牟文倩， 李春艷， 李艷平， 陳延平

1.西安市第八醫(yī)院肝病科，陜西 西安 710000； 2.延安大學(xué)附屬醫(yī)院感染科

慢性HBV感染低復(fù)制期的研究進(jìn)展

牟文倩1， 李春艷2， 李艷平2， 陳延平2

1.西安市第八醫(yī)院肝病科，陜西 西安 710000； 2.延安大學(xué)附屬醫(yī)院感染科

對(duì)于慢性HBV感染低復(fù)制期，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該期穩(wěn)定，不需要治療，只需長期隨訪即可。近年，由于HBeAg陰性慢性感染者比例上升，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)其認(rèn)識(shí)不一，并且在大量臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)其并非指南所指出的特征。肝活檢是判斷肝臟病理進(jìn)展的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但它是一種有創(chuàng)檢查，只能反映一時(shí)病理狀態(tài)。為長期地動(dòng)態(tài)觀察這些患者，故對(duì)此期的臨床特征進(jìn)行論述，較系統(tǒng)性地了解該期患者性別、年齡、乙肝家族史、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、HBsAg、HBV DNA及肝臟病理特點(diǎn),旨在發(fā)現(xiàn)其規(guī)律，進(jìn)而幫助臨床醫(yī)師指導(dǎo)診治，規(guī)范其管理。

乙型肝炎病毒；ALT；HBsAg；病理學(xué)；低復(fù)制期

HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行程度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者[1]。我國慢性HBV感染者約9 300萬人，其中，CHB患者約2 000萬例[2]。故積極預(yù)防及控制慢性乙型肝炎的進(jìn)展尤為重要。由于乙型肝炎疫苗普及，急性乙型肝炎感染明顯減少以及感染HBV人口的老齡化，再加上抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用，近年HBeAg陰性慢性HBV感染者的比例有所上升[3]。其中包括兩方面內(nèi)容，其一，HBeAg陰性慢性乙型肝炎，指南明確提出需要治療；其二，低復(fù)制期(非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài))，多表現(xiàn)為血清HBeAg陰性、抗HBe陽性或陰性，HBV DNA水平<2 000 IU/ml，ALT正常，肝組織學(xué)無炎癥或僅有輕度炎癥。在發(fā)展為明顯肝病之前出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，發(fā)生肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)明顯減少[4]，一般建議觀察隨訪。但在大量臨床實(shí)踐過程中我們發(fā)現(xiàn),低復(fù)制期部分患者已存在明顯肝臟炎癥活動(dòng)和纖維化進(jìn)展，這些患者是否為真正達(dá)到非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)？是否不需要治療？值得我們進(jìn)一步深入研究?，F(xiàn)將國內(nèi)外對(duì)此期的認(rèn)識(shí)進(jìn)行綜述。

1 性別、年齡及乙型肝炎家族史和肝臟病理改變的關(guān)系

性別、年齡及乙型肝炎家族史是宿主影響HBV感染的重要因素。宮航宇等[5]發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎患者無論男女均有不同程度的肝臟損傷。徐智華等[6]得出，炎性壞死分級(jí)≥G2組比30歲，ALT持續(xù)正常，HBV DNA陽性，伴有肝硬化或肝癌家族史，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療。李靜等[7]研究認(rèn)為，ALT正常和輕度升高慢性HBV感染者肝組織炎癥分級(jí)、纖維化分期均隨年齡的增加有所增加，可考慮將年齡作為病情進(jìn)展的因素之一。劉建軍等[8]觀察到低復(fù)制期患者肝臟病理呈不同程度損傷，與年齡呈正相關(guān)。耿書英等[9]報(bào)道，該期C基因型、年齡大的男性相對(duì)容易向HBeAg陰性慢性乙型肝炎進(jìn)展。任婷婷等[10]發(fā)現(xiàn)，非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)患者基線HBsAg與年齡呈負(fù)相關(guān)，HBsAg滴度隨時(shí)間的延長降低。

2 ALT和肝臟病理改變的關(guān)系

ALT是肝細(xì)胞損傷的敏感指標(biāo)，它存在于肝細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)肝細(xì)胞破壞時(shí)就釋放出來。AALSD、WHO、APASL等[11-13]均認(rèn)為，該期患者ALT正常，但正常上限不同，僅有中國指南認(rèn)為肝臟病理無或輕微損傷，其余指南均未提及。近年多有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，持續(xù)ALT正常，肝臟病理仍有進(jìn)展。朱海超等[14]研究認(rèn)為，絕大部分ALT正常慢性HBV感染者肝組織內(nèi)仍有潛在肝炎活動(dòng)，1/3的患者有顯著肝組織病變,需抗病毒治療，HBeAg陰性患者，若HBV DNA≥10 000 IU/ml，應(yīng)當(dāng)行肝組織活檢明確病情，及時(shí)治療。陳仕祥等[15]研究表明，多數(shù)肝功能正常的慢性HBV感染者有一定程度的肝組織損傷,部分患者需抗病毒等治療。劉志紅等[16]發(fā)現(xiàn)，持續(xù)ALT正常、HBV DNA陽性的慢性HBV感染者中大部分存在不同程度的肝組織學(xué)改變,其中有56.7%的患者存在中、重度肝組織學(xué)損傷,另外，還顯示持續(xù)ALT正常的慢性HBV感染者不進(jìn)行抗病毒治療,經(jīng)過長期隨訪，雖然ALT一直維持在正常水平,但其中部分患者的肝組織卻發(fā)生了進(jìn)展。并且發(fā)現(xiàn)持續(xù)ALT正常HBV DNA陽性的慢性HBV感染者中，有家族史、HBeAg狀態(tài)、DNA水平較低的患者肝組織學(xué)改變程度更明顯。IJAZ等[17]報(bào)道稱，ALT是鑒別慢性攜帶者和HBeAg陰性慢性乙型肝炎的參考指標(biāo)之一，建議將男性ALT=30 IU/L，女性ALT=19 IU/L作為區(qū)分慢性攜帶者和HBeAg陰性慢性乙型肝炎的臨界值。而PAPATHEODORIDIS等[18]研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)格意義上的持續(xù)性正常ALT的HBeAg陰性慢性感染者是真正的非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，并指出并不需要肝組織活檢、即時(shí)治療，只需長期跟蹤隨訪即可。

3 HBsAg水平與肝臟病理改變的關(guān)系

HBsAg是病毒因素中較為重要影響因子，能較好地反映肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA的數(shù)量及HBV感染時(shí)機(jī)體的免疫狀態(tài)，是近年國內(nèi)外研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。陳進(jìn)等[19]研究認(rèn)為，初診為非活動(dòng)性HBsAg攜帶者經(jīng)肝穿病理證實(shí)大部分為HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者并且有乙型肝炎家族史、HBsAg>1 000 IU/ml或HBV DNA>1×103copies/ml。符曉莉等[20]觀察非活動(dòng)性HBsAg攜帶，其中位數(shù)為3.34(1.38～4.37)lgIU/ml，同時(shí)發(fā)現(xiàn)HBsAg定量在該期降低，慢性HBV感染者(非活動(dòng)性HBsAg攜帶者除外)的HBsAg與HBV DNA呈正相關(guān)，慢性HBV感染者的HBsAg與年齡呈負(fù)相關(guān)；HBsAg定量值是預(yù)測年齡>40歲的非活動(dòng)性HBsAg攜帶是否發(fā)展為HBeAg陰性慢性乙型肝炎的重要指標(biāo)。曾林燕等[21]也得出HBsAg滴度在HBV感染的5個(gè)階段不同，HBsAg水平與HBV DNA有很強(qiáng)的相關(guān)性。而徐美等[22]報(bào)道,慢性HBV感染的不同階段，患者血清HBsAg水平同樣存在明顯差異，但從免疫耐受期到HBeAg陰性肝炎期，患者血清中HBsAg濃度呈遞增趨勢(shì)，而HBV DNA的濃度則呈遞減趨勢(shì)，但在低復(fù)制期及陰性肝炎期兩者之間則無明顯相關(guān)性。BRUNETTO等[23-24]研究表明，HBsAg聯(lián)合HBV DNA在D基因型HBV中可以明確非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)。LARSSON等[25]研究得出，HBsAg水平能夠反映臨床階段和肝臟病變，同時(shí)，HBsAg聯(lián)合HBV DNA水平能提高臨床階段的診斷率。PARK等[26]研究發(fā)現(xiàn)，單項(xiàng)HBsAg水平在C基因型HBeAg陰性慢性攜帶者的診斷率上有較高的支持率，并期望為慢性HBV感染者管理提供一定的幫助，盡管較其他基因類型和單獨(dú)HBV DNA診斷率低。CHAN等[27]表明，HBsAg在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中仍然很穩(wěn)定，而在HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者中趨向緩慢降低，當(dāng)HBsAg降至1 log IU/ml則能反映已達(dá)免疫控制期。TSENG等[28]得出HBV DNA<2 000 IU/ml，并且基因型為B或C的HBeAg陰性慢性HBV感染者,HBsAg水平<10 IU/ml是HBsAg消失的最強(qiáng)預(yù)測因子。MARTONOT-PEIGNOUX等[24]發(fā)現(xiàn)，結(jié)合運(yùn)用HBsAg 和HBV DNA的基線測量能確定不同非活動(dòng)性HBsAg攜帶者的再活動(dòng)者，這些結(jié)果建議HBsAg應(yīng)該傾向檢測無癥狀HBeAg陰性慢性感染者。BROUWER等[29]研究指出，HBsAg<100 IU/ml用于確定非活動(dòng)性HBV攜帶者的特異性非常高，應(yīng)將HBsAg水平用于定義HBeAg陰性慢性乙型肝炎的疾病分期。

4 HBV DNA水平與肝臟病理改變的關(guān)系

HBV DNA是觀察病毒復(fù)制及影響肝臟病理改變的重要因素。劉建軍等[8]觀察到該期患者肝臟病理不同程度的損傷，與HBV DNA載量無相關(guān)性，建議HBV DNA>檢測值，患者擴(kuò)大抗病毒指征。范和發(fā)等[30]發(fā)現(xiàn)，肝功指標(biāo)可以直接反映出其肝臟組織病理學(xué)的變化，與HBV DNA載量、HBsAg定量無相關(guān)性。李靜等[7]表明，HBV DNA不能很好地反映肝組織病理改變，血清HBeAg陰性患者肝臟損傷情況重。宮航宇等[5]發(fā)現(xiàn)，血清HBV DNA含量與肝組織的損傷程度有明顯相關(guān)性。TSENG等[31-33]認(rèn)為，對(duì)于HBeAg陰性、HBV DNA<2 000 IU/ml、B或C基因型HBV感染者，高水平HBsAg(≥1 000 IU/ml)與HCC的發(fā)生率風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。EAPSL[34]認(rèn)為，該期患者HBV DNA低于2 000 IU/ml，但也有高于2 000 IU/ml的患者，但不超過20 000 IU/ml。而李敏偉等[35]認(rèn)為，對(duì)HBV DNA<2 000 IU/ml的慢性乙型肝炎患者，HBV DNA載量結(jié)合HBsAg水平可更好地預(yù)測病程的進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸。對(duì)HBV DNA<20 IU/ml的慢性乙型肝炎患者，HBsAg可能是更好地觀察和預(yù)測指標(biāo)。目前存在的問題主要是如何確定該期HBV DNA定量水平、低載量病毒是否需要抗病毒和持續(xù)存在是否造成肝病慢性進(jìn)展，這些仍需要我們進(jìn)一步研究和探索。

5 對(duì)肝組織病理的認(rèn)識(shí)

黃珊等[36]發(fā)現(xiàn)，非活動(dòng)性HBsAg攜帶者大部分肝組織炎癥較輕微，而肝纖維化較明顯，個(gè)別仍存在活躍的組織炎癥及HBcAg陽性表達(dá)。廖雪嬌等[37]也表明，低復(fù)制期患者肝纖維化程度較重。張健珍等[38]觀察到HBeAg陰性慢性攜帶者的肝組織損傷程度要重于HBeAg陽性者肝組織學(xué)炎癥、纖維化程度改變，與HBV復(fù)制水平及性別無關(guān)。另外，發(fā)現(xiàn)年齡≥30歲組炎癥及纖維化程度重于年齡<30歲組。病程≥10年組纖維化程度重于≤10年組，年齡在≥30歲以上，病程超過10年的慢性HBV攜帶者應(yīng)密切隨訪，及時(shí)進(jìn)行肝活檢，明確病情，并給予恰當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

對(duì)于慢性HBV感染低復(fù)制期患者，筆者認(rèn)為大多數(shù)患者病程長、年齡偏大、經(jīng)或未經(jīng)免疫耐受、免疫清除期、或在進(jìn)入該期前遭受過飲酒、吸煙、勞累、超重、藥物以及其他疾病對(duì)肝臟的打擊，均可能引起肝臟的損傷，經(jīng)過一系列的治療措施以及本身肝臟具有強(qiáng)大的再生能力，表現(xiàn)為肝功能正常。針對(duì)此類患者，為避免肝臟病理進(jìn)展，如何根據(jù)這些指標(biāo)來判斷，選擇合適的時(shí)機(jī)行肝活檢及抗病毒治療，尚待我們繼續(xù)研究和探討。

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TheresearchprogressofthelowreplicationstageofchronichepatitisBinfection

MOU Wenqian1, LI Chunyan2, LI Yanping2, CHEN Yanping2

1.Department of Pathology, the Eighth Hospital of Xi’an, Xi’an 710000; 2.Department of Infectious Diseases, Yan’an University Affiliated Hospital, China

The low replication stage of CHB is the period which most doctors think needn’t to treat but only follow up visit.Recently, the rising of the ratio of HBeAg-negative patients, the inconsistent knowing in the stage and a lot of clinic practices, the its features don’t accord with the guideline. Liver biopsy is a gold criterion that whether evaluates hepatitis reaction or not, but it is an invasive examine and only reflects the situation of the liver pathology temporarily. In order to observe these patients long-term dynamically. Therefore, we are going to do a discuss, systematically know about the traits of patients of the stage. Such as gender, age, ALT, HBsAg quantitative level, HBeAg state and pathology of liver, aiming to find a rule, to help clinic physician diagnosis and treatment, to standard its management.

Hepatitis B virus; ALT; HBsAg; Pathology; The low replication stage

陜西重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2017SF-269)

簡歷：牟文倩，碩士研究生，研究方向：慢性肝病的診治。E-mail: wqcfmou1@163.com

陳延平，主任醫(yī)師，研究方向：慢性肝病的診治。E-mail: yaypchen@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.12.025

R512.6+2

A

1006-5709(2017)12-1424-04

2016-12-18

王全楚)