李萍英， 楊永耿， 陸倫根， 朱智勇， 王亞平， 馬穎才

(1 青海大學(xué)， 西寧 810016； 2 青海省人民醫(yī)院 消化科， 西寧 810007；3 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 消化科， 上海 200080)

綜述

microRNA在慢性乙型肝炎肝纖維化中的診斷價(jià)值

李萍英1,2， 楊永耿2， 陸倫根3， 朱智勇2， 王亞平2， 馬穎才1,2

(1 青海大學(xué)， 西寧 810016； 2 青海省人民醫(yī)院 消化科， 西寧 810007；3 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 消化科， 上海 200080)

尋找能夠準(zhǔn)確識(shí)別慢性乙型肝炎(CHB)肝纖維化的血清標(biāo)志物十分重要。歸納了在CHB肝纖維化過(guò)程中存在表達(dá)差異的microRNA(miRNA)，分析表明隨著肝纖維化發(fā)展，血清miR-33a、miR-185、miR-222等表達(dá)量升高，而血清miR-122、miR-29、miR-27b等表達(dá)量下降。發(fā)現(xiàn)血清miR-185、miR-122等miRNA單獨(dú)或聯(lián)合其他指標(biāo)在診斷CHB肝纖維化中已具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。認(rèn)為應(yīng)進(jìn)一步加大對(duì)存在差異表達(dá)的具有診斷CHB肝纖維化價(jià)值的血清miRNA的研究。

肝炎，乙型， 慢性； 微RNAs； 肝硬化； 綜述

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展及乙型肝炎疫苗的推廣，我國(guó)從乙型肝炎高流行區(qū)進(jìn)入中低流行區(qū)，但仍是乙型肝炎大國(guó)。在慢性乙型肝炎(CHB)轉(zhuǎn)歸過(guò)程中，可經(jīng)歷肝纖維化，逐漸發(fā)展到肝硬化和肝癌。早期研究[1]顯示肝纖維化可逆轉(zhuǎn)到正常狀態(tài)，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)肝纖維化可改善預(yù)后。因此，準(zhǔn)確地判斷肝纖維化程度對(duì)乙型肝炎的治療和管理極其重要。肝組織學(xué)檢測(cè)是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，這種方法需肝臟穿刺，可能會(huì)引起侵襲性傷害[2-3]，還存在低估或者高估肝纖維化分級(jí)的可能[4]。APRI評(píng)分、FIB-4指數(shù)和瞬時(shí)彈性成像等非創(chuàng)傷性診斷方法在識(shí)別肝纖維化不同分期的有效性上也存在不足[5]，在治療適應(yīng)證、療效判斷及隨訪中仍有其局限性[6-8]。因此，尋找合適的能夠準(zhǔn)確識(shí)別肝纖維化的血清學(xué)分子標(biāo)志物顯得十分迫切。隨著對(duì)microRNA(miRNA) 參與CHB肝纖維化發(fā)生發(fā)展的功能和作用機(jī)制認(rèn)識(shí)逐漸加深，人們對(duì)miRNA在診斷CHB肝纖維化上做了有力探索，本文主要針對(duì)miRNA在CHB肝纖維化中的診斷價(jià)值研究做一綜述。

1 miRNA概述及其與CHB肝纖維化發(fā)生的分子機(jī)制

miRNA是短小的、非編碼RNA，通常由21～25個(gè)核苷酸組成，通過(guò)結(jié)合靶基因的非編碼區(qū)域，控制靶基因后轉(zhuǎn)錄水平的表達(dá)[9]。miRNA參與細(xì)胞增殖和凋亡、脂肪代謝、病毒防御、造血、器官發(fā)育形成等多種生物調(diào)節(jié)途徑。外周循環(huán)miRNA與血清或血漿中的蛋白結(jié)合時(shí)高度穩(wěn)定，具有高度保守性、時(shí)序性，以及細(xì)胞類型和疾病特異性。miRNA在肝臟分化及其形態(tài)和功能的維持中發(fā)揮重要作用，與肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療以及預(yù)后密切關(guān)聯(lián)[10]。慢性HBV感染可增加活性氧(ROS)導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，而ROS可直接影響肝星狀細(xì)胞(HSC)和成纖維細(xì)胞的功能，還可通過(guò)活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，引發(fā)肝纖維化的形成。HSC的活化和增殖是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，miRNA參與調(diào)節(jié)HSC的活化和增殖，miRNA還可通過(guò)經(jīng)典TGFβ信號(hào)通路、血小板衍生因子、核轉(zhuǎn)錄因子κB等錯(cuò)綜復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控靶基因的表達(dá)，影響肝纖維化的進(jìn)展[11]。外周循環(huán)miRNA能夠在慢性肝纖維化中展現(xiàn)特異的表達(dá)模式[12-13]，這些特征為診斷CHB肝纖維化和動(dòng)態(tài)觀察治療效果提供了可能性。

2 miRNA在CHB肝纖維化過(guò)程中的表達(dá)變化

有證據(jù)[14-16]表明，miRNA在CHB及其相關(guān)疾病中存在表達(dá)差異，如miR-122在CHB表達(dá)水平升高，而在原發(fā)性肝癌中表達(dá)水平降低，miR-192和miR-215在肝癌中表達(dá)升高等。相對(duì)于CHB感染期，一些miRNA在CHB肝纖維化早期、進(jìn)展期等不同階段的表達(dá)水平可能也存在差異，找到這些存在差異表達(dá)的miRNA有助于辨別肝纖維化早期和進(jìn)展階段，是開(kāi)展診斷CHB肝纖維化研究的前提。

2.1 在CHB肝纖維化過(guò)程中表達(dá)水平上調(diào)的miRNA 某些miRNA在HSC的活化和增殖過(guò)程中可發(fā)揮重要的調(diào)控機(jī)制，在此環(huán)節(jié)發(fā)揮促進(jìn)HSC活化和增殖作用的miRNA表達(dá)水平隨著肝纖維化發(fā)展逐漸增加[17]。如Zheng等[18]發(fā)現(xiàn)，和健康對(duì)照者的血清miR-125a-5p與U6 RNA的比值(中位數(shù)1.44)相比，CHB肝纖維化患者的表達(dá)水平較高(中位數(shù)3.66)，該比值從F1期的2.14 有序增加到F6期的9.35(P<0.05)。2016年Kevin等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與F1～F2期相比，F(xiàn)3～F4期的CHB相關(guān)肝纖維化患者肝組織miR-222(P=0.018)和血清miR-222(P=0.040)的表達(dá)均增加。同年，Li 等[20]通過(guò)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)miR-185在CHB肝纖維化患者的血清中顯著上調(diào)，相對(duì)于CHB早期肝纖維化病例，進(jìn)展期肝纖維化病例血清miR-185水平有增加(差異倍數(shù)=1.79，P=0.027)，血清miR-185表達(dá)水平依賴于肝纖維化不同分期(R=0.542，P<0.001)。

TGFβ是重要的促肝纖維化生長(zhǎng)因子，能促使其表達(dá)增高或活性提高的miRNA可促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展[17]。Huang等[21]通過(guò)對(duì)39例CHB患者調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)肝組織和血清miR-33a表達(dá)水平在肝纖維化時(shí)均顯著增加(P<0.001)，血清miR-33a水平還與肝纖維化進(jìn)展過(guò)程呈正相關(guān)(R=0.583，P<0.001)。Chen等[22]對(duì)182例CHB患者研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于CHB患者，血清miR-181b在CHB肝纖維化期處于高表達(dá)(P<0.001，倍數(shù)改變?yōu)?.276)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于CHB肝纖維化S1～S2期患者，處于S3～S4期患者miR-181b表達(dá)水平相對(duì)較高(P=0.035)。此外，Kevin等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與F1～F2期相比，F(xiàn)3～F4期的CHB肝纖維化患者肝組織血清miR-146a(P=0.015)的表達(dá)增加。

Zhang等[23]通過(guò)運(yùn)用miRNAs微陣列雜交技術(shù)對(duì)50例CHB和肝纖維化病例的外周血循環(huán)miRNAs表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)140個(gè)miRNAs在S1～S4期病例組中的表達(dá)與S0期相比差異較大，與S0期相比，上調(diào)5倍的miRNAs包括miR-4651和miR-4695-5p，S1～S4期miR-4651相對(duì)于S0期的倍數(shù)變化分別為5.13、7.78、7.26和4.39(P=0.0025)，S1～S4期miR-4695-5p相對(duì)于S0期的倍數(shù)變化分別為5.20、9.01、9.81和6.77(P=0.0016)。該課題組[24]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于S0期，肝組織miR-142-5p在肝纖維化階段S2～S4期顯著上調(diào)，倍數(shù)變化分別為1.26、6.10和4.43。此外，馬艷華等[25]采用IlluminaHiSeq測(cè)序技術(shù)對(duì)18例HBV相關(guān)肝纖維化患者血漿檢測(cè)miRNA的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，9個(gè)miRNAs在肝硬化組表達(dá)量高于肝纖維化組(S2～S3期)，分別是miR-100-5p、miR-122-3p、miR-192-5p、miR-193a-5p、miR-13615、miR-483-3p、miR-455-5p、miR-99a-5p和miR-939-5p。大量新的在CHB肝纖維化不同分期中差異表達(dá)的miRNA被發(fā)現(xiàn)，這為進(jìn)一步開(kāi)展miRNA診斷CHB肝纖維化價(jià)值研究提供了前提和思路。

2.2 在CHB肝纖維化過(guò)程中表達(dá)水平下調(diào)的miRNA 一些miRNA可抑制HSC增殖和激活，其表達(dá)量隨著肝纖維化進(jìn)展有下降趨勢(shì)。MiR-122已被廣泛認(rèn)為是HBV感染導(dǎo)致肝纖維化的分子標(biāo)志物[26]，較高濃度的miR-122，反映CHB導(dǎo)致肝纖維化的早期階段[27]，而相對(duì)于F1～F2期的CHB肝纖維化患者，處于F3～F4期者肝組織和血清miR-122均相對(duì)降低[19]。CHB肝纖維化患者血清miR-29a表達(dá)量出現(xiàn)明顯降低[28-29]。Huang等[30]發(fā)現(xiàn)血清miR-29水平與CHB肝纖維化程度呈負(fù)相關(guān)，S0～S3期CHB患者血清miR-29a和miR-29c顯著高于S4患者。

Appourchaux等[19]研究發(fā)現(xiàn)肝組織miR-27b隨著CHB肝纖維化的進(jìn)展呈現(xiàn)下降趨勢(shì)(P=0.038)，血清miR-92a在CHB肝纖維化F3～F4期水平低于F1～F2期(P=0.031)。2015年Jin等[31]對(duì)330例CHB和肝硬化患者的血清miRNA表達(dá)譜分析，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于CHB者，肝硬化患者的6個(gè)miRNAs(miR-18a-5p、miR-21-5p、miR-29c-3p、miR-106b-5p、miR-122-5p和miR-185-5p)表達(dá)水平下調(diào)(P<0.01)，其倍數(shù)變化分別為0.411、0.396、0.456、0.457、0.280和0.456。Chen等[24]研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于CHB患者，血清miR-106b在CHB肝纖維化期處于低表達(dá)(P<0.001，倍數(shù)改變?yōu)?.354)，但相對(duì)于CHB肝纖維化S1～S2期患者，處于S3～S4期患者miR-106b表達(dá)水平不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。Zhang等[23]研究還發(fā)現(xiàn)與S0組相比，下調(diào)幅度較大的miRNA包括miR-486-3p和miR-497-5p，S1～S4期miR486-3p相對(duì)于S0期的倍數(shù)變化分別為0.23、0.14、0.37和0.45(P=0.004 3)，S1～S4期miR-497-5p相對(duì)于S0期的倍數(shù)變化分別為0.23、0.23、0.21和0.35(P=0.005 8)。上述研究進(jìn)一步提示這些存在線性表達(dá)差異的miRNA有可能被運(yùn)用于判斷CHB肝纖維化的不同分期。

2.3 miRNA在肝組織和外周血表達(dá)水平可能存在差異 Zhang等[23]和Chen等[24]課題組研究分別采取了CHB不同程度肝纖維化患者的肝組織和外周血，檢測(cè)組織和外周血循環(huán)miRNA的表達(dá)差異，對(duì)比發(fā)現(xiàn)一致性不強(qiáng)。Kevin等[19]研究發(fā)現(xiàn)肝臟及血清miR-20a(R2=0.31，P=0.01)和miR-146a(R2=0.36，P=0.009)表達(dá)是相關(guān)的，然而大部分miRNA沒(méi)有觀察到相關(guān)關(guān)系，血清miRNA水平不一定能夠反映出肝組織miRNA的水平。

現(xiàn)有研究通過(guò)對(duì)肝組織、外周血等不同來(lái)源樣本檢測(cè)miRNA表達(dá)水平，了解肝組織miRNA表達(dá)模式對(duì)于了解CHB肝纖維化發(fā)生發(fā)展的機(jī)制十分重要，其表達(dá)水平可能與CHB肝纖維化進(jìn)程較為一致，如2017年Chen等[24]通過(guò)對(duì)40例CHB肝纖維化不同分期病例肝組織觀察研究，發(fā)現(xiàn)miR-142-3p、miR-142-5p和miR-150-5p具有較高的受試者工作特征曲線下面積(AUC)，分別為0.833、0.863和0.842，超過(guò)了APRI(0.743)和FIB-4(0.623)的診斷能力，但其不能發(fā)揮無(wú)創(chuàng)診斷的價(jià)值。需要開(kāi)展外周血miRNA表達(dá)模式和CHB肝纖維化進(jìn)程的一致性研究，這對(duì)于運(yùn)用血清miRNA臨床無(wú)創(chuàng)診斷CHB肝纖維化更為必要。

3 血清miRNA在診斷CHB肝纖維化中的應(yīng)用

目前尚未有miRNA被批準(zhǔn)用于非創(chuàng)傷性診斷CHB肝纖維化，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)開(kāi)展了不少miRNA診斷價(jià)值相關(guān)的臨床研究。一些研究首先探索血清miRNA的表達(dá)水平與臨床常見(jiàn)指標(biāo)的一致性。如Zheng等[18]研究發(fā)現(xiàn)CHB肝纖維化患者的血清miR-125a-5p表達(dá)水平與透明質(zhì)酸、層黏連蛋白、Ⅲ型膠原蛋白和Ⅳ型膠原表達(dá)水平呈正相關(guān)(P值均<0.001)，但該研究尚未進(jìn)行診斷價(jià)值的分析。

目前大部分研究主要從外周血miRNA在不同CHB肝纖維化分期和健康對(duì)照組/CHB患者的表達(dá)上調(diào)或下調(diào)，用一種miRNA或幾種miRNAs組合，與金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較診斷的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、似然比和AUC，判斷這些含有miRNA指標(biāo)成為診斷CHB肝纖維化新指標(biāo)的可行性。Li等[20]發(fā)現(xiàn)以miR-185水平識(shí)別早期肝纖維化對(duì)象的AUC為0.85，從健康組中能夠識(shí)別出早期肝纖維化對(duì)象的特異度為95.24%，靈敏度為75.0%，似然比為15.75；以miR-185水平識(shí)別進(jìn)展期肝纖維化對(duì)象的AUC為0.94，從健康組中能夠識(shí)別出進(jìn)展期肝纖維化對(duì)象的特異度為95.24%，靈敏度為87.5%，似然比為18.37，但此研究沒(méi)有分析出相對(duì)于F0期的CHB患者，miR-185判斷早期肝纖維化和進(jìn)展期肝纖維化患者的能力。Jin等[31]通過(guò)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)6個(gè)miRNAs(miR-18a-5p、miR-21-5p、miR-29c-3p、miR-106b-5p、miR-122-5p和miR-185-5p)雖然在CHB和肝纖維化階段表達(dá)存在差異，但是單個(gè)miRNA在區(qū)別上述兩個(gè)階段的AUC均不超過(guò)0.8，聯(lián)合這6個(gè)miRNAs的AUC可達(dá)0.858[95%可信區(qū)間(95%CI)：0.782～0.895]。2013年Chen等[22]在訓(xùn)練階段試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)miR-106b和miR-181b組合作為判斷CHB肝纖維化分子標(biāo)志物的診斷性能AUC為0.882(95%CI：0.834～0.929)，靈敏度和特異度分別為0.856和0.750；在驗(yàn)證階段時(shí)，二者聯(lián)合診斷的性能AUC為0.774(95%CI：0.589～0.959)，靈敏度和特異度分別為0.615和0.935，診斷能力優(yōu)于TBil、Alb、ALT、PT等單個(gè)臨床指標(biāo)。

4 血清miRNA與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用在CHB肝纖維化中的診斷價(jià)值

血清miRNA的診斷能力需強(qiáng)于APRI、FIB-4等現(xiàn)有診斷方法，才有可能應(yīng)用臨床診斷。由于miRNA作用機(jī)制及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性，使得其對(duì)疾病診斷的準(zhǔn)確性研究難度較高，聯(lián)合miRNA和其他血清學(xué)指標(biāo)可能會(huì)提供診斷性能[28]。Appourchaux等[19]運(yùn)用血清miR-122、miR-222、PLT計(jì)數(shù)和ALP的參數(shù)組合形成的模型，區(qū)分F3～F4期患者與F1～F2期患者，AUC為0.86(95%CI:0.77～0.95)，優(yōu)于FIB-4(AUC=0.81,95%CI:0.71～0.90)和APRI(AUC=0.70,95%CI:0.58～0.82)。該模型陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.79，高于APRI(截止值=0.5，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=0.27；截止值=1.5，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=0.46)和FIB-4(截止值=1.45，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=0.38；截止值=3.25，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=0.65)，提示該模型在判斷F3～F4期的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值上具有明顯優(yōu)勢(shì)。Nakamura等[32]測(cè)定HBV感染者血清中miR-122水平和紫花苜蓿凝集素陽(yáng)性Mac-2結(jié)合蛋白[WFA(+)-M2BP]，評(píng)估了這些標(biāo)志物在肝纖維化中的診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)miR-122和WFA(+)-M2BP 并行診斷的靈敏度為93%，特異度為42%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為44%，陰性預(yù)測(cè)值為93%，AUC為0.590；miR-122和WFA(+)-M2BP 串行診斷的靈敏度為47%，特異度為87%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為64%，陰性預(yù)測(cè)值為76%，AUC為0.740。

5 展望

本文選擇了以不同CHB肝纖維化分期和健康對(duì)照組/CHB感染者為對(duì)象的研究進(jìn)行綜述，這些研究發(fā)現(xiàn)miRNA與CHB肝纖維化是相關(guān)的，因而在運(yùn)用這些miRNA診斷CHB相關(guān)肝纖維化前，應(yīng)先判斷患者的感染狀態(tài)?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)血清miRNA，如miR-122等在診斷CHB患者早期和進(jìn)展期肝纖維化方面可發(fā)揮作用。對(duì)于一些在CHB肝纖維化不同分期中明確存在表達(dá)差異的miRNA(如miR-33a)，建議加大診斷價(jià)值的研究；同時(shí)，加快整合有診斷價(jià)值的miRNA，如miR-185、miR-122和miR-150等，或聯(lián)合PLT計(jì)數(shù)和ALP等其他血清學(xué)指標(biāo)，以提高聯(lián)合診斷的AUC。因此，尋找合適的外周循環(huán)miRNA，獨(dú)立或者聯(lián)合其他無(wú)創(chuàng)診斷方法，用于識(shí)別與診斷不同分期CHB肝纖維化，隨訪和評(píng)估抗病毒治療后的效果顯得十分必要，現(xiàn)有研究提示這些設(shè)想有可能實(shí)現(xiàn)并運(yùn)用到臨床診療。

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ValueofmicroRNAsindiagnosisofchronichepatitisB-relatedliverfibrosis

LIPingying,YANGYonggeng,LULungen,etal.

(QinghaiUniversity,Xining810016,China)

It is very important to find suitable serum markers which can accurately identify chronic hepatitis B (CHB)-related liver fibrosis. This article summarizes the differentially expressed serum microRNAs (miRNAs) in the process of CHB-related liver fibrosis. The analysis shows that with the development of liver fibrosis, there are increases in the serum levels of miR-33a, miR-185, and miR-222 and reductions in the serum levels of miR-122, miR-29, and miR-27b. It has been found that miRNAs such as miR-185 and miR-122 measured alone or in combination with other indices have a certain clinical value in the diagnosis of CHB-related liver fibrosis. It is pointed out that further research should be conducted for differentially expressed serum miRNAs which have a certain value in the diagnosis of CHB-related liver fibrosis.

hepatitis B, chronic; microRNAs; liver cirrhosis; review

R575.2

A

1001-5256(2017)12-2412-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.036

2017-06-21；修回日期：2017-07-18。 基金項(xiàng)目：中國(guó)肝炎防治基金會(huì)天晴肝病基金項(xiàng)目(TQGB20140260) 作者簡(jiǎn)介：李萍英(1980-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事消化系統(tǒng)疾病診治臨床研究。 通信作者：馬穎才，電子信箱: mayingcai0271@sina.com。

引證本文：LI PY, YANG YG, LU LG, et al. Value of microRNAs in diagnosis of chronic hepatitis B-related liver fibrosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2412-2415. (in Chinese)

李萍英， 楊永耿， 陸倫根， 等. microRNA在慢性乙型肝炎肝纖維化中的診斷價(jià)值[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2412-2415.

(本文編輯：林 姣)