姚志偉，周永寧

蘭州大學第一醫(yī)院消化科 甘肅省胃腸病重點實驗室，甘肅 蘭州 730000

維生素D治療炎癥性腸病的研究進展

姚志偉，周永寧

蘭州大學第一醫(yī)院消化科 甘肅省胃腸病重點實驗室，甘肅 蘭州 730000

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種由環(huán)境、免疫、遺傳等因素共同參與的慢性炎癥性消化系統(tǒng)疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)。以往，我們對維生素D的認識主要在調(diào)節(jié)鈣磷代謝方面，直至20世紀80年代，維生素D受體(Vitamin D receptor, VDR)在外周血單核細胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMC)上發(fā)現(xiàn)，人們才逐漸開始認識其對免疫調(diào)節(jié)的作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，維生素D參與了多種慢性炎癥性疾病，包括IBD。維生素D可通過抗菌、抗炎及修復腸黏膜屏障減輕IBD的病情。此外，動物實驗、體外實驗及臨床研究也都證實維生素D具有治療IBD的作用。該文就上述這些方面作一概述。

炎癥性腸病；潰瘍性結(jié)腸炎；克羅恩病；維生素D

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一組病因及發(fā)病機理未明、臨床癥狀多樣、病程遷延難愈的慢性腸道炎癥性疾病，既往多流行于歐美國家，但進入21世紀后，隨著環(huán)境因素的變化，該病在我國的發(fā)病率也逐年升高[1]。目前，IBD的發(fā)病機理尚未完全明確，但經(jīng)過國內(nèi)外學者數(shù)十年的研究，也形成了一些共識，即環(huán)境因素作用于遺傳背景，機體的免疫系統(tǒng)對腸腔內(nèi)抗原物質(zhì)產(chǎn)生過度免疫應(yīng)答，造成腸黏膜的損傷，其中腸道菌群失衡和過度免疫應(yīng)答在IBD中起關(guān)鍵作用。維生素D缺乏在IBD人群中普遍存在。由于低維生素D水平、長期患病及反復使用激素，IBD患者骨量減少且骨折的風險明顯增加，因此，在這一人群中補充維生素D十分重要。然而越來越多的證據(jù)顯示，除了參與傳統(tǒng)的鈣磷代謝調(diào)控，維生素D還具有廣泛的抗感染和調(diào)節(jié)免疫的作用，從而在包括IBD在內(nèi)的多種慢性炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用。

1 維生素D

維生素D是人體內(nèi)一組具有多種生理功能的脂溶性開環(huán)甾體類激素，在過去的一個多世紀，因其調(diào)節(jié)鈣磷代謝及維持骨健康的作用而廣為人知。維生素D有4種主要的存在形式：麥角鈣化醇由紫外線照射植物中的麥角固醇轉(zhuǎn)化而來，也存在于酵母和真菌中；膽鈣化醇是脊椎動物經(jīng)紫外線照射在皮膚合成產(chǎn)生的7-脫氫膽固醇，常被用于強化食品營養(yǎng)；25-羥膽鈣化醇是膽鈣化醇在肝臟經(jīng)2,5-羥化酶羥基化后形成的，不具有生物活性，是維生素D在循環(huán)中的主要存在形式；1,25-二膽鈣化醇是25-羥膽鈣化醇在腎臟經(jīng)1α-羥化酶再次羥基化后生成的，是維生素D發(fā)揮生物學功能的活性形式[2]。人體內(nèi)儲存的維生素D大部分來源于紫外線照射后皮膚合成，一小部分來自飲食的補充[3]，如魚類、蛋類、牛奶等。

2 維生素D受體(Vitamin D receptor,VDR)

VDR是維生素D發(fā)揮其生物學效應(yīng)的關(guān)鍵。全基因組分析表明，大量的基因受到維生素D水平的影響[4]。現(xiàn)已證實VDR廣泛表達于全身各器官組織如腸道、腦、腎、皮膚、神經(jīng)、骨骼、肌肉、腺體等，也廣泛表達于免疫細胞，特別是活化的T淋巴細胞和樹突狀細胞，也存在于抗原提呈細胞、單核細胞、巨噬細胞、NK細胞和B淋巴細胞[5]。這是維生素D具有廣泛調(diào)節(jié)免疫作用的基礎(chǔ)。VDR屬于類固醇/激素超家族的核轉(zhuǎn)錄因子，受1,25(OH)2D3的特異性激活[6]。VDR有兩大類：其一是膜受體(mVDR)，調(diào)節(jié)鈣磷代謝；其二是核受體(nVDR)，調(diào)控基因的表達。nVDR與1,25(OH)2D3結(jié)合后被激活，與視黃醇X受體形成異二聚體，并與VDR反應(yīng)元件特異性結(jié)合，然后可能通過核小體重塑、選擇性染色質(zhì)組蛋白修飾或是RNA聚合酶Ⅱ的生成和啟動等機制，從而上調(diào)或下調(diào)基因的表達[6]。VDR具有基因多態(tài)性，變異的VDR導致患者疾病的易感性，這一發(fā)現(xiàn)已在多種疾病中得到了確認，例如患癌風險[7]、哮喘[8]和腎臟疾病[9]?，F(xiàn)已證實有4種VDR基因多態(tài)性與罹患IBD的風險相關(guān)：TaqI、BsmI、ApaI和FokI。Xue等[10]研究顯示，F(xiàn)okI ff基因型與亞洲人UC風險增加相關(guān)，ApaI的A等位基因似乎有對抗CD的作用，TaqI TT基因型則會增加歐洲人罹患CD的風險。Wang等[11]研究顯示，ApaI AA基因型增加CD的風險，BsmI的B等位基因增加東亞人罹患CD的風險，而在白種人中，TaqI的T等位基因則會降低CD和UC的發(fā)病。此外，維生素D結(jié)合蛋白(DBP)的基因多態(tài)性也與IBD有關(guān)。一項包含884例研究對象的統(tǒng)計分析(其中636例為IBD)顯示，DBP420變異賴氨酸在IBD人群中出現(xiàn)的頻率低于非IBD人群[12]。

3 維生素D缺乏在IBD中的臨床意義

維生素D缺乏可能是IBD的一個危險因素。人體維生素D的主要來源是通過紫外線照射皮膚自體合成，減少陽光照射會降低血清維生素D的水平[13]。法國的一項前瞻性研究顯示，充足的陽光照射能顯著降低CD的發(fā)病率，但對UC的影響較小[14]。缺乏陽光照射導致的低維生素D水平會增加IBD患者的住院率、延長住院時間及增加外科手術(shù)治療的需求，而這些趨勢在其他腸道疾病中沒有發(fā)現(xiàn)[15]。一個多機構(gòu)參與的關(guān)于3 217例IBD患者的研究則直接指出維生素D缺乏是IBD相關(guān)手術(shù)的一個獨立危險因素，恢復正常維生素D水平能減少CD相關(guān)手術(shù)的風險[16]。由此可見，維生素D缺乏與IBD顯著相關(guān)，且與CD的關(guān)系更密切，維持正常的維生素D水平能降低IBD發(fā)生、發(fā)展的風險。

維生素D缺乏與IBD的疾病活動性及嚴重程度相關(guān)。維生素D缺乏癥在IBD患者中十分常見，在中-重度IBD患者中，這種表現(xiàn)更加明顯[17]。研究[18]顯示，血清維生素D水平與IBD患者的疾病嚴重程度呈負相關(guān)。處于維生素D缺乏狀態(tài)的患者，病變程度更加嚴重，病情也更容易從靜止轉(zhuǎn)向活動，已經(jīng)處于疾病活動期的患者則更可能需要聯(lián)合激素治療甚至外科手術(shù)的干預[19-20]。一項對近千例IBD患者長達5年的追蹤隨訪研究也得出了與上述觀點相同的結(jié)論，該研究還表明給予補充維生素D治療后，患者病變的程度顯著減輕，疾病的活動性也趨于靜止，生活質(zhì)量改善且減少了醫(yī)療衛(wèi)生資源的使用[21]。這些都強烈提示維生素D的監(jiān)測和補充在IBD中的潛在重要性。

4 維生素D治療IBD的相關(guān)機制

眾所周知，腸道菌群失衡、過度的炎癥反應(yīng)及腸黏膜屏障的損傷在IBD的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。維生素D可以通過抗菌、抗炎及修復腸黏膜屏障起到治療IBD的作用。

4.1 抗菌作用 人體的天然免疫能對侵入機體的病菌迅速作出應(yīng)答，對病菌產(chǎn)生非特異殺傷作用。單核細胞作為人體天然免疫應(yīng)答的一個基本組成部分，研究證實，其能在局部形成高濃度的1, 25(OH)2D3，從而啟動一條機體清除病菌的重要機制，即通過增加抗菌蛋白的表達增強細胞的自噬作用來清除病菌[22]。在單核細胞上存在的Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)具有識別病菌的作用，TLR組合形成TLR2/1識別病菌產(chǎn)生的配體，然后通過細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導，使編碼1α-羥化酶的基因CYP27B1和VDR的表達上調(diào)[22-23]。1, 25(OH)2D3與VDR結(jié)合，激活VDR，直接作用于單核細胞誘導抗菌蛋白表達的基因位點，從而增強殺菌的作用[24]。另一種名為核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白2(NOD2)的細胞內(nèi)模式識別受體，能夠識別革蘭陰性菌及革蘭陽性菌的產(chǎn)物胞壁酰二肽，刺激轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，誘導基因表達抗菌肽防御素β2，起到殺滅病菌的作用，而1,25(OH)2D3能夠誘導多種類型的細胞表達NOD2，從而增強對病菌的識別，強化殺菌作用，該機制受損已被證明與CD的發(fā)病相關(guān)[25]。

4.2 抗炎作用 過度的免疫炎癥反應(yīng)會加重腸道黏膜的損傷，維生素D能通過直接或間接作用影響T淋巴細胞、樹突狀細胞(Dendritic cells, DC)和巨噬細胞來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，避免過度的免疫應(yīng)答。維生素D影響T淋巴細胞的作用主要是調(diào)節(jié)Th1細胞和Th2細胞的增殖分化。Th1細胞和Th2細胞均由CD4+T淋巴細胞分化而來，Th1細胞能分泌促炎細胞因子，如干擾素-γ(IFN-γ)、白細胞介素-2(IL-2)，Th2細胞能分泌抗炎細胞因子，如IL-4、IL-5和IL-10。維生素D直接作用于CD4+T細胞促進Th2細胞的增殖分化，而Th1細胞的增殖抑制則是維生素D作用于DC的結(jié)果[26-27]。Th-17細胞是維生素D的另一個作用靶點，Th-17細胞能分泌促炎因子IL-17。維生素D通過抑制NF-κB信號通路從而抑制Th-17細胞的生成，減少IL-17的產(chǎn)生，以此降低炎癥組織的損傷[28]。此外，維生素D還能作用于幼稚CD4細胞，促進調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)的生成，Treg是一組具有免疫抑制特性的CD4+T細胞，能夠抑制不適當?shù)拿庖叻磻?yīng)[29]。DC是最強的抗原提呈細胞，在啟動CD4+T細胞應(yīng)答方面有重要作用。維生素D作用于DC，抑制它的分化、成熟及免疫刺激的能力，還能抑制它產(chǎn)生IL-12(是誘導Th1細胞生成的重要因子)，并增加IL-10的生成[30-31]。TNF-α是巨噬細胞在炎癥過程中產(chǎn)生的一種促炎因子，研究[32]證實，它參與了IBD。巨噬細胞接受抗原刺激后激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，MAPK是促炎因子(包括TNF-α)產(chǎn)生的關(guān)鍵。維生素D通過上調(diào)絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1，抑制MAPK的激活，從而減少TNF-α的產(chǎn)生[33]。

4.3 修復腸黏膜屏障 腸黏膜屏障是腸道抵御外來侵害，保持腸道健康的重要防線之一。維生素D主要通過兩條途徑維持腸黏膜屏障的正常功能：其一是通過調(diào)節(jié)免疫，抑制過度免疫應(yīng)答誘導的細胞凋亡破壞腸黏膜屏障的功能；其二是改變某些蛋白質(zhì)的表達，促進損傷后腸黏膜屏障的修復。腸上皮細胞間的緊密連接在維持腸黏膜屏障的完整性及其正常功能方面起到重大作用。維生素D可促進緊密連接蛋白ZO-1、claudin-1和occludin的表達來增強腸上皮細胞間的緊密連接，維護黏膜屏障作用[34]。研究[35]還表明，維生素D與VDR結(jié)合能促進蛋白酪氨酸磷酸酶 N2 (PTPN2)基因的表達。PTPN2基因能抑制緊密連接蛋白claudin-2的表達，claudin-2是一種有孔膜蛋白，表達過多會降低腸黏膜的屏障功能。因此維生素D能通過促進PTPN2的表達，抑制claudin-2，從而增強腸黏膜屏障。

5 維生素D治療IBD的動物實驗

基于上述研究成果，維生素D應(yīng)當被用于治療IBD。IL-10基因敲除的小鼠會出現(xiàn)自發(fā)性結(jié)腸炎，在缺乏維生素D的飲食條件下表現(xiàn)為生長遲緩、體質(zhì)量減輕和高病死率，在早期給予充足維生素D后上述癥狀減輕，組織學評分也明顯改善[36]。CYP27B1(CYP，編碼1α-羥化酶)基因敲除或VDR基因敲除的小鼠表現(xiàn)為對3%葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導結(jié)腸炎的易感性增加，并出現(xiàn)腸道菌群失衡，給予維生素D治療后，結(jié)腸炎癥狀及菌群失衡均得到改善[37-38]。這些研究還觀察到小鼠的腸上皮細胞和免疫細胞中表達E-cadherin(細胞黏附分子)減少，DC的數(shù)量減少[37]，ATG16L1(該基因變異被認為是CD的一個危險因素)和溶菌酶的表達下調(diào)，損傷潘氏細胞的抗菌作用[38]，這些均是加重腸道炎癥的因素。若將IL-10/VDR基因雙敲除，則會出現(xiàn)十分嚴重的IBD表現(xiàn)，病變累及全部的小腸和結(jié)腸，結(jié)腸的解剖也發(fā)生極大的變化[39]。在DSS誘導的小鼠結(jié)腸炎實驗中，補充維生素D或VDR激動劑，小鼠的臨床癥狀減輕，大便性狀及組織學評分改善[40]，促炎因子IL-1、IL-6、IFN-γ及TNF-α的表達下調(diào)[41]，腸道感染情況好轉(zhuǎn)，受損的腸黏膜屏障趨向修復[42]。此外，維生素D還能通過誘導VDR抑制α-平滑肌肌動蛋白和I型膠原的表達，減輕腸纖維化，而缺乏VDR基因則不會引起上述效應(yīng)[43]。

6 維生素D治療IBD的體外實驗

一個離體實驗將從IBD患者中分離出的PBMC培養(yǎng)在富含1, 25(OH)2D3的條件下，觀察發(fā)現(xiàn)，從UC患者中獲得的PBMC分泌IFN-γ減少、IL-10增多，從CD患者中獲得的PBMC分泌TNF-α受抑制[44]。另一個離體實驗將患者分為維生素D治療組和安慰劑組，分別在第0周和第26周從患者外周血中分離出PBMC作對比，結(jié)果顯示，維生素D治療組產(chǎn)生IL-6的能力增加，而TNF-α、IFN-γ和IL-4無明顯變化，IL-10的分泌量及CD4+、CD25+和調(diào)節(jié)性T細胞的百分比兩組無明顯差異[45]。類似的研究還有Bartels等[46]觀察從補充維生素D和安慰劑的患者中分離的單核細胞來源的DC成熟及細胞因子分泌情況，結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，維生素D組的DC細胞經(jīng)脂多糖刺激后表達CD80減少，同時分泌IL-10、IL-1β和IL-6受抑制。Stio等[47]研究采用維生素D類似物TX527作用于CD患者的PBMC，發(fā)現(xiàn)TX527通過下調(diào)NF-κB蛋白水平，從而抑制PBMC的增殖和TNF-α的分泌。在Ham等[48]的研究中觀察到CYP基因和VDR基因在疾病活動期的表達高于靜止期。研究還顯示，將CD4+T細胞培養(yǎng)在維生素D充足的條件下，CD25+的表達增加了3倍。

7 維生素D治療IBD的臨床研究

越來越多的證據(jù)表明維生素D具有調(diào)節(jié)免疫的作用，補充維生素D能改善IBD的疾病活動性和結(jié)局，然而相關(guān)的隨機對照研究仍然不多。一項隨機對照試驗觀察補充維生素D改善CD活動性的有效性，結(jié)果顯示，與安慰劑比較，補充維生素D 1 200 IU/d的成年患者，25-羥基維生素D的水平升高(平均69 nmol/L)，1年內(nèi)疾病復發(fā)的風險從29%降低到13%(P=0.06)[49]。雖然這種變化沒有統(tǒng)計學意義，可能與補充的劑量和維持的血清濃度有關(guān)，但是有一定的臨床意義，值得進一步推敲。Zator等[50]研究顯示，血清維生素D不足(平均67.5 nmol/L)的患者對抗TNF-α治療的反應(yīng)較差，多數(shù)在早期停止治療，這種表現(xiàn)在CD中比UC更顯著，提示維生素D可能是免疫抑制療法的重要輔助治療，有助于維持治療的有效性。其他研究[51]也指出，IBD患者補充維生素D并維持一定的血清濃度，特別是高于75 nmol/L，能減少疾病發(fā)作的風險，同時保持對IBD治療的應(yīng)答。一些研究[52]還顯示，維生素D具有誘導和維持IBD緩解的作用。Yang等[53]研究維生素D水平的改善對CD疾病活動性和患者生活質(zhì)量的影響中，18例輕中度CD患者給予起始劑量1 000 IU/d，以后每兩周增加2 000 IU/d直至最大劑量5 000 IU/d，血清維生素D濃度維持在(112.5±47.5)nmol/L，24周后，78%患者的CDAI評分減少70分以上，有67%的患者疾病處于緩解期，生活質(zhì)量得到改善。Hlavaty等[13]研究也顯示，血清維生素D水平與IBD患者的生活質(zhì)量顯著相關(guān)，血清維生素D水平在125～150 nmol/L的患者SIBDQ得分最高。最后，從上述的研究可以發(fā)現(xiàn)，每日補充維生素D劑量1 000～5 000 IU能夠顯著提高血清維生素D水平，并且不會引起高鈣血癥。

8 總結(jié)及展望

維生素D缺乏作為IBD發(fā)生、發(fā)展的一個可能的危險因素，或是IBD外科手術(shù)的獨立危險因素，目前證據(jù)表明似乎與CD的相關(guān)性更大，但這可能是沿用維持鈣磷代謝所需的濃度標準的原因，因此在IBD中界定維生素D缺乏可能需要新的濃度標準，這需要進一步探索。鑒于IBD中維生素D缺乏的普遍性及其改善腸道菌群失衡、調(diào)節(jié)免疫、維持腸黏膜屏障完整性的作用，維生素D應(yīng)當被推薦用于IBD的治療中，至少作為一種輔助治療手段。但是具體的劑量、最佳的補充形式及需要維持的最佳血清濃度是未知的，需要進一步的研究來確定。目前的研究已證實，維生素D具有誘導和維持IBD緩解的作用，但是相關(guān)的臨床研究仍然很少，且多集中于CD，這還不足以指導臨床實踐，因此迫切需要更大量、多中心、更全面的臨床研究。

總之，維生素D作為一種新興的治療手段，以其簡單、有效、安全、廉價的優(yōu)點及其在包括IBD在內(nèi)的多種慢性炎癥性疾病中的廣泛作用，值得我們深究和推廣。

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(責任編輯：陳香宇)

Research progress of Vitamin D in the treatment of inflammatory bowel disease

YAO Zhiwei, ZHOU Yongning

Department of Gastroenterology, the First Hospital of Lanzhou University, the Key Laboratory for Gastrointestinal Diseases of Gansu Province, Lanzhou 730000, China

Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic inflammatory digestive disease which is caused by environment, immune, genetic and other factors, including ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD). In the past, we knew Vitamin D mainly in the aspects of regulating the metabolism of calcium and phosphorus. Until the 1980s, Vitamin D receptor (VDR) was found in peripheral blood mononuclear cells (PBMC), people began to know its role of immune regulation. The present studies show that Vitamin D is involved in a variety of chronic inflammatory diseases, including IBD. Vitamin D can reduce IBD through antibiosis, anti-inflammatory and repair of intestinal mucosal barrier. In addition, animal experiments, experiments in vitro and clinical studies have confirmed the role of Vitamin D in the treatment of IBD. This article will give a summary of these aspects.

Inflammatory bowel disease; Ulcerative colitis; Crohn’s disease; Vitamin D

科技惠民計劃項目(2012GS620101)；蘭州大學中央高校基本科研業(yè)務(wù)費專項資金(lzujbky-2015-258)；甘肅省中醫(yī)方藥挖掘與創(chuàng)新轉(zhuǎn)化重點實驗室/甘肅省中藥新產(chǎn)品創(chuàng)制省級工程實驗室開放課題(ZYFYZH-KJ-2015-003)

姚志偉，在讀碩士研究生，研究方向：胃腸病和肝病的診治。E-mail： 659534796@qq.com

周永寧，博士生導師,研究方向：胃腸病和肝病的診治。E-mail： yongningzhou@sina.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.07.029

R574.62

A

1006-5709(2017)07-0827-05

2016-07-31