖耐受，提示短鏈脂肪酸在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中具有重要作用[21]。另有報道[22]指出，向無菌小鼠腸道移植多枝梭菌(C.ramosum)能夠提高空腸及回腸中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(Glut2)的表達，進一步說明腸道菌群能夠參與并影響宿主的能量代謝。

膽酸及鵝去氧膽酸是人類肝臟膽固醇合成的初級膽汁酸，他們能夠在腸道菌群的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭壞懼?，如梭菌屬具有將最豐富的膽汁酸-膽酸催化分解為去氧膽酸的作用[23]，且在肥胖小鼠中膽汁酸的微生物轉(zhuǎn)化要弱于瘦的小鼠[24]，由此可見，腸道微生物在宿主膽汁酸的代謝中具有重要作用。此外有研究[25]指出，在人體內(nèi)豐富的A.muciniphila與人體健康的代謝狀態(tài)存在密切相關(guān)性，在限制卡路里后，A.muciniphila能夠改善人體的胰島素敏感性，并降低血液中的膽固醇水平。盡管已經(jīng)取得了一定的成果，腸道微生物與人體之間的共代謝調(diào)控仍需進一步研究探索。

3 腸道微生物與人體代謝性疾病

目前，已有越來越多的研究對腸道菌群對人體代謝性疾病的調(diào)控作用進行探討。腸道微生物組成、活動的變化及失衡與宿主代謝息息相關(guān)，能夠影響人體包括肥胖、炎癥性腸病、2型糖尿病等在內(nèi)的多種病理狀態(tài)。研究[26]顯示，腸道菌群在代謝疾病中發(fā)揮重要作用。目前為止，對促進或預防代謝性疾病菌種的了解仍然較少，飲食如何影響腸道菌群向有益或有害方向發(fā)展仍需要進一步深入研究。

3.1腸道微生物與肥胖超重及肥胖是世界性的社會問題，由其帶來的代謝紊亂(如2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等)給人們的健康造成嚴重威脅。在過去的十年中，腸道菌群已經(jīng)被認為是一種影響肥胖發(fā)病的環(huán)境因素。然而，腸道菌群對于肥胖發(fā)展的作用程度及機制仍未被探明。

擬桿菌門和厚壁菌門是腸道微生物中的兩個優(yōu)勢菌群，研究[27]表明，它們的豐度比例與機體的脂肪含量相關(guān)。在人類中相比于較瘦或“健康肥胖”個體，肥胖和代謝綜合征與更高的腸道厚壁菌門/擬桿菌門的比值有關(guān)[28]。厚壁菌門中產(chǎn)芽胞菌綱在肥胖人類個體中呈現(xiàn)較高水平[29]，提示這一細菌綱的成員可能參與到人類肥胖的發(fā)展。有研究[30]顯示，產(chǎn)芽胞菌綱中C.ramosum在人類腸道中豐度的增加與肥胖相關(guān)，而微生物群落中C.ramosum缺失能夠降低高脂飲食誘導的肥胖程度[22]。還有研究[31]發(fā)現(xiàn)，作為腸道微生物的重要代謝產(chǎn)物，糞便中短鏈脂肪酸的濃度與較低的肥胖及代謝疾病表征有關(guān)。但目前短鏈脂肪酸對宿主肥胖的調(diào)控仍有爭議。有研究[32]報道，超重及肥胖患者糞便短鏈脂肪酸水平高于瘦人，在攝入高熱量飲食的肥胖女性中糞便短鏈脂肪酸濃度與肥胖及胰島素抵抗(insulin resistance,IR)呈正相關(guān)，受試者的纖維食用量無法解釋這種糞便短鏈脂肪酸水平的升高[33]。因此，短鏈脂肪酸與肥胖的關(guān)系仍需進一步研究探討。目前，研究[34]發(fā)現(xiàn)，部分腸道微生物能夠通過對人體代謝的調(diào)控緩解肥胖表型，由于攝入益生菌導致的腸道菌群變化能夠?qū)е氯祟愺w質(zhì)量的改變，飲用含有加氏乳酸桿菌的發(fā)酵牛奶能夠顯著降低具有較高內(nèi)脂堆積的健康成人的BMI指數(shù)、體脂含量及腰圍和臀圍[35]，而每日服用含有短雙歧桿菌B-3凍干粉膠囊能夠減少人體的體脂肪含量[36]。

3.2腸道微生物與非酒精性肝病非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是常見的慢性肝臟疾病，而腸道菌群的變化可能通過影響消化、胃腸激素生產(chǎn)等多種途徑來影響NASH的進展[37]。研究[38]發(fā)現(xiàn),相對于健康人，NAFLD患者具有更低的擬桿菌比例及更高的普氏菌與卟啉單胞菌比例。NASH患者腸道菌群中產(chǎn)乙醇細菌的豐度明顯增加，進而導致血液中乙醇濃度升高，提示產(chǎn)乙醇細菌在NASH的發(fā)病中具有作用。同時該研究還發(fā)現(xiàn)，在NASH患者糞便中，擬桿菌比例減少，擬球梭菌的比例則表現(xiàn)為增加。另外，該研究還對16名健康兒童、25名肥胖兒童及22例確診患有NASH兒童的糞便樣本進行檢測顯示，與對照組相比，肥胖及NASH患兒糞便中微生物多樣性明顯減少。在患有NASH及F0-F3級纖維化的患者中，其擬桿菌屬及瘤胃球菌屬的比例與纖維化程度呈正相關(guān)。此外，也有研究[39]指出，在NASH及肝纖維化等級F≥2的患者中，普氏菌的比例相比F0/1級纖維化的患者顯著降低。

此前有研究發(fā)現(xiàn)，糞便膽汁酸水平的降低能夠直接影響腸道菌群的過度生長，而肝臟法尼醇受體(FXR)缺失的小鼠能夠免受由于遺傳及飲食導致的肥胖[40]，提示腸道微生物可能通過調(diào)控腸道膽汁酸及FXR通路在肝疾病中發(fā)揮作用[41]。新近研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群能夠影響肝硬化前期及肝硬化期的肝部疾病進展，如Bajaj等[42]發(fā)現(xiàn)在肝硬化患者中腸桿菌及腸球菌的比例高于對照人群，Qin等[43]對肝硬化患者腸道菌群的結(jié)構(gòu)變化進行闡述分析，發(fā)現(xiàn)28種與肝硬化密切相關(guān)的細菌及15種可用于肝硬化診斷與療效評估的高精度微生物基因標記物。由此可見，腸道微生物可能成為肝病診斷、治療及研究的新策略、新靶點。

3.3腸道微生物與代謝綜合征代謝綜合征是一種代謝紊亂癥候群，其核心與IR有關(guān)。近年來，腸道菌群失調(diào)在其中發(fā)揮的作用受到越來越廣泛的關(guān)注。有報道[44]指出，腸道中的C.ramosum與2型糖尿病女性患者代謝綜合征表型有相關(guān)性；向小鼠中外源給予A.muciniphila能夠逆轉(zhuǎn)飲食導致的肥胖、IR及內(nèi)毒素血癥[45]；作為腸道微生物發(fā)酵終產(chǎn)物之一，在腸道微生物組成不利于丁酸鹽產(chǎn)生的情況下將導致宿主發(fā)生IR，再次注入產(chǎn)生丁酸鹽的微生物后宿主IR則得以改善[46]。此外，持續(xù)性全身低水平炎癥反應是代謝紊亂的一個重要機制。Cani等[47]證明，高脂喂養(yǎng)4周后小鼠血漿中LPS明顯高于正常對照，而持續(xù)給予LPS注射也導致小鼠發(fā)生明顯IR；人血漿中高LPS濃度與代謝綜合征表型有關(guān)[48]。由于腸道菌群能夠生成促炎性分子如LPS、鞭毛蛋白及肽聚糖，它們被認為在個體的代謝紊亂中參與對低炎癥反應的調(diào)控[49]?？梢姡瑢δc道菌群進行平衡調(diào)控在代謝綜合征的治療中可能具有重要意義。

4 展望

腸道菌群與人體多種必備的生物功能有關(guān)，通過微生物-宿主共代謝網(wǎng)絡對營養(yǎng)物質(zhì)及藥物等進行處理，并對不同疾病的器官系統(tǒng)中多種信號通路的活性進行調(diào)控。目前，盡管腸道微生物與宿主生理、病理狀態(tài)的相關(guān)性研究積累了大量數(shù)據(jù)，但二者間的相互作用及具體調(diào)控機制等問題仍然懸而未決。綜合利用多維技術(shù)方法探討腸道菌群與人體間的相互作用，對于深入揭示腸道微生物與人類代謝間的聯(lián)系及開發(fā)相關(guān)疾病的治療新策略具有重要意義。

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(責任編輯：李 健)

Therelationshipbetweengutmicrofloraandmetabolismofhost

LI Kang1,2, NIE Yuqiang1

1. Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510180; 2. Department of Gastroenterology, Tibet Autonomous Region People’s Hospital, China

Mutualistic symbiosis relationship has been formed between human beings and gut microbes during the long-term selection and evolution. Gut microflora has effects on the nutrition metabolism and metabolism regulation of host. Research on gut microflora may provide the basis to profound understanding of intestinal microorganisms and their metabolic relationships with the host. In this review, the regulation of intestinal microbiota and metabolism of host in humans were reviewed.

Gut microflora; Metabolism of host; Metabolic regulation

R574

A

1006-5709(2017)10-1179-04

2016-06-29

國家科技支撐計劃(2013BAI05B04);廣東省自然科學基金(2014A030313679)

聶玉強,主任醫(yī)師，博士，研究方向：消化系統(tǒng)疾病的臨床診治及基礎(chǔ)研究。E-mail: nieyq@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.10.028