陳 曄， 吳錦露， 潘文婷， 李海鷹

(1 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 a. 心血管內(nèi)科, b. 感染內(nèi)科, 浙江 溫州 325000；2 溫州醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院， 浙江 溫州， 325000)

果糖引起的非酒精性脂肪性肝病相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

陳 曄1a， 吳錦露1b， 潘文婷2， 李海鷹1a

(1 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 a. 心血管內(nèi)科, b. 感染內(nèi)科, 浙江 溫州 325000；2 溫州醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院， 浙江 溫州， 325000)

近年來非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病率在發(fā)達(dá)國家及發(fā)展中國家均呈上升趨勢，這與果糖消耗量增加有著重要的聯(lián)系。介紹了慢性持續(xù)性果糖攝入能夠顯著促進(jìn)肝臟脂肪從頭合成，引起肝臟ATP消耗及肝細(xì)胞再生抑制，并導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和活性氧化物質(zhì)產(chǎn)生增加，最終出現(xiàn)非酒精性脂肪性肝病。認(rèn)為研究果糖引發(fā)非酒精性脂肪性肝病的具體機(jī)制、破壞肝臟中的果糖代謝可為非酒精性脂肪性肝病的治療提供新的選擇。

非酒精性脂肪性肝炎； 果糖； 綜述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精或其他明確因素(如藥物、HCV或特定的內(nèi)分泌疾病等)所引起的、以肝臟脂肪變性累及超過5%肝細(xì)胞為病理表現(xiàn)的臨床病理綜合征[1]。NAFLD最早階段為單純性肝臟脂肪變性，隨之發(fā)展為以肝細(xì)胞損傷和膠原沉積為特征的非酒精性脂肪性肝炎，其中，約10%～29%的患者在10年內(nèi)會進(jìn)展為肝纖維化或肝硬化[2]，部分患者會出現(xiàn)肝衰竭、肝細(xì)胞癌，甚至需要肝移植治療[3]。

當(dāng)前，NAFLD在全球非肥胖人群中的患病率為15%，在肥胖(BMI=30.0～39.9 kg/m2)與極重度肥胖(BMI≥40.0 kg/m2)人群中的患病率分別為65%與85%[4]。隨著對NAFLD研究的進(jìn)一步深入，已有研究結(jié)果表明，過度消耗高脂肪飲食和增加甜味飲料攝入量是引起NAFLD發(fā)生發(fā)展的主要危險因素。目前，人們最常攝入的糖為高果糖玉米糖漿(high fructose corn syrup, HFCS)，而HFCS最常見的形式為HFCS55，其可被制成任何比例的果糖，最高純度可達(dá)90%。通過果糖攝取的碳水化合物是肝臟脂肪從頭合成(hepatic de novo lipogenesis, DNL)的主要刺激因素，能夠直接促進(jìn)NAFLD。

果糖是一種左旋六碳糖，是葡萄糖的同分異構(gòu)體，在自然界中以游離狀態(tài)大量存在于水果的漿汁和蜂蜜中。近十年來，果糖的消費(fèi)量大幅度上漲。據(jù)統(tǒng)計，在1900年之前，美國人每天的果糖攝取量為15 g(約占總熱量的4%)，主要通過水果和蔬菜攝入；20世紀(jì)40年代，果糖的每天攝入量達(dá)到24 g(占總熱量的5%)；到1994年，果糖每日攝取量增長到55 g(占總熱量的10%)[5]。目前，在工業(yè)生產(chǎn)中，果糖因其具有更甜的口感和缺乏飽食感已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于飲料、糖果、面包等食品工業(yè)。一些當(dāng)今流行的蘇打水和其他飲料中含有近65%的果糖[6]。在人體內(nèi)，果糖能被小腸細(xì)胞吸收，進(jìn)而通過門靜脈運(yùn)輸?shù)礁闻K，并被肝細(xì)胞表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporter, GLUT)2、GLUT5和GLUT8轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝取[7]。盡管果糖和葡萄糖都通過糖酵解途徑代謝，但它們在糖酵解過程中的關(guān)鍵酶并不相同。葡萄糖糖酵解過程中重要的限速酶是6-磷酸果糖激酶-1，胰島素能夠誘導(dǎo)該限速酶的生成。而果糖可繞過6-磷酸果糖激酶-1，通過果糖激酶和 1- 磷酸果糖醛羧酶兩種關(guān)鍵酶生成 1, 6- 二磷酸果糖, 從而進(jìn)入糖酵解途徑。因此，在高果糖狀態(tài)下, 其不需胰島素也可代謝為糖原，并促進(jìn)脂肪儲存及脂肪氧化[8]。此外，肝臟脂肪從頭合成是NAFLD發(fā)病的中心點(diǎn)，肝臟果糖代謝比高脂肪飲食更有利于肝臟脂肪從頭合成。因此，研究果糖飲食與NAFLD發(fā)病機(jī)制之間的因果關(guān)系對NAFLD的治療具有重要意義。

1 肝臟脂肪從頭合成(DNL)

肝臟脂肪主要源于膳食攝入、血漿游離脂肪酸(free fatty acids,FFA)酯化或DNL。通過脂質(zhì)飲食攝入及FFA酯化確實(shí)在NAFLD發(fā)生發(fā)展過程有著重要作用，但有關(guān)嚙齒動物基因敲除小鼠相關(guān)實(shí)驗(yàn)和NAFLD患者的研究均表明，NAFLD發(fā)展主要異常為DNL，NAFLD患者的DNL顯著升高。一項(xiàng)同位素示蹤劑實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，增加的DNL(增加的肝細(xì)胞碳水化合物轉(zhuǎn)化為脂肪)是NAFLD中肝臟甘油三酯含量增加的重要因素[9]。在高果糖飲食的情況下，95%以上的果糖能通過腸道、門靜脈吸收并以高濃度被轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟中，而只有在通過肝臟的首次代謝之后，飲食碳水化合物才能進(jìn)入體循環(huán)。因此，大量的果糖攝入會使肝臟暴露于高濃度的碳水化合物的負(fù)荷中，更大程度地刺激DNL。其中，果糖促進(jìn)DNL的主要機(jī)制有如下4個方面。

1.1 酶 Softic等[10]的研究結(jié)果顯示，在小鼠飲用水中加入30%的果糖可明顯上調(diào)DNL途徑蛋白酶水平，主要包括乙酰輔酶A羧化酶(acetyl coenzyme A carboxylase, ACC)1、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, FAS)和硬脂酰輔酶A去飽和酶(steary coenzyme A desaturase, SCD)1；Wang等[9]在基因敲除小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，食用果糖高碳水化合物能使三羧酸腺苷檸檬酸裂解酶和甘油三酯脂肪酶顯著上調(diào)。這些酶的表達(dá)及其活性的增加，顯著促進(jìn)DNL進(jìn)程。

1.2 轉(zhuǎn)錄因子 甾體調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(steroid regulatory element binding protein, SREBP)是調(diào)控體內(nèi)膽固醇、脂肪酸、甘油三酯及脂肪細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，糖應(yīng)答元件結(jié)合蛋白能調(diào)節(jié)糖酵解酶及脂質(zhì)合成酶相關(guān)基因表達(dá)，在肝臟脂肪合成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起著重要的決定作用[11]。當(dāng)果糖經(jīng)糖酵解被代謝為兩個碳中間體乙酰輔酶A(coenzyme A, CoA)時，肝臟中的脂質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子SREBP-1c和糖應(yīng)答元件結(jié)合蛋白會被直接激活，它們通過誘導(dǎo)脂肪酸合成所需的整個級聯(lián)基因，刺激DNL中乙酰CoA轉(zhuǎn)化為甘油三酸脂，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪變性，從而導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生[12]。

1.3 胰島素 一方面，胰島素也能夠以濃度依賴的方式通過激活脂肪生成的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子SREBP-1c促進(jìn)肝臟DNL，同時胰島素濃度依賴性的FFA也能刺激肝臟攝取FFA，導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)堆積，進(jìn)一步促進(jìn)DNL[13]。另一方面，果糖與葡萄糖不同，其代謝過程可不需要胰島素參與，具有肝特異性敲除胰島素受體的小鼠實(shí)驗(yàn)[14]結(jié)果表明，果糖可以在完全缺乏胰島素的情況下刺激脂肪生成。

1.4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 X盒結(jié)合蛋白(X-box binding protein, XBP)1是一種對細(xì)胞生長和分化具有重要調(diào)控作用的轉(zhuǎn)錄因子，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路的重要下游因子，也與肝臟脂代謝密切相關(guān)。實(shí)驗(yàn)[15]證明，肝特異性XBP-1敲除的小鼠模型中，肝臟ACC、FAS和SCD1的表達(dá)降低，血清中甘油三酯也呈下降趨勢，即使給予高熱量飲食也不會出現(xiàn)脂肪肝；同樣，在進(jìn)行減肥手術(shù)的肥胖受試者的肝活組織檢查中發(fā)現(xiàn)，XBP-1比正常人升高，并且隨著體質(zhì)量減輕而下降[16]； Lee等[17]也在用60%果糖飼養(yǎng)的小鼠試驗(yàn)中證實(shí)果糖可刺激肝臟XBP-1顯著表達(dá)。因此，果糖可以通過促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子XBP-1的活化，從而上調(diào)脂質(zhì)合成酶ACC、FAS和SCD1的表達(dá)，導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。

2 果糖依賴的肝臟再生和ATP消耗紊亂

ATP是肝細(xì)胞再生過程中的重要分子，能為肝細(xì)胞新陳代謝提供能量。當(dāng)果糖經(jīng)果糖激酶催化并快速磷酸化成1-磷酸果糖和DNL將碳水化合物轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)時，均需消耗肝臟中的ATP[18]。研究[19]表明，健康人類受試者果糖負(fù)載后，肝臟ATP含量在5 min內(nèi)即下降，并伴隨著無機(jī)磷酸鹽和磷酸酯單酯的增加。盡管無機(jī)磷酸鹽和磷酸單酯水平在10 min內(nèi)恢復(fù)正常，但ATP水平被抑制至少達(dá)60 min。慢性持續(xù)性果糖攝入可導(dǎo)致肝臟能量耗盡，肝細(xì)胞ATP儲存的補(bǔ)充受損，肝細(xì)胞增殖受阻，甚至出現(xiàn)肝細(xì)胞凋亡[20]，并可能會導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)，影響所有再生階段的肝前體細(xì)胞，引起肝臟纖維變性、瘢痕形成并進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎。此外，果糖代謝在消耗ATP的同時，其代謝產(chǎn)物二磷酸腺苷和次黃嘌呤核苷酸產(chǎn)生增加并轉(zhuǎn)化為尿酸，尿酸可以通過促進(jìn)線粒體氧化應(yīng)激、抑制線粒體脂肪酸氧化，導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生增加，從而促進(jìn)肝脂肪變性，導(dǎo)致NAFLD[21]。

3 果糖攝入和氧化應(yīng)激

Day和Jame等學(xué)者曾提出NAFLD肝損傷的兩個特征性步驟(“雙擊”理論學(xué)說),“初次打擊”主要為各種原因所導(dǎo)致的肝細(xì)胞脂肪沉積，即單純性脂肪肝；“二次打擊”則為各種致病因素引發(fā)的氧化應(yīng)激使反應(yīng)性氧化物增多，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化伴線粒體損傷、及解偶聯(lián)蛋白-2等細(xì)胞因子活化，進(jìn)而引起肝細(xì)胞氣球樣變和壞死性炎癥，即脂肪性肝炎[22]。在第一次“打擊”中，肝臟果糖代謝能促進(jìn)肝內(nèi)脂質(zhì)積聚，即肝臟脂肪變性，并抑制長鏈脂肪酸在線粒體中的β-氧化，促進(jìn)肝臟脂肪樣變；在第二次“打擊”中，由于果糖結(jié)構(gòu)分子中的五元呋喃環(huán)具有不穩(wěn)定性，可引起蛋白質(zhì)果糖基化和活性氧的形成。果糖通過果糖基化反應(yīng)和抑制線粒體脂肪酸氧化，導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生增加，引起肝臟氧化應(yīng)激損傷、線粒體功能障礙及脂肪酸在線粒體的β氧化減少，從而導(dǎo)致肝臟脂肪變性和肝細(xì)胞損傷[23]。此外，果糖代謝產(chǎn)生的活性氧可通過激活胰島素依賴的磷酸肌醇3-激酶途徑增加肝臟脂肪變性[24]。

4 果糖和腸道微生態(tài)及肝臟炎癥

新的研究表明腸道微生物是NAFLD進(jìn)展的關(guān)鍵組成部分。由于肝臟與腸道的解剖聯(lián)系密切，一旦腸道菌群及其代謝產(chǎn)物穿過腸道屏障系統(tǒng)，肝臟是首先暴露于通過門靜脈輸送的腸道內(nèi)毒素的器官，因此肝臟起到人體抗內(nèi)毒素的第一道防線的作用[25]。Wigg等[26]發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者腸道中會出現(xiàn)細(xì)菌過度生長、腸道菌群紊亂的現(xiàn)象；Spruss等[27]學(xué)者在果糖喂養(yǎng)的Tlr4基因敲除的小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠長期攝入果糖會導(dǎo)致小鼠十二指腸中的緊密連接蛋白濃度顯著降低，并導(dǎo)致腸道微生物成分易位，激活肝臟中Kupffer細(xì)胞的TLR4信號通路，促進(jìn)NAFLD的發(fā)生，而果糖喂養(yǎng)的TLR4-/-基因敲除小鼠與野生型小鼠相比，肝脂肪變性、脂質(zhì)過氧化和TNFα水平顯著降低[27]。因此，持續(xù)性果糖攝入會導(dǎo)致腸道菌群失衡，腸道屏障功能減弱，出現(xiàn)菌群易位，并激活肝臟中的TLR4炎癥通路，加重肝臟炎癥。

5 果糖與肝臟銅代謝

金屬銅在真核生物脂質(zhì)代謝、維護(hù)氧化還原平衡及鐵轉(zhuǎn)移中都發(fā)揮著重要的作用。近期有研究[28]表明，銅對多種常見疾病的發(fā)生發(fā)展可能有著重要的影響，其中包括肥胖、缺血性心臟病及代謝綜合征。已有報道稱，邊緣銅缺乏癥(dietary copper deficiency, CuD)是以脂質(zhì)代謝紊亂為特征的疾病(如NAFLD)的潛在致病因素，Aigner等發(fā)現(xiàn)NAFLD患者肝臟脂肪變性程度與肝銅含量呈負(fù)相關(guān)。而幾項(xiàng)[29-30]通過飲食誘導(dǎo)NAFLD來研究膳食糖與銅之間相互關(guān)系的動物實(shí)驗(yàn)均表明，果糖可以通過下調(diào)十二指腸銅轉(zhuǎn)運(yùn)體-1表達(dá)阻礙銅的吸收、減少肝細(xì)胞銅的含量從而導(dǎo)致CuD；而肝細(xì)胞銅缺乏可引起肝臟脂質(zhì)代謝紊亂、肝細(xì)胞脂肪變性，并從某種程度上加劇果糖誘導(dǎo)的NAFLD。

6 小結(jié)

大量證據(jù)表明，隨著西式飲食的流行與果糖攝入量的急劇增加，肥胖、胰島素抵抗和脂肪肝疾病的流行率也在逐步升高。同時，果糖攝入量也與肝臟疾病的進(jìn)展有著密切的聯(lián)系，減少果糖的攝入能改善NAFLD。因此，果糖參與NAFLD發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究對NAFLD患者的治療、膳食結(jié)構(gòu)的調(diào)整及飲食指導(dǎo)均有重要意義。未來的研究應(yīng)當(dāng)致力于將臨床及實(shí)驗(yàn)研究中所得的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為NAFLD健康飲食的建議，為代謝性疾病的治療提供指導(dǎo)。

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Researchadvancesinthemechanismoffructose-inducednonalcoholicfattyliverdisease

CHENYe,WUJinlu,PANWenting,etal.

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity,Wenzhou,Zhejiang325000,China)

In recent years, the incidence rate of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) tends to increase in both developed and developing countries, which is associated with an increase in fructose consumption. This article points out that chronic persistent fructose intake can significantly promote de novo lipogenesis (DNL) in the liver and induce ATP depletion and inhibition of hepatocyte regeneration, which further causes endoplasmic reticulum stress and increased production of reactive oxygen species in the liver and finally leads to the development of NAFLD. It is believed that detailed mechanism of fructose-induced NAFLD and disruption of fructose metabolism in the liver may provide new therapeutic strategies for NAFLD.

nonalcoholic fatty liver disease； fructose； review

R575.5

A

1001-5256(2017)12-2449-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.044

2017-07-13；修回日期：2017-08-22。 基金項(xiàng)目：浙江省自然科學(xué)基金(LY14H020007) 作者簡介：陳曄(1992-)，男，主要從事代謝性疾病的研究。 通信作者：李海鷹，電子信箱：wzlhy1967@163.com。

引證本文：CHEN Y, WU JL, PAN WT, et al. Research advances in the mechanism of fructose-induced nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2449-2452. (in Chinese)

陳曄, 吳錦露， 潘文婷， 等. 果糖引起的非酒精性脂肪性肝病相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2449-2452.

(本文編輯：林 姣)