李明珂， 陳 晶

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150000

尾加壓素Ⅱ與肝臟疾病相關(guān)性研究

李明珂， 陳 晶

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150000

尾加壓素Ⅱ(urotensin Ⅱ，UⅡ)是一種類生長抑素的環(huán)十一肽，是已知縮血管作用最強(qiáng)的活性肽之一。UⅡ特異性受體GRP14，也被稱作UT。目前關(guān)于UⅡ及UT的研究主要集中在心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，同時發(fā)現(xiàn)腎臟和肺亦有較少的分布。大量研究顯示，UⅡ還具有促絲裂、促纖維化作用，尤其在肝硬化研究中獲得了密切關(guān)注。部分研究也提示，UⅡ/UT系統(tǒng)在惡性腫瘤的病理、生理過程中扮演了重要角色。本文擬對UⅡ在部分肝臟疾病中的研究作一概述。

尾加壓素Ⅱ；UⅡ受體；肝硬化；肝細(xì)胞癌

1985年就已發(fā)現(xiàn)尾加壓素Ⅱ(urotensin Ⅱ，UⅡ)，隨后又發(fā)現(xiàn)其特異性受體GPR14，也稱UT。UⅡ及其受體主要存在于心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，部分學(xué)者于泌尿系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)也發(fā)現(xiàn)了UⅡ[1]。UⅡ具有促絲裂作用，可通過自分泌、旁分泌途徑刺激細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)[2]，而這兩種生物學(xué)作用與肝硬化和肝細(xì)胞癌息息相關(guān)。

1 UⅡ與肝硬化

肝硬化是消化內(nèi)科常見疾病，也是發(fā)病率和病死率較高的一種疾病，目前認(rèn)為肝硬化的發(fā)生、發(fā)展與肝內(nèi)脈管阻力升高及門脈血流量增加密切相關(guān)。2002年，Heller等[3]觀察到肝硬化患者血漿UⅡ水平高于健康對照，其升高水平與門脈壓力、疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。同時發(fā)現(xiàn)TIPS術(shù)后患者肝靜脈UⅡ含量顯著高于門靜脈，推測UⅡ是通過肝臟釋放入外周血。Kemp等[4]、劉殿剛等[5]的研究結(jié)果與Heller一致，均提示UⅡ水平與Child-Pugh分級、食管靜脈曲張程度、是否伴有腹水、是否為難治性腹水、是否合并肝腎綜合征等相關(guān)。Douglas等[6]在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，UⅡ可以調(diào)節(jié)滲透壓引起鈉水潴留，使用UⅡ受體拮抗劑可以增加小鼠腎小球?yàn)V過率促進(jìn)排水排鈉，這與Heller、Kemp研究中伴腹水肝硬化患者血UⅡ含量高于無腹水患者一致。Liu等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，UT主要定位于Kupffer細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，同時發(fā)現(xiàn)肝星狀細(xì)胞也表達(dá)UT，UⅡ通過促進(jìn)肝星狀細(xì)胞增殖、合成及分泌Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白參與肝纖維化。Li等[8]在鼠肺動脈平滑肌細(xì)胞的研究也發(fā)現(xiàn)，UⅡ也可促進(jìn)膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ的合成，提示UⅡ具有非組織特異性的促纖維化作用。與此同時，肝星狀細(xì)胞激活后，α-平滑肌肌動蛋白、肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)、蛋白激酶C磷酸化底物(CPI-17)、Rho激酶2表達(dá)增加，經(jīng)Ca2+依賴MLCK通路及Ca2+敏感的CPI-17和Rho激酶調(diào)節(jié)亞單位通路收縮肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及肝星狀細(xì)胞，從而增加肝內(nèi)阻力[9]。Albertin等[10]和Guidolin等[11]用UⅡ孵育人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)UⅡ劑量從8～10 mol/L起即表現(xiàn)出顯著的促血管生成作用，其可能機(jī)制為激活磷脂酶C和升高胞內(nèi)Ca2+濃度直接快速促血管生成，激活EPK1/2、P13K/AKt信號通路上調(diào)VEGF、內(nèi)皮素、腎上腺髓質(zhì)素基因及蛋白的表達(dá)，提示UⅡ的促血管生成作用可能強(qiáng)于VEGF。

上述研究結(jié)果均提示，UⅡ從增加肝內(nèi)阻力、促進(jìn)纖維合成、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成、增加外周血容量、調(diào)節(jié)滲透壓等各方面參與肝硬化的發(fā)生、發(fā)展，我們有理由認(rèn)為，UⅡ/UT系統(tǒng)拮抗劑可以作為一種新的治療手段。UT受體拮抗劑SB-710411可以改善肝硬化動物的高動力循環(huán)狀態(tài)，減少α-平滑肌肌動蛋白、羥脯氨酸、UT等分子的表達(dá)，減少Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成，還可以抑制肝星狀細(xì)胞的增殖活化，從而減輕肝纖維化[12]。隨后發(fā)現(xiàn)的Urantide拮抗UⅡ生物學(xué)作用能力較其他任何化合物高50～100倍，人工合成的Palosuran具有高度的特異性，其與人UT結(jié)合的能力高于兔[13]。還有研究[6]發(fā)現(xiàn)，UⅡ受體拮抗劑Urantide、Palosuran均可以降低門脈壓力，增加腎小球?yàn)V過率，減少鈉水潴留。生長抑素(SST)及其類似物奧曲肽(OCT)是治療肝硬化上消化道出血的有效藥物，其具體機(jī)制目前認(rèn)為與其抑制內(nèi)臟血管收縮有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)，UⅡ的C末端高度保守的六肽結(jié)構(gòu)與SST、OCT非常相似，SST及OCT在高濃度時可以競爭結(jié)合UT從而抑制UⅡ的縮血管效應(yīng)，降低門靜脈壓力，最終產(chǎn)生止血作用[13-15]。因此，對于UⅡ/UT系統(tǒng)拮抗劑的研究對肝硬化的預(yù)防及治療意義重大，同時也可能影響SST、OCT目前在臨床中的劑量選擇、適應(yīng)證選擇等。

2 UⅡ與肝癌

肝細(xì)胞癌是世界第五大常見腫瘤，發(fā)病率和死亡率都極高。肝細(xì)胞癌被認(rèn)為與長期乙型、丙型肝炎病毒感染引起的慢性肝炎有關(guān)。有報道指出，循環(huán)中UⅡ主要來源于肝臟[7]。為了探究UT的細(xì)胞內(nèi)信號通路和UⅡ是否可以在體外促進(jìn)肝卵圓細(xì)胞增殖，Wang等[16]將二乙基亞硝胺(DEM)注入小鼠腹腔促使小鼠肝臟形成癌前病變，檢測血漿和肝臟組織中UT和UⅡ的表達(dá)，結(jié)果顯示UⅡ在藥物誘導(dǎo)小鼠的血漿和肝臟組織中表達(dá)均高于正常對照組，UT蛋白、UⅡ及UT mRNA的表達(dá)也如此。同時，他們的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，外源性UⅡ能明顯刺激HOC的增殖，其最大促增殖作用的UⅡ濃度為10-8mol/L，更高濃度的UⅡ并不能進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞增殖，這與其他文獻(xiàn)報道的結(jié)果類似，同時也表明肝卵圓細(xì)胞是體外研究UⅡ/UT系統(tǒng)的理想模型。隨后，為了研究潛在的信號通路，在孵育的不同時間加入UⅡ和蛋白激酶C(PKC)、促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)、MAPK激酶(MEK)拮抗劑，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖被PKC、MEK依賴的通路所抑制[17]。Yu等[18]在人肝癌組織及肝癌細(xì)胞系BEL-7402中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)與上述研究結(jié)果一致，腫瘤組織UⅡ、UT基因及蛋白的表達(dá)均高于正常對照，人肝癌組織及培養(yǎng)細(xì)胞系中蛋白激酶C(PKC)、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)磷酸化增加，在體外實(shí)驗(yàn)中使用PKC、ERK1/2抑制劑GF109203x、PD184352可以明顯抑制UⅡ的促細(xì)胞增殖作用，與Wang等[16]研究結(jié)果不同的是，經(jīng)UⅡ處理BEL-7402細(xì)胞系后，p38-MAPK磷酸化也增加，使用p38-MAPK抑制劑SB203580可以抑制UⅡ的促肝癌細(xì)胞增殖作用，上述實(shí)驗(yàn)都提示UⅡ至少可以通過PKC、ERK1/2通路促進(jìn)HOC及人肝癌細(xì)胞的增殖，UⅡ還能通過p38-MAPK通路促進(jìn)人肝癌細(xì)胞的增殖。Yu等[18]進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，UⅡ與UT結(jié)合后產(chǎn)生第二信使，第二信使促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的鈣釋放，引起PI3K/Akt和ERK級聯(lián)反應(yīng)、加速G1/S期轉(zhuǎn)變，通過NADPH氧化酶通路增加ROS的生成，同時通過PKC、p38-MAPK通路促進(jìn)細(xì)胞增殖。因此我們認(rèn)為，與在肝硬化中的研究結(jié)果一樣，UⅡ/UT系統(tǒng)拮抗劑同樣可以作為抑制肝細(xì)胞癌進(jìn)展的藥物。

UⅡ因其縮血管活性極強(qiáng)，關(guān)于其研究主要集中于心腦血管領(lǐng)域。其他實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，UⅡ?qū)ν庵苎苋缧∈竽c系膜血管和人腹部血管也有舒張效應(yīng)[19]。近年來，越來越多的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，UⅡ也有促絲裂作用，在膠質(zhì)瘤、乳腺癌等多種腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，UⅡ及UT表達(dá)異常[20-21]。不同分化程度的腫瘤組織、是否伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移其UⅡ/UT表達(dá)不盡相同，這提示UⅡ/UT系統(tǒng)可以作為獨(dú)立或與其他腫瘤標(biāo)志物一起的判斷腫瘤分期、分級的標(biāo)志物。由于絕大多數(shù)研究局限于組織學(xué)而缺乏血清學(xué)相關(guān)研究，同時，沒有研究提示UⅡ/UT系統(tǒng)是否與腫瘤的預(yù)后相關(guān)，UⅡ/UT系統(tǒng)拮抗劑能否在體外及動物實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生與肝硬化相關(guān)試驗(yàn)相似的結(jié)果，UⅡ是否可以作為肝細(xì)胞癌的腫瘤標(biāo)志物及判斷預(yù)后的標(biāo)志物仍需要進(jìn)一步研究，因此，UⅡ/UT在臨床運(yùn)用仍有較多限制，需要臨床及基礎(chǔ)研究工作者進(jìn)一步研究探討。

[1] Ames RS, Sarau HM, Chambers JK, et al. Human urotensin-Ⅱ is a potent vasoconstrictor and agonist for the orphan receptor GPR14 [J]. Nature, 1999, 401(6750): 282-286.

[2] Takahashi K, Totsune K, Murakami O, et al. Expression of urotensin Ⅱ and its receptor in adrenal tumors and stimulation of proliferation of cultured tumor cells by urotensin Ⅱ [J]. Peptides, 2003, 24(2): 301-306.

[3] Heller J, Schepke M, Neef M, et al. Increased urotensin Ⅱ plasma levels in patients with cirrhosis and portal hypertension [J]. J Hepatol, 2002, 37(6): 767-772.

[4] Kemp W, Krum H, Colman J, et al. Urotensin Ⅱ: a novel vasoactive mediator linked to chronic liver disease and portal hypertension [J]. Liver Int, 2007, 27(9): 1232-1239.

[5] 劉殿剛, 李非, 趙欣, 等. 尾加壓素Ⅱ水平與肝硬化食管靜脈曲張的關(guān)系研究[J]. 中國全科醫(yī)學(xué), 2011, 14(8A): 2534-2536.

Liu DG, Li F, Zhao X, et al. Plasma urotensin Ⅱ level and degree of esophageal varices in cirrhotic patients [J]. Chinese General Practice, 2011, 14(8A): 2534-2536.

[6] Douglas SA, Dhanak D, Johns DG. From ‘gills to pills’: urotensin-Ⅱ as a regulator of mammalian cardiorenal function [J]. Trends Pharmacol Sci, 2004, 25(2): 76-85.

[7] Liu D, Chen J, Wang J, et al. Increased expression of urotensin Ⅱ and GPR14 in patients with cirrhosis and portal hypertension [J]. Int J Mol Med, 2010, 25(6): 845-851.

[8] Li W, Cai Z, Liu M, et al. Urotensin Ⅱ contributes to collagen synthesis and up-regulates Egr-1 expression in cultured pulmonary arterial smooth muscle cells through the ERK1/2 pathway [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2015, 467(4): 1076-1082.

[9] Iizuka M, Murata T, Hori M, et al. Increased contractility of hepatic stellate cells in cirrhosis is mediated by enhanced Ca2+-dependent and Ca2+-sensitization pathways [J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2011, 300(6): G1010-G1021.

[10] Albertin G, Guidolin D, Sorato E, et al. Urotensin-Ⅱ-stimulated expression of pro-angiogenic factors in human vascular endothelial cells [J]. Regul Pept, 2011, 172(1-3): 16-22.

[11] Guidolin D, Albertin G, Oselladore B, et al. The pro-angiogenic activity of urotensin-Ⅱ on human vascular endothelial cells involves ERK1/2 and PI3K signaling pathways [J]. Regul Pept, 2010, 162(1-3): 26-32.

[12] Liu DG, Wang J, Zhang ZT, et al. The urotension Ⅱ antagonist SB-710411 arrests fibrosis in CCL4 cirrhotic rats [J]. Mol Med Rep, 2009, 2(6): 953-961.

[13] 梁冬雨, 侯彥強(qiáng), 婁曉麗, 等. 尾加壓素在肝硬化中的研究進(jìn)展[J]. 世界華人消化雜志, 2013, 21(22): 2164-2168.

Liang DY, Hou YQ, Lou XL, et al. Progress in understanding role of urotensin Ⅱ in hepatic cirrhosis [J]. World Chinese Journal of Digestology, 2013, 21(22): 2164-2168.

[14] Koren I, Riskin A, Barthlen W, et al. Hepatitis in an infant treated with octreotide for congenital hyperinsulinism [J]. J Pediatr Endocrinol Metab, 2013, 26(1-2): 183-185.

[15] Carreras C, Kulkarni HR, Baum RP. Rare metastases detected by (68)Ga-somatostatin receptor PET/CT in patients with neuroendocrine tumors [J]. Recent Results Cancer Res, 2013, 194: 379-384.

[16] Wang H, Dong K, Xue X, et al. Elevated expression of urotensin Ⅱ and its receptor in diethylnitrosamine-mediated precancerous lesions in rat liver [J]. Peptides, 2011, 32(2): 382-387.

[17] Federico A, Zappavigna S, Dallio M, et al. Urotensin-Ⅱ receptor: a double identity receptor involved in vasoconstriction and in the development of digestive tract cancers and other tumors [J]. Curr Cancer Drug Targets, 2017, 17(2): 109-121.

[18] Yu XT, Wang PY, Shi ZM, et al. Up-regulation of urotensin Ⅱ and its receptor contributes to human hepatocellular carcinoma growth via activation of the PKC, ERK1/2, and p38 MAPK signaling pathways [J]. Molecules, 2014, 19(12): 20768-20779.

[19] Gardiner SM, March JE, Kemp PA, et al. Depressor and regionally-selective vasodilator effects of human and rat urotensin Ⅱ in conscious rats [J]. Br J Pharmacol, 2001, 132(8): 1625-1629.

[20] Yumrutas O, Oztuzcu S, Buyukhatipoglu H, et al. The role of the UTS2 gene polymorphisms and plasma Urotensin-Ⅱ levels in breast cancer [J]. Tumour Biol, 2015, 36(6): 4427-4432.

[21] Lecointre C, Desrues L, Joubert JE, et al. Signaling switch of the urotensin Ⅱ vasosactive peptide GPCR: prototypic chemotaxic mechanism in glioma [J]. Oncogene, 2015, 34(39): 5080-5094.

(責(zé)任編輯：李 健)

RelationshipbetweenurotensinⅡandliverdiseases

LI Mingke, CHEN Jing

Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150000, China

Urotensin Ⅱ (UⅡ), a somatostatin like undecapeptide, is the strongest vasoconstrictors at present. UⅡ specifically couples its recepter GRP14, also named UT. Most studies are focused on cardiovascular system and nervous system, little distribution is also found in kidney and lung. Besides, a lot of researches show that UⅡ has mitogenic effect and fibrogenic effect as well, especially in cirrhosis. On the other hand, UⅡ/UT is found playing an important role in the pathophysiology of malignant tumors. This article will review some researches of UⅡ in liver diseases.

Urotensin Ⅱ; UT; Cirrhosis; Hepatocellular carcinoma

R575

A

1006-5709(2017)10-1190-03

2016-12-06

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.10.032

李明珂，住院醫(yī)師，碩士，研究方向：肝纖維化。E-mail：29235236@qq.com

陳晶，副教授，博士，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展及其分子機(jī)制研究。E-mail：chenjingxiaohua@126.com