丁 艷，陳 婧，陶 然，張 靜，任君旭

(河北北方學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，河北 張家口 075000)

TGF-β/Smad途徑在腫瘤進(jìn)展中的研究進(jìn)展

丁 艷，陳 婧，陶 然，張 靜，任君旭

(河北北方學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，河北 張家口 075000)

轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)超家族信號通路調(diào)控著復(fù)雜的基因表達(dá)反應(yīng)，并因不同生理和病理環(huán)境而變化，其在多個水平上廣泛地調(diào)節(jié)維持著體內(nèi)平衡。TGF-β信號通過與膜上特異性受體結(jié)合發(fā)生信號級聯(lián)反應(yīng)，依次激活并磷酸化胞內(nèi)Smad蛋白形成TGF-β-Smad復(fù)合物，隨后移入細(xì)胞核調(diào)節(jié)相關(guān)靶基因轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。調(diào)節(jié)過程中任何信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子發(fā)生異?？蓪?dǎo)致或促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。綜述了對近年來TGF-β/Smad信號通路在腫瘤發(fā)生過程中的作用，闡述TGF-β/Smad調(diào)控腫瘤進(jìn)展過程，以期為其在腫瘤治療中的應(yīng)用提供參考。

TGF-β/Smad；腫瘤微環(huán)境變化；腫瘤轉(zhuǎn)移

轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)超家族成員調(diào)節(jié)著許多細(xì)胞功能，包括細(xì)胞生長、黏附、遷移、分化以及凋亡，并且在胚胎發(fā)育和癌發(fā)生過程中起著關(guān)鍵作用。超家族成員包括：TGF-βs，激活素(activins)，抑制素(inhibins)，骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMPs)，生長分化因子(growth differentiation factor，GDFs)，抗苗勒氏管激素(anti-Muellerian hormone，AMH)和淋巴結(jié)生長分化因子(nodal)等。在胚胎發(fā)育中，nodal蛋白是脊椎動物中胚層誘導(dǎo)所必需[1]；BMP信號是胚胎形成和早期骨骼形成所必需[2]；TGF-β、activin調(diào)節(jié)血管功能和血管生成，并且促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和內(nèi)皮至間質(zhì)轉(zhuǎn)換(EndoMT)[3]。Smad蛋白為TGF-β下游胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要底物，參與執(zhí)行各種TGF-β誘導(dǎo)的反應(yīng)。TGF-β/Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中核心因子發(fā)生異?？梢饑?yán)重的人類疾病，如癌癥、纖維化疾病、傷口愈合障礙和遺傳性疾病等[4]。現(xiàn)就近年關(guān)于TGF-β/Smad信號通路在腫瘤疾病發(fā)展中一系列微環(huán)境變化研究進(jìn)展作一綜述。

1 TGF-β/Smad途徑

TGF-β超家族可直接激活Smad信號通路。Smad蛋白主要包括：受體激活型Smads(R-Smads，Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8)，共同調(diào)節(jié)型Smad(Co-Smad，Smad4)和抑制型Smads(I-Smads，Smad6、Smad7)。在各種刺激條件下，TGF-β超家族配體與膜上特異性II型受體和I型受體結(jié)合引起信號級聯(lián)反應(yīng)，依次活化并磷酸化的R-Smads羧基末端SSXS基序，磷酸化的R-Smads與胞內(nèi)Smad4結(jié)合形成Smad-Smad復(fù)合物轉(zhuǎn)移入核，在細(xì)胞核中募集相關(guān)轉(zhuǎn)錄激活因子或抑制因子調(diào)控靶基因反應(yīng)。迄今在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)7種I型受體，稱為激活素受體樣激酶1-7(ALK1-7)。有研究顯示，在各種組織/器官發(fā)育的病理條件中TGF-β1通過ALK-5和Smad2/Smad3途徑起到核心作用[5]。此外，抑制型Smads可通過結(jié)合I型受體或通過與Smad2/Smad3競爭結(jié)合Smad4來負(fù)調(diào)節(jié)TGF-β/Smad信號傳導(dǎo)[6]。此外，Smad所介導(dǎo)的TGF-β信號通路在腫瘤發(fā)生過程中具有雙重活性作用：一是它可以抑制細(xì)胞周期進(jìn)程或誘導(dǎo)凋亡，并在腫瘤細(xì)胞惡化前可抑制細(xì)胞生長或細(xì)胞毒性；二是在晚期腫瘤中致癌突變使這些腫瘤抑制功能失活，可誘導(dǎo)或增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的EMT，侵襲和轉(zhuǎn)移[7]。TGF-β/Smad信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并不是一個簡單和線性的途徑，它可引發(fā)TGF-β家族多樣性和復(fù)雜性的生物反應(yīng)。

2 TGF-β/Smad途徑與腫瘤

隨著腫瘤早期發(fā)生，在生理到病理的轉(zhuǎn)變中TGF-β/Smads可誘導(dǎo)內(nèi)在的雙重活性效應(yīng)；TGF-β/Smad在腫瘤早期可通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，細(xì)胞凋亡和衰老以及抑制癌細(xì)胞的增殖等發(fā)揮抗腫瘤作用。在惡性腫瘤進(jìn)展的后期階段，該途徑核心成分的突變，缺失或改變可導(dǎo)致TGF-β信號傳導(dǎo)的腫瘤抑制活性喪失，在結(jié)腸癌、胰腺癌、肺癌和腦癌等癌癥中可發(fā)現(xiàn)TβRII的突變或失活[8]；在結(jié)腸直腸癌，肝細(xì)胞癌和胃癌等癌癥中Smad2和Smad3發(fā)生突變[9]。在胰腺癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌和食管癌等癌癥中Smad4可發(fā)生突變[10]。同時，TGF-β從對早期腫瘤抑制轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)晚期腫瘤生長，并導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境炎癥的形成，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，血管發(fā)生，并促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移、纖維化及氧化應(yīng)激等反應(yīng)[11-12]。因此，TGF-β/Smad在腫瘤早期和進(jìn)展中表現(xiàn)出兩種相反(腫瘤抑制和腫瘤促進(jìn))作用。

2.1 TGF-β/Smad途徑與腫瘤增殖和凋亡作用

TGF-β/Smad可調(diào)控細(xì)胞周期抑制蛋白的激活或失活作用：①可抑制有絲分裂轉(zhuǎn)錄因子c-Myc表達(dá)，使得細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制蛋白p15Ink4b和p21Cip1抑制作用喪失，再通過Smad信號以持續(xù)的方式進(jìn)一步誘導(dǎo)并聯(lián)合有關(guān)信號通路(例如Notch途徑)相互作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖能力的喪失[13]；②也可抑制Id(包括Id1，Id2和Id3)家族基因的細(xì)胞分化作用，誘導(dǎo)細(xì)胞停滯，導(dǎo)致增殖減少[14]。同時TGF-β還可抑制CDK4從G1期退出并進(jìn)入細(xì)胞周期的S期，直接介導(dǎo)生長抑制[15]。在上皮細(xì)胞和腫瘤初生期間，TGF-β作為腫瘤抑制因子通過經(jīng)典Smad2/Smad3信號傳導(dǎo)通路抑制惡性細(xì)胞的生長[12]。同時，在腫瘤早期，TGF-β促凋亡作用有助于腫瘤細(xì)胞的生長抑制。TGF-β控制細(xì)胞凋亡的能力包括Smad依賴性和非Smad(如JAK和p38)依賴性機(jī)制。例如，TGF-β通過Smad介導(dǎo)的促凋亡因子BIM轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)Bcl-2家族成員的表達(dá)變化；以及誘導(dǎo)p38 MAPK通路可以誘導(dǎo)激活caspase-8，隨后激活Bid誘導(dǎo)凋亡[10]。當(dāng)TGF-β信號傳導(dǎo)途徑不完整時，這些TGF-β誘導(dǎo)的凋亡穩(wěn)態(tài)機(jī)制被破壞。TβRII在皮膚上皮細(xì)胞中喪失時，凋亡的喪失破壞了細(xì)胞凋亡與增殖之間的平衡，導(dǎo)致癌進(jìn)展和侵襲性鱗狀細(xì)胞癌[16]。

2.2 TGF-β/Smad途徑與腫瘤作用的轉(zhuǎn)變

TGF-β信號傳導(dǎo)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可以從腫瘤抑制基因轉(zhuǎn)移到腫瘤啟動子上，特別是致癌基因事件和表觀遺傳作用。最近有研究發(fā)現(xiàn)，在侵襲性乳腺癌中高度表達(dá)的PEAK1(一種新型非受體酪氨酸激酶)可將TGF-β從腫瘤抑制因子切換到腫瘤促進(jìn)因子，PEAK1以纖維連接蛋白依賴性方式促進(jìn)TGF-β介導(dǎo)腫瘤的增殖和進(jìn)展。在纖維連接蛋白的存在下，PEAK1可從典型的TGF-β-Smad2/Smad3信號轉(zhuǎn)換為非典型的Src和MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[17]。相關(guān)研究顯示TGF-β誘導(dǎo)的Smad依賴和非依賴性信號傳導(dǎo)活動之間的平衡轉(zhuǎn)移是TGF-β誘導(dǎo)腫瘤進(jìn)展的基礎(chǔ)[18]。在不同的腫瘤微環(huán)境條件下，Smad2和Smad3的差異調(diào)控可以為TGF-β在癌癥進(jìn)展中的轉(zhuǎn)換提供信號。同時，還涉及到Smad7的抑制功能。Smad7抑制功能的調(diào)節(jié)與腫瘤發(fā)生的階段和腫瘤微環(huán)境中的病理生理條件有關(guān)。如在正常氧條件下，Smad7的強(qiáng)制表達(dá)抑制人類癌細(xì)胞的侵襲作用。然而在缺氧期間，轉(zhuǎn)錄因子HIF1α誘導(dǎo)Smad7的表達(dá)，有助于惡性細(xì)胞侵襲[19]。結(jié)直腸癌中Smad7的高表達(dá)可抑制TGF-β介導(dǎo)的抗增殖和促凋亡反應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

2.3 TGF-β/Smad途徑與腫瘤炎癥微環(huán)境

腫瘤炎癥微環(huán)境被公認(rèn)為癌癥發(fā)展和進(jìn)展的六大標(biāo)志之一[20]。炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)形成腫瘤微環(huán)境在癌癥起始和進(jìn)展、腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移等調(diào)節(jié)中起著重要作用。炎性細(xì)胞因子如TGF-β的過度表達(dá)可促進(jìn)或抑制癌癥發(fā)展[21]。原則上致癌和抗癌基因RNA的調(diào)控可以影響癌癥的發(fā)展。近來大量研究集中于人類腫瘤微RNA(miRNA)在癌癥炎癥微環(huán)境中的調(diào)節(jié)和功能。例如miR-155和miR-21等幾種miRNA通過炎性介質(zhì)參與控制癌癥發(fā)展和炎癥，TGF-β/Smad途徑將miRNA的功能與炎癥聯(lián)系起來[22]。

Smad蛋白通過結(jié)合miRNA啟動子基因來控制miRNA編碼基因的轉(zhuǎn)錄。Smads通過復(fù)合Smad2/3與Smad4結(jié)合的兩種不同機(jī)制來控制miRNA的生物合成。Neel等[23]研究顯示miR-181為人乳腺癌中TGF-β信號傳導(dǎo)的有效調(diào)節(jié)因子，并發(fā)現(xiàn)miR-181是TGF-β信號傳導(dǎo)的Smad2/3依賴性下游靶標(biāo)。miR-148a通過靶向Smad2來減弱肝癌細(xì)胞的干細(xì)胞樣特性[24]。miR-99a和miR-99b通過靶向Smad3增強(qiáng)正常小鼠乳腺細(xì)胞的細(xì)胞遷移和粘附[25]。miR-92b通過靶向Smad3作為潛在致癌基因，促進(jìn)成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖[26]。miR-146b-5p通過抑制甲狀腺癌中的Smad4促進(jìn)細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期停滯[27]。miR-199a通過靶向Smad4作為TGF-β信號的負(fù)調(diào)節(jié)因子，并在胃癌中發(fā)揮致癌作用[21]。miR-130a介導(dǎo)的Smad4下調(diào)降低了粒細(xì)胞前體對TGF-β1刺激的敏感性[28]。同時，miR-130a/301a/454通過靶向Smad4作為致癌基因，以增強(qiáng)人結(jié)腸直腸癌中的細(xì)胞增殖和遷移[29]。此外，抑制miRNA生物合成傾向于促進(jìn)腫瘤發(fā)生，miRNA重新表達(dá)可提高癌癥有效治療的可能性[30]。Ding等[31]證明TGF-β抑制miR-203的表達(dá)可促進(jìn)EMT和腫瘤轉(zhuǎn)移。

2.4 TGF-β/Smad途徑與腫瘤中的EMT

EMT是上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的分化過程，其在胚胎組織分化(1型EMT)、傷口愈合、組織纖維化(2型EMT)和癌癥進(jìn)展(3型EMT)中起著重要作用[32]。TGF-β是EMT的有效誘導(dǎo)劑，其特征在于E-cadherin、ZO-1和desmoplakin等表達(dá)下降，間質(zhì)蛋白波形蛋白和N-cadherin上調(diào)。癌癥進(jìn)展期間即EMT激活的過程，經(jīng)典Smad是TGF-β誘導(dǎo)EMT的關(guān)鍵影響因素，若在癌癥進(jìn)展期間被重新異常激活，可通過相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的相互作用調(diào)節(jié)EMT。TGF-β可以通過激活Smad3信號傳導(dǎo)來誘導(dǎo)EMT，其與Smad4一起被證實在EMT促進(jìn)中起到至關(guān)重要的作用[33]。與Smad3的作用相反，Smad2被認(rèn)為是EMT的抑制劑，因為Smad2消融可以增強(qiáng)皮膚癌發(fā)生過程中的EMT；Smad2也參與TGF-β1誘導(dǎo)的EMT，因為與Ha-Ras致癌基因合用，組成型活性Smad2的過表達(dá)增強(qiáng)了癌細(xì)胞中的EMT[34]。TGF-β誘導(dǎo)EMT的過程也需要與許多不同的細(xì)胞內(nèi)信號通路，如Ras和RhoGTPase(Rho和Racl)，MAPKs，Wnts和NF-κB的合作。TGF-β通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)來調(diào)節(jié)EMT參與基因的表達(dá)，這些轉(zhuǎn)錄因子包括鋅指蛋白Snail1和Snail2，鋅指同源盒因子ZEB1和ZEB2，堿性螺旋-環(huán)-螺旋蛋白E47，E2-2和Twist，以及相關(guān)的分化/DNA結(jié)合(Id)蛋白。例如，Snail1基因是TGF-β途徑下游的復(fù)雜性轉(zhuǎn)錄調(diào)控EMT的關(guān)鍵介質(zhì)。Smad2、Smad3和Smad4復(fù)合物直接結(jié)合Snail1啟動子中的DNA序列，而核因子高遷移率組A2(HMGA2)與核Smads結(jié)合并有助于誘導(dǎo)Snail1活性表達(dá)，隨后促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的EMT[35]。該途徑還可以通過Ras信號與TGF-β的協(xié)同作用而顯著增強(qiáng)和穩(wěn)定EMT。另外c-Myc是上皮細(xì)胞中TGF-β生長抑制反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子，與Smad復(fù)合物配合，也有助于誘導(dǎo)EMT期間Snail1的表達(dá)。

除Snail1基因以外，相關(guān)的轉(zhuǎn)錄阻遏物ZEB1和ZEB2是調(diào)控EMT過程的miRNA。miR-200家族的表達(dá)受TGF-β/Smad信號傳導(dǎo)和ZEB1抑制，由于miR-200s負(fù)調(diào)節(jié)TGF-β2和ZEB1本身的表達(dá)，它們的抑制是正前饋機(jī)制的一部分[36]。此外，在EMT期間TGF-β/R-Smads特異性機(jī)制也涉及內(nèi)吞蛋白SARA，但其表達(dá)在EMT期間喪失，導(dǎo)致Smad2泛素化和蛋白酶體降解，從而促進(jìn)Smad3依賴性EMT前期信號。Smad信號傳導(dǎo)介導(dǎo)多種分子事件，是EMT中上皮反應(yīng)所必需的。新近積累的證據(jù)強(qiáng)調(diào)在腫瘤發(fā)展過程中需要調(diào)控TGF-β/Smad信號作為EMT和轉(zhuǎn)移的診斷工具，最近已經(jīng)通過使用先進(jìn)成像技術(shù)優(yōu)化了乳腺癌轉(zhuǎn)移到骨骼的研究[37]。

2.5 TGF-β/Smad途徑與腫瘤轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移是由復(fù)雜的分子級聯(lián)引起的，它使細(xì)胞發(fā)生惡變，并離開原發(fā)腫瘤，擴(kuò)散到遠(yuǎn)處部位，從而擴(kuò)散并形成繼發(fā)腫瘤灶。轉(zhuǎn)移性疾病是癌癥患者最常見的死亡原因。TGF-β在癌癥轉(zhuǎn)移中起重要作用，主要通過Smad和非Smad依賴性信號傳導(dǎo)誘導(dǎo)EMT刺激上皮細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移潛能，并驅(qū)動惡性細(xì)胞的侵入，外滲到遠(yuǎn)端部位[38]。在轉(zhuǎn)移性乳腺腫瘤與原發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移灶中可觀察到TGF-β表達(dá)水平的升高。有研究顯示乳腺癌中TGF-β通過Smad依賴性誘導(dǎo)前溶骨因子(如甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP))促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移。PTHrP的水平升高隨后刺激成骨細(xì)胞中RANK配體(RANKL)的產(chǎn)生，從而促進(jìn)破骨細(xì)胞前體的分化和骨吸收，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞的骨定植增加[30]。另外，基質(zhì)衍生的TGF-β上調(diào)的基因產(chǎn)物(例如JAG1，CTGF和TNC)是結(jié)腸直腸癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性疾病的預(yù)測因子[40]，并且通過TGF-β誘導(dǎo)的基質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移起始依賴于癌細(xì)胞IL-Ⅱ旁分泌中GP130/STAT3信號傳導(dǎo)。因此，這種腫瘤間質(zhì)干擾為轉(zhuǎn)移細(xì)胞提供了生存優(yōu)勢，并且與轉(zhuǎn)移性環(huán)境中治療失敗和復(fù)發(fā)的高風(fēng)險相關(guān)。

2.6 TGF-β/Smad途徑與腫瘤中血管生成

內(nèi)皮細(xì)胞是血管發(fā)生的主要細(xì)胞類型，并且在新血管形成期間表現(xiàn)出滲透性的增加，增殖，遷移和侵襲。TGF-β信號通路在內(nèi)皮生物學(xué)和正常血管生成中發(fā)揮多樣作用。若ALK-1(I型TGF-β受體)喪失，小鼠內(nèi)皮細(xì)胞中TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不足；以及TβRII、內(nèi)皮糖蛋白、TGF-β共同受體或TGF-β1缺失表現(xiàn)出血管生成異常和胚胎致死性[9]。在腫瘤發(fā)展的后期階段，TGF-β通過上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)前血管生成生長因子(包括VEGF和CTGF)產(chǎn)生，直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞形成毛細(xì)血管及誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，從而增強(qiáng)腫瘤血管細(xì)胞化，并允許更大的腫瘤生長和腫瘤細(xì)胞逃脫原發(fā)部位并轉(zhuǎn)移，如TGF-β誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并通過VEGFR2的旁分泌和自分泌來激活觸發(fā)血管生成[9]；另外，有研究已經(jīng)提出TGF-β為抗血管生成因子，需要充分探索TGF-β促血管生成和抗血管生成過程的特異性機(jī)制，臨床前證據(jù)表明它可能依賴于TGF-β在內(nèi)皮細(xì)胞和不同Smad信號級聯(lián)中的濃度[41]。在內(nèi)皮細(xì)胞中，TGF-β介導(dǎo)的抑制血管發(fā)生通過TβRI/Smad2/Smad3信號級聯(lián)，其對血管生成的刺激性影響是由TβRI/Smad1/Smad5的纖溶酶原依賴性激活引起的[42]。

2.7 TGF-β/Smad途徑與腫瘤中的纖維化

TGF-β包含TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3 3種同種型，是最有效和普遍存在的促細(xì)胞因子，其表達(dá)幾乎在所有器官系統(tǒng)的纖維性疾病和實驗性纖維化模型中起到核心作用。纖維化的特征在于成纖維細(xì)胞間質(zhì)中ECM積累和活化分泌過量的蛋白質(zhì)沉積增加，導(dǎo)致器官結(jié)構(gòu)和功能的僵化和喪失。通過Smad通路的TGF-β1信號誘導(dǎo)許多TGF-β生物反應(yīng)。TGF-β釋放到腫瘤微環(huán)境中可引起強(qiáng)烈的纖維化反應(yīng)，稱為結(jié)締組織增生反應(yīng)。在纖維組織中TGF-β 3種同種型均有表達(dá)，并通過多種機(jī)制促進(jìn)纖維化，包括激活固定的成纖維細(xì)胞，刺激上皮和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，誘導(dǎo)EMT轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)蛋白和抑制ECM降解等。在纖維化中ECM蛋白可通過TGF-β誘導(dǎo)Smad和非Smad依賴性信號直接激活，其中Smad2和Smad3是TGF-β1介導(dǎo)的纖維化反應(yīng)中的主要轉(zhuǎn)錄因子。另外，新的證據(jù)表明活性氧(ROS)可通過Smad途徑介導(dǎo)TGF-β的信號通路影響癌細(xì)胞的纖維化。

2.8 TGF-β/Smad途徑與腫瘤中的氧化應(yīng)激

在正常生理條件下，線粒體是細(xì)胞中ROS的主要來源，不斷產(chǎn)生活性氧，而ROS清除系統(tǒng)則清除ROS，從而維持氧化還原平衡。由于異常的ROS產(chǎn)生和/或抗氧化功能下降，氧化還原失衡有助于腫瘤進(jìn)展。ROS可能參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和擴(kuò)散，并作為激活和維持細(xì)胞增殖、存活、血管生成、EMT和轉(zhuǎn)移信號通路的次級信使[43]。在癌癥中，活性氧(ROS)過度產(chǎn)生誘導(dǎo)蛋白質(zhì)，脂質(zhì)和DNA的化學(xué)損傷，從而導(dǎo)致不同的致瘤作用。氧化應(yīng)激/ROS和TGF-β之間可以在癌細(xì)胞中建立一個調(diào)節(jié)循環(huán)。ROS在腫瘤發(fā)生過程中通過Smad和非Smad機(jī)制介導(dǎo)TGF-β的許多作用。TGF-β通過增加ROS的產(chǎn)生和影響抗氧化系統(tǒng)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激。同時，與MAPK和NF-κB途徑的增強(qiáng)作用相反，ROS可調(diào)節(jié)Smads信號傳導(dǎo)，其有助于腫瘤細(xì)胞在腫瘤發(fā)生的早期階段通過TGF-β增強(qiáng)對增殖抑制的抗性[34]。近來有文獻(xiàn)報道，慢性暴露于H2O2會導(dǎo)致TβRII和Smad3表達(dá)減少，這會降低人皮膚成纖維細(xì)胞中的TGF-β1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[44]，持續(xù)的ROS水平可作為負(fù)反饋調(diào)節(jié)TGF-β1信號，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。此外，ROS可以調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞中的TGF-β1表達(dá)，并伴隨參與ECM中潛伏性TGF-β復(fù)合物的激活，從而增加TGF-β的生物利用度，因此，ROS-TGF-腫瘤的發(fā)生，降低了細(xì)胞增殖的抑制作用，增加了惡性腫瘤的發(fā)生。此外，TGF-β通過調(diào)節(jié)氧化還原敏感性轉(zhuǎn)錄因子和信號分子參與多種氧化還原調(diào)節(jié)信號通路。ROS的增加可能有助于癌癥發(fā)生期間基因組突變率的增加[46]。因此，ROS可以將腫瘤進(jìn)展早期TGF-β的抗腫瘤發(fā)生作用轉(zhuǎn)化為促癌作用，并且這種相互作用可能延續(xù)癌癥表型。

3 展望

TGF-β/Smad信號可通過各種致癌信號的失活減弱癌細(xì)胞在腫瘤發(fā)生早期階段的過度增殖，而在晚期癌癥中促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和發(fā)展，這種作用被稱為癌癥進(jìn)展中的TGF-β轉(zhuǎn)換，但是發(fā)生這種轉(zhuǎn)換的具體機(jī)制需進(jìn)一步的深入研究。Smad在TGF-β信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要作用。近年來研究成果的增加揭示了腫瘤微環(huán)境的變化和TGF-β/Smad信號傳導(dǎo)之間的關(guān)聯(lián)，TGF-β作為腫瘤有絲分裂原的誘導(dǎo)物，癌侵襲的啟動子和纖維促細(xì)胞因子等誘導(dǎo)EMT促進(jìn)腫瘤發(fā)生、細(xì)胞增殖與凋亡、血管生成、轉(zhuǎn)移和纖維化形成，因而，深入研究TGF-β/Smad在癌癥中的作用機(jī)制將為有效抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展奠定堅實的理論基礎(chǔ)。

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來稿日期：2017-09-20

河北北方學(xué)院重大課題項目(No:ZD201410)；河北省碩士研究生創(chuàng)新資助項目(No:CXZZSS2017147)

丁艷(1989-)，女，重慶市忠縣人，河北北方學(xué)院在讀碩士研究生。

任君旭(1966-)，教授，碩士生導(dǎo)師，主要研究方向：生殖醫(yī)學(xué)與神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)。

R 730.231

C

10.3969/j.issn.1673-1492.2017.12.022

李薊龍]