梁楨楨 綜述 竇永起 審校

以HIF-1α為靶標(biāo)的中藥抗腫瘤研究進(jìn)展

梁楨楨 綜述 竇永起 審校

HIF-1α；中藥；腫瘤

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腫瘤的防治已從直接對腫瘤細(xì)胞的殺傷，逐步轉(zhuǎn)向?qū)δ[瘤微環(huán)境的干預(yù)和調(diào)控，缺氧是腫瘤微環(huán)境最為重要的的特點(diǎn)，缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)是最重要的缺氧應(yīng)激因子[1]，它有HIF-l、HIF-2、HIF-3三類亞型，其中 HIF-lα(hypoxia-inducible factor 1 alpha)是目前研究最多，最為重要的氧依賴轉(zhuǎn)錄激活因子，缺氧可使得HIF-lα穩(wěn)定并在細(xì)胞核中累積、 轉(zhuǎn)錄,激活相關(guān)靶基因, 促進(jìn)腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移[2，3]，產(chǎn)生放化療抗性[4]。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腫瘤發(fā)生發(fā)展的病因病機(jī)在于正虛邪實(shí)，血停為瘀，水停痰濕，痰瘀互結(jié)，正不抗邪，生為癌毒[5]。臨床實(shí)踐中也多見正虛、瘀毒、痰毒證候表現(xiàn)的腫瘤患者，且在治療過程中配伍解毒[6]、活血[7]、化痰[8]、扶正[9]藥物也取得了一定療效。近年來，抗腫瘤血管生成研究成為抗腫瘤研究的重要方向[10]。研究證實(shí)，HIF-1α在許多腫瘤細(xì)胞中大量表達(dá)，對腫瘤的生長、血管形成、轉(zhuǎn)移、凋亡及耐藥皆有影響[11]。筆者將主要分析基于HIF-1α信號通路的中藥抗腫瘤相關(guān)研究現(xiàn)狀，以期為靶向腫瘤缺氧微環(huán)境的中藥治療提供一些理論依據(jù)。

1 HIF-1α信號通路與腫瘤的關(guān)系

腫瘤進(jìn)展中腫瘤細(xì)胞迅速增殖，血管網(wǎng)絡(luò)無法快速建立且新生血管在結(jié)構(gòu)上存在異常，導(dǎo)致微環(huán)境中的氧含量低、營養(yǎng)物質(zhì)缺乏和酸性物質(zhì)堆積，故常處于缺氧狀態(tài)[12]。缺氧微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞通過改變代謝方式，抑制免疫細(xì)胞，通過侵襲、轉(zhuǎn)移和激活耐藥基因等途徑提高自身的適應(yīng)能力[13，14]。HIF-1α是最重要的缺氧應(yīng)激因子,HIF-1α作為轉(zhuǎn)錄因子，激活血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)大量表達(dá)，可促使腫瘤的血管新生，對腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移起重要作用[15]。缺氧時(shí)HIF-1α控制著VEGF的基因轉(zhuǎn)錄，研究證實(shí)，如果去除HIF-1α基因或阻斷HIF-1α轉(zhuǎn)錄，腫瘤細(xì)胞將不分泌VEGF，從而腫瘤新生血管的形成就會(huì)被抑制[16]。HIF-1α，VEGF參與血管新生的機(jī)制可能為:隨著腫瘤的不斷生長、體積增大，實(shí)體腫瘤缺氧狀態(tài)更為嚴(yán)重，從而誘導(dǎo)HIF-1α過表達(dá)。HIF-1α過表達(dá)誘導(dǎo)下游靶基因VEGF的表達(dá)，VEGF主要通過以下途徑促進(jìn)血管形成:趨化巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)其釋放促血管生長因子;增加血管的通透性，如此缺氧與腫瘤血管生成形成惡性循環(huán)。

2 基于HIF-1α信號通路的中藥單體或單藥抗腫瘤血管生成研究

2.1 中藥單體抗腫瘤血管生成研究 王金良等[17]發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg3 可能通過抑制HIF-α和VEGF 的表達(dá)發(fā)揮在白血病骨髓造血微環(huán)境中的抗血管生成作用；陳明偉等[18]發(fā)現(xiàn)，人參皂甙-Rg3不僅下調(diào)腫瘤VEGF蛋白質(zhì)水平，而且還能降低VEGF受體Flt、KDR蛋白水平以更有效地抑制腫瘤血管新生。梁麗娟等[19]發(fā)現(xiàn)，黃芪中主要活性成分之一芒柄花苷與HIF-1的表達(dá)呈濃度-效應(yīng)依賴關(guān)系，低濃度促進(jìn)其表達(dá)，高濃度抑制其表達(dá)；莊欽和毛威[20]發(fā)現(xiàn)，丹參多種活性成分能夠調(diào)節(jié)VEGF，bFGF等促血管新生因子，通過MMPs，HIF-1α，PI3K/AKT/eNOS通路等多種途徑，促進(jìn)或抑制血管新生；低劑量的丹參酮IIA可抑制VEGF的表達(dá)進(jìn)而抑制腫瘤血管新生，而高劑量的丹參酮IIA可顯著上調(diào)HIF-1α的表達(dá)，從而引起VEGF的表達(dá)升高及腫瘤內(nèi)新生血管數(shù)增加。Rong等[21]發(fā)現(xiàn)，漢黃芩素(半枝蓮中黃酮類物質(zhì))通過下調(diào)HIF-1α通路抗多發(fā)性骨髓瘤血管生成。Song等[22]發(fā)現(xiàn)，漢黃芩素能誘導(dǎo)HIF-1α降解和泛素化而達(dá)到抑制腫瘤血管生成的作用。并阻礙其與Hsp90 的結(jié)合來避免激活血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)，還能激活脯氨酰羥化酶(PHD)的活性使HIF-1α羥基化并被降解，從而達(dá)到抑制腫瘤血管生成的作用。張金平等[23]發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可能通過激活細(xì)胞內(nèi)PI3K/Akt信號通路促進(jìn)細(xì)胞HIF-1α的表達(dá)。孫軍等[24]發(fā)現(xiàn)，姜黃素抑制人肝癌細(xì)胞BEL-7402中HIF-1α蛋白表達(dá)是通過轉(zhuǎn)錄后機(jī)制和蛋白酶體途徑。

2.2 中藥單藥抗腫瘤血管生成研究 朱凌宇和顧賢[25]研究發(fā)現(xiàn)，三七提取物可使VEGF和HIF-1表達(dá)顯著增加。李厚忠等[26]發(fā)現(xiàn)，中藥川貝可降低VEGF 和HIF-1α的表達(dá)；毛竹君等[27]觀察發(fā)現(xiàn)，生半夏、南星水提物可降低HIF-1α蛋白表達(dá)。劉丹等[28]研究表明，白花蛇舌草復(fù)方提取物可影響HIF-1α，進(jìn)而影響VEGF的表達(dá)；張妮娜等[29]發(fā)現(xiàn)，半枝蓮含藥血清通過下調(diào)HIF蛋白表達(dá)，抑制VEGF蛋白合成。喬路敏[30]建立Lewis小鼠肺癌荷瘤模型，發(fā)現(xiàn)蘇木、雞血藤單用或聯(lián)合順鉑均可降低小鼠腫瘤組織中HIF- 1α的表達(dá)而同時(shí)具有抑制腫瘤的作用。

關(guān)于中藥對HIF-1α信號通路影響的實(shí)驗(yàn)研究，以往多集中在心腦血管疾病領(lǐng)域，而腫瘤領(lǐng)域研究較少，抗血管生成方面少有涉及。涉及中藥多為扶正、活血、化痰、解毒四類單藥或單體，實(shí)驗(yàn)選藥靈感多來自中醫(yī)藥對腫瘤的治法方藥，單體與單藥靶向?qū)嶒?yàn)研究雖多，但其與中醫(yī)藥治法方藥又不同，這種與實(shí)驗(yàn)結(jié)合的研究方法給我們實(shí)驗(yàn)研究中藥、中醫(yī)治法以極大的啟示。

3 基于HIF-1α信號通路的中藥復(fù)方抗腫瘤血管生成研究

臧文華[31]發(fā)現(xiàn)，黃芪-莪術(shù)配伍對人肝癌裸鼠原位移植瘤的生長有抑制作用，其機(jī)制可能與抑制HIF-1α和VEGF 表達(dá)有關(guān)。吳秀麗[32]研究發(fā)現(xiàn)，散結(jié)抗瘤方(浙貝、法夏、蜈蚣、夏枯草、白花蛇舌草等)可以抑制小鼠腫瘤組織的VEGF和HIF-1α的表達(dá)。李久現(xiàn)等[33]研究發(fā)現(xiàn)，增免抑瘤方(黃芪、黨參、生地黃、天冬、八月札、半枝蓮、枸杞子等組成)輔助化療可下調(diào)瘤體內(nèi)缺氧標(biāo)記物HIF-1α 的表達(dá)。薛松等[34]發(fā)現(xiàn)，含黃芪女貞子的復(fù)方黃芪扶正湯可抑制Lewis肺癌小鼠腫瘤生長，其機(jī)制可能與抑制腫瘤組織HIF-lα,VEGF表達(dá)有關(guān)。高紹芳等[35]發(fā)現(xiàn)，化濁解毒和胃方(半枝蓮、白花蛇舌草、茯苓、全蝎等)可能是通過下調(diào)HIF-1α而起到抗胃癌前病變大鼠血管生成作用。Yan等[36]用當(dāng)歸、苦參復(fù)方協(xié)同順鉑具有抗腫瘤作用,通過調(diào)節(jié)HIF-1α起作用。Yu等[37，38]發(fā)現(xiàn)，二仙湯(仙茅、仙靈脾、當(dāng)歸、黃柏等)可以抗乳腺癌細(xì)胞增殖，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)HIF-1α起到抗血管生成作用有關(guān)。袁玉梅等[39]實(shí)驗(yàn)表明，胃痞消對胃癌前病變大鼠胃黏膜上皮細(xì)胞缺氧、有氧糖酵解的干預(yù)機(jī)制可能是降低HIF-la及VEGF的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。懷其娟和韓鳳娟[40]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，理沖生髓飲(黃芪、莪術(shù)、丹皮、鹿茸等)作用后的卵巢癌細(xì)胞HIF-1α基因表達(dá)下調(diào),可能通過抑制VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,減少血管生成,進(jìn)而在控制卵巢癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。賈程輝和李杰[41]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，扶正解毒方(黃芪、黨參、茯苓、藤梨根等)聯(lián)合化療能有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，其作用機(jī)制可能是中藥聯(lián)合化療藥抑制HIF-lα介導(dǎo)的PTEN/PI3K/Akt/mTOR信號傳導(dǎo)通路,改善局部腫瘤微環(huán)境,抑制血管生成，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。高連印等研究發(fā)現(xiàn)[42]癌痛消抑制肝腫瘤細(xì)胞增殖可能與下調(diào)HIF-lα、VEGF作用有關(guān)。劉曼曼等[43]研究發(fā)現(xiàn)，抑癌方(莪術(shù)、馬齒莧、木饅頭、藤梨根等)抑制小鼠移植瘤可能與下調(diào)VEGF及HIF-1α的表達(dá)有關(guān)。張銘等[44]認(rèn)為，肺巖寧方(黃芪、白術(shù)、女貞子等)有一定的抑制肺癌生長的作用，且與順鉑有協(xié)同作用，肺巖寧方可能通過對HIF-1α的抑制，達(dá)到對VEGF 的表達(dá)調(diào)控，從而抑制血管生成，控制腫瘤生長。張艷麗等[45]研究顯示，通蓮湯(通關(guān)藤、半枝蓮、白花蛇舌草等)可抑制裸鼠人胃癌MGC803細(xì)胞移植瘤生長，其抑瘤機(jī)制與下調(diào)腫瘤細(xì)胞HIF-1α蛋白表達(dá)有關(guān)。陳超[46]等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)扶正散結(jié)方對lewis肺癌小鼠腫瘤具有抑制作用，且可抑制HIF-1α的表達(dá)。

以上復(fù)方中藥的實(shí)驗(yàn)研究將中醫(yī)治法、方藥同現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究方法相結(jié)合，復(fù)方研究克服了單體、單藥相對單一作用的局限，而其抗腫瘤作用雖為多靶點(diǎn)，但較其中單體單藥的單純靶向作用，效果有增無減[47，48]。復(fù)方實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)越來越多被中醫(yī)藥研究者所接受，這將對中醫(yī)、中藥的抗腫瘤研究及未來抗腫瘤中藥復(fù)方制劑的發(fā)展起到推動(dòng)作用。

缺氧在腫瘤微環(huán)境中普遍存在，目前絕大多數(shù)研究認(rèn)為HIF-1α的活性是腫瘤血管生成的關(guān)鍵。但也有研究認(rèn)為，高分化腫瘤 HIF-1α表達(dá)高于低分化腫瘤，也有很多靶向HIF-1α的抑制劑，但因療效不確切尚未推廣，中藥靶向HIF-1α調(diào)節(jié)血管生成也呈兩種態(tài)勢:腫瘤、肝纖維化抗血管生成，而心血管病促進(jìn)血管生成，是否對于病理狀態(tài)下的細(xì)胞表達(dá)HIF-1α呈正向調(diào)節(jié)作用有待進(jìn)一步研究，中藥靶向HIF-1α雙向調(diào)節(jié)VEGF的分子生物學(xué)機(jī)制還需進(jìn)一步的研究闡明[49]?？傊瑥囊陨涎芯靠磥?，諸多的中藥單體、單藥、復(fù)方抗腫瘤缺氧似是新熱點(diǎn)，近5年又以復(fù)方研究居多，可見中醫(yī)藥抗腫瘤研究正從開始的單體熱逐漸傾向復(fù)方研究，而多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)是中藥復(fù)方抗腫瘤治療的普遍起效機(jī)制所在[50]，目前針對HIF-1α起效的抗腫瘤血管生成中藥研究不多，但涉及中藥治則仍然圍繞基本病機(jī)(虛、痰、毒、瘀)，傳統(tǒng)的抗腫瘤治法，即扶正、化痰、解毒、活血；常用藥物也分為四類：(1)扶正益氣類，如黃芪、女貞子、黨參、當(dāng)歸；(2)化痰散結(jié)類，如膽南星、半夏、夏枯草等；(3)清熱解毒類:半枝蓮、半邊蓮、白花蛇舌草、苦參等；(4)活血化瘀類：郁金、莪術(shù)、姜黃、全蝎等。這些常用的抗腫瘤益氣、活血、化痰、解毒中藥均具有不同程度抑制腫瘤組織及細(xì)胞中HIF-1α，降低腫瘤血管生成相關(guān)指標(biāo)VEGF、bFGF、EGFR、MVD等的水平。腫瘤的西醫(yī)治療越來越趨向靶向、精準(zhǔn)治療，是否可以從中藥的治法分類入手深入研究抗腫瘤機(jī)制和藥效學(xué)研究，這會(huì)讓中醫(yī)辨證分型用藥更為精準(zhǔn)、客觀、標(biāo)準(zhǔn)化，明確不同治法中藥抗腫瘤分子機(jī)制研究將有助于新型抗腫瘤中藥的開發(fā)，一方面為各類中藥應(yīng)用于臨床抗腫瘤治療提供科學(xué)依據(jù)，另一方面為靶向HIF-1α抗腫瘤中藥開發(fā)提供依據(jù)和思路。

[1] Majraundar A J, Wong W J,Simon M C. Hypxia-inducible factors and the response to hypoxic stress[J]. Molecular Cell, 2010,40(2):294-309.

[2] 徐 敏,聶時(shí)南.低氧誘導(dǎo)因子1在缺氧性疾病中的作用研究[J].臨床急診雜志,2014. 9(15): 564-566.

[3] Kamoshida G, Ogawa T, Oyanagi J,etal.Modulation of matrix metalloproteinase-9 secretion from tumor-associated macrophage-like cells by proteolytically processed laminin-332 (laminin-5)[J]. Clin Exp Metastasis, 2014, 31(3):285-291.

[4] Watabe Tadashi, Kanai Yasukazu,etal. Quantitative evaluation of oxygen metabolism in the intratumoral hypoxia: (18)F-fluoromisonidazole and (15)O-labelled gases inhalation PET[J]. EJNMMI Res, 2017, 1(7):16

[5] 劉 瑞，花寶金，侯 煒.從氣機(jī)升降學(xué)說論腫瘤病機(jī)[J].中醫(yī)雜志，2014,55(7):544-547.

[6] 孫宏新，蔣士卿，樸炳奎,等.益肺清化膏對早期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者治療作用的隨機(jī)對照研究[J].光明中醫(yī),2005,20(5):55-57.

[7] 洪 日，吳永強(qiáng)，吳 越.西黃丸輔助治療中晚期乳腺癌的療效觀察[J].中國中藥雜志，2014,39(6):1120-1123.

[8] 周岱翰,林麗珠,田華琴 ,等.益氣化痰法為主中醫(yī)藥治療方案對老年非小細(xì)胞肺癌中位生存期的影響:一項(xiàng)多中心、前瞻性臨床隊(duì)列研究[J].世界中醫(yī)藥，2014，7(9)：833-837.

[9] 趙紅佳，杜 建，陳 曦，等.扶正抑瘤方協(xié)同微波消融治療肝癌的臨床研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，1(32):32-34.

[10] 陶旭輝,唐德才.腫瘤血管生成及中藥抗腫瘤血管生成研究進(jìn)展[J].中藥材, 2003,26(5):379-381.

[11] 呂 揚(yáng)，張 鵬，HIF-1α的研究進(jìn)展及與肺癌的關(guān)系[J].中國肺癌雜志,2009,2(12):147-150.

[12] Newman A C, Hughes C C. Macrophages and angiogenesis: a role for Wnt signaling[J].Vase Ce11,2012,4(1):13.

[13] Li D W, Dong P, Wang F,etal. Hypoxia induced multidrug resistance of laryngeal cancer cells via hypoxia-inducible factor-1alpha[J].Asian Pac J Cancer Prev, 2013, 14(8):4853-4858.

[14] Borsi E,Terragna C,Brioli A,etal.Therapeutic targeting of hypoxia and hypoxia inducible factor 1alpha in multiple myeloma[J].Transl Res, 2015, 65(6):641-650.

[15] Semenza, G L. Defining the role of hypoxia- inducible factor 1 in cancer biology and therapeutics[J]. Oncogene, 2010,2(9): 625-634.

[16] Catalan V, Gomez-Ambrosi J, Rodriguez A,etal. Up-regulation of the novel roinflammatory adipokines lipocalin-2, chitinase-3 like-1 and osteopontin as well as angiogenic-related factors in visceral adipose tissue of patients with colon cancer[J].J Nutr Biochem, 2011,22(7):634-641.

[17] 王金良，孔佩艷，徐 葳，等.人參皂苷Rg3 抑制急性白血病骨髓基質(zhì)細(xì)胞HIF21α及VEGF的表達(dá)及其機(jī)制探討[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，32(7)：621-624.

[18] 陳明偉,倪 磊,趙小革,等.人參皂甙-Rg3對腫瘤血管生成調(diào)控因子蛋白表達(dá)抑制作用的研究[J].中國中藥雜志,2005,30(5):357-360.

[19] 梁麗娟，董婷霞，詹華強(qiáng),等.黃芪中7種活性成分對缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)表達(dá)的影響[J].中國藥房，2010，4(7):4422-4424.

[20] 莊 欽，毛 威.丹參多種活性成分調(diào)節(jié)血管新生機(jī)制的研究概述[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，38(4):506-510.

[21] Rong Fu,Yan Chen. Wogonin inhibits multiple myeloma-stimulated angiogenesis via c-Myc/VHL/HIF-1α signaling axis[J].Oncotarget,2015,12(30):1832.

[22] Song X, Yao J, Wang F,etal.Wogonin inhibits tumor angiogenesis via degradation of HIF-1α protein[J].Toxicology and Applied Pharmacology, 2013,271(2): 144-155.

[23] 張金平.紅景天苷通過PI3K/Akt激活HIF-1α表達(dá)抑制缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[D].第四軍醫(yī)大學(xué),2008.

[24] 孫 軍,李 巖.姜黃素對人肝癌細(xì)胞BEL-7402中HIF-1α表達(dá)的影響[J].中國藥理學(xué)通報(bào), 2006,1(11): 1379-1383.

[25] 朱凌宇，顧 賢．三七提取物對三硝基苯磺酸誘導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸血管生成的研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2008,16(2):99-102．

[26] 李厚忠，任公平，張羽飛，等，中藥川貝對哮喘模型小鼠VEGF和HIF-1α表達(dá)的影響[J].中醫(yī)藥信息，2014,7(31)：23-26.

[27] 毛竹君，張慈安，武 峰，等.生半夏、南星水提物對人胃癌BGC823細(xì)胞的侵襲力及HIF-1α mRNA蛋白表達(dá)的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2011,10(10):1861-1864.

[28] 劉 丹.白花蛇舌草復(fù)方提取物抗癌作用的分子機(jī)理研究[D]. 蘇州：蘇州大學(xué)，2009.

[29] 張妮娜.半枝蓮含藥血清抑制腫瘤血管生成的實(shí)驗(yàn)研究[D]. 揚(yáng)州：揚(yáng)州大學(xué)，2005.

[30] 喬路敏.蘇木、雞血藤及其分別聯(lián)合順鉑對肺癌細(xì)胞增殖、周期的調(diào)控作用[D].北京中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[31] 臧文華.黃芪-莪術(shù)配伍及聯(lián)合順鉑對人肝癌裸鼠原位移植瘤生長的抑制作用[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2014,1(5):131-136.

[32] 吳秀麗.散結(jié)抗瘤方對S180荷瘤小鼠抑瘤作用和抗血管生成的實(shí)驗(yàn)研究[D].南方醫(yī)科大學(xué)，2010.

[33] 胡欣欣,李久現(xiàn),張勤華，等.增免抑瘤方對順鉑耐藥卵巢癌裸鼠耐藥相關(guān)基因HIF-1α、Glut1、MDR1、P-gp表達(dá)的影響[J].上海中醫(yī)藥雜志,2012,4(6): 61-64.

[34] 薛 松，鐘美佐，劉 巍,等.黃芪扶正湯抗小鼠Lewis肺癌機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[J].腫瘤藥,2011,2(1)1:37-39.

[35] 高紹芳，王彥剛，李佃貴,等.化濁解毒和胃方對胃癌前病變大鼠血管生成機(jī)制的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33(11):1511-1518.

[36] Yan D Q, Liu Y Q, Li Y D,etal.Tumor inhibition effects and mechanisms of Angelica sinensis and Sophorae flavescentis ait decoction combined with cisplatin in xenograft mice[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(11):4609-4615.

[37] Yu X,Tong Y,Kwok H F,etal.Anti-angiogenic activity of Erxian Decoction,a traditional Chinese herbal formula,in zebrafish[J].Biol Pharm Bull,2012,35(12):2119-2127.

[38] Yu X 1,Tong Y,Huang W,etal.Erxian decoction,a traditional chinese herbal formula, inhibits angiogenesis in human umbilical vein endothelial cells[J].Biol Pharm Bull,2013,36(5):754-763.

[39] 袁玉梅,史亞飛.胃痞消對胃癌前病變大鼠胃黏膜有氧糖酵解的調(diào)控機(jī)制[D].廣州:廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[40] 懷其娟,韓鳳娟.理沖生隨飲對人卯巢癌細(xì)胞株SKOV3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基因表達(dá)的影響[D].哈爾濱:黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),2010.

[41] 賈程輝，李 杰.扶正解毒方對移植性前胃癌小鼠術(shù)后復(fù)發(fā)模型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的調(diào)控作用研究[D].北京:北京中醫(yī)藥大學(xué),2014.

[42] 高連印，韋艾凌.癌痛消對肝細(xì)胞癌缺氧微環(huán)境細(xì)胞因子HIF-lα、VEGF及PHD2的調(diào)節(jié)作用的研究[D].長沙：湖南中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[43] 劉曼曼，余 濤，陳 旻,等.抑癌方對小鼠腸癌移植瘤微血管生成及VEGF、HIF-1a表達(dá)的影響[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011,6(13):74-76.

[44] 張 銘,董 昀,徐振曄,等.肺巖寧方對A549 裸鼠移植瘤VEGF 與HIF-1α表達(dá)的影響[J].上海中醫(yī)藥雜志, 2008,5(42 ):83-85.

[45] 張艷麗,賈永森,秦麗娟,等.通蓮湯對裸小鼠胃癌移植瘤生長及缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1α的影響[J].吉林中醫(yī)藥,2015,8(35):837-840.

[46] 陳 超,陳慧彬,滕鳴健,等.扶正散結(jié)湯拆方對Lewis肺癌移植瘤MVD、HIF-1α及COX-2的影響[J].世界中西醫(yī)結(jié)合,2015,10(4):483-486.

[47] Lin C C, Huang C Y, Mong M C,etal. Antiangiogenic potential of three triterpenic acids in human liver cancer cells[J].Agric Food Chem,2011,1(59):755-762.

[48] 陳 超,陳慧彬,滕鳴健,等.扶正散結(jié)湯拆方對Lewis肺癌移植瘤MVD、HIF-1α及COX-2的影響[J].世界中西醫(yī)結(jié)合,2015,10(4):483-486.

[49] Zagzag D,Zhong H,Scalzitti J M,etal.Expression of hypoxia inducible factor 1 alpha in brain tumors: association with angiogenesis,invasion,and progression[J].Cancer, 2000,88(2):2606-2618.

[50] 楊 婷，錢亞云. 中藥干預(yù)腫瘤乏氧微環(huán)境的研究[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥,2017,28(2):434.

R273

國家自然科學(xué)基金(81673810)

梁楨楨，碩士，主治醫(yī)師。

100853 北京,解放軍總醫(yī)院中醫(yī)科

竇永起，E-mail:dyqi_301@yeah.net

(2017-08-08收稿 2017-10-05修回)

(責(zé)任編輯 岳建華)