李焱冬 王 曄 丁士剛

北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科 幽門(mén)螺桿菌感染及上胃腸疾病防治研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(100191)

胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的藥物治療進(jìn)展*

李焱冬 王 曄 丁士剛#

北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科幽門(mén)螺桿菌感染及上胃腸疾病防治研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(100191)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)是一類起源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異質(zhì)性腫瘤，其中以胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GI-NEN)最為常見(jiàn)。GI-NEN發(fā)病率逐年增高，但臨床療效不理想。近年GI-NEN的藥物治療研究已取得一系列進(jìn)展，包括生長(zhǎng)抑素類似物、干擾素、mTOR抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑、化療藥物等。此外，肽受體介導(dǎo)的放射性核素為轉(zhuǎn)移性GI-NEN治療提供了更多選擇。本文就近年GI-NEN的藥物治療進(jìn)展作一綜述。

神經(jīng)內(nèi)分泌瘤； 胃腸道； 藥物療法

Correspondenceto: DING Shigang, Email: dingshigang222@163.com

AbstractNeuroendocrine neoplasm (NEN) is a group of heterogeneous tumor originated from the neuroendocrine system, and gastrointestinal neuroendocrine neoplasm (GI-NEN) is the mostly frequently seen. The incidence of GI-NEN is increasing year by year, but the efficacy of clinical treatment is unsatisfactory. In recent years, new progress has been achieved in medical therapy of GI-NEN, including somatostatin analogues, interferon, mTOR inhibitor, vascular endothelial growth factor inhibitor and chemotherapeutic drugs. Peptide receptor radionuclide therapy also provides an additional option for treatment of metastatic GI-NEN. This article reviewed the recent progress of drug treatment for GI-NEN.

KeywordsNeuroendocrine Tumors; Gastrointestinal Tract; Drug Therapy

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，可發(fā)生于人體多種組織和器官，其中發(fā)病率最高的為胃腸道NEN(GI-NEN)?！禬HO消化系統(tǒng)腫瘤分類》根據(jù)腫瘤組織形態(tài)和增殖指數(shù)(核分裂象和Ki-67指數(shù))將GI-NEN分為G1、G2、G3三個(gè)分級(jí)，分級(jí)越高，其分化程度越差，惡性程度越高[1]。近年GI-NEN發(fā)病率逐年增高，對(duì)于局限生長(zhǎng)的GI-NEN，可根據(jù)病灶部位、大小、侵犯深度等選擇內(nèi)鏡下切除或外科手術(shù)治療[2-3]。然而，超過(guò)40%的GI-NEN患者在確診時(shí)已發(fā)生癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，需進(jìn)行全身治療。本文就目前GI-NEN的藥物治療進(jìn)展作一綜述。

一、生物治療

1. 生長(zhǎng)抑素類似物(SSA)：SSA用于治療NEN已有30年，以往主要用于治療NEN引起的激素分泌異常和類癌綜合征，已有多項(xiàng)研究[4-5]證實(shí)其可明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)。目前常用的SSA包括奧曲肽及其長(zhǎng)效制劑、蘭瑞肽及其長(zhǎng)效制劑，通過(guò)作用于生長(zhǎng)抑素受體(SSTR)亞型SSTR-2和SSTR-5來(lái)發(fā)揮作用。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)[6]納入85例來(lái)源于中腸的轉(zhuǎn)移性高分化NEN(包括有或無(wú)功能的NEN)，結(jié)果顯示長(zhǎng)效奧曲肽治療組的腫瘤進(jìn)展時(shí)間平均為14.3個(gè)月，而安慰劑組為6個(gè)月，證實(shí)SSA對(duì)于有或無(wú)功能的中腸高分化NEN均有療效。一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)[7]選取204例G1或G2級(jí)(Ki-67<10%)的無(wú)功能NEN，分為長(zhǎng)效蘭瑞肽治療組和安慰劑組，結(jié)果顯示治療組患者無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)顯著長(zhǎng)于安慰劑組，證實(shí)SSA對(duì)于各部位中、高分化NEN均有療效。

帕瑞肽對(duì)SSTR-1、SSTR-2、SSTR-3和SSTR-5的親合力均較高。一項(xiàng)多中心 Ⅱ 期試驗(yàn)[8]顯示，對(duì)長(zhǎng)效奧曲肽療效不佳的類癌綜合征病例，使用帕瑞肽可有效控制其癥狀。另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期研究[9]顯示，GI-NEN的長(zhǎng)效帕瑞肽治療組PFS顯著長(zhǎng)于高劑量長(zhǎng)效奧曲肽組，但兩組癥狀控制效果無(wú)明顯差異，提示帕瑞肽在抑制腫瘤生長(zhǎng)方面略優(yōu)于奧曲肽。帕瑞肽對(duì)NEN的療效有待大樣本Ⅲ期試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

SSA的不良反應(yīng)主要包括腹瀉、腹脹、惡心等消化道癥狀。研究[8]表明，帕瑞肽治療組高血糖癥發(fā)生率顯著高于長(zhǎng)效奧曲肽組。SSA總體耐受性好，對(duì)于各部位有或無(wú)功能的GI-NEN均有明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，推薦作為G1或G2級(jí)轉(zhuǎn)移性GI-NEN的一線治療方案。

2. IFN-α：IFN-α與NEN細(xì)胞膜表面特定受體結(jié)合后，可激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)多種腫瘤抑制基因表達(dá)。IFN-α的不良反應(yīng)較多，包括流感樣癥狀、消瘦、乏力、骨髓抑制、肝腎損害、抑郁等，一般不作為NEN的一線治療藥物。對(duì)SSA療效不佳或不耐受的患者，可使用IFN-α治療其類癌綜合征，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)推薦其作為二線治療藥物與SSA聯(lián)用治療難治性類癌綜合征[10]。研究表明，IFN-α與SSA聯(lián)用控制腫瘤生長(zhǎng)的效果優(yōu)于IFN-α或SSA單藥治療，但也有研究提示聯(lián)合用藥與單藥治療相比療效無(wú)明顯差異[11]。IFN-α抑制腫瘤的療效尚需更多研究加以驗(yàn)證。

3. 靶向藥物：目前靶向藥物主要包括mTOR抑制劑和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制劑。mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，激活后可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、新陳代謝以及血管生成。mTOR抑制劑可抑制NEN細(xì)胞增殖。依維莫司是一種口服mTOR抑制劑，有研究指出其能延長(zhǎng)胰腺NEN患者PFS[12]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期研究[13]分別予429例進(jìn)展期功能性NEN患者依維莫司聯(lián)合長(zhǎng)效奧曲肽以及長(zhǎng)效奧曲肽聯(lián)用安慰劑進(jìn)行治療，結(jié)果顯示聯(lián)合依維莫司后中位PFS明顯延長(zhǎng)。RADIANT-4研究[14]予302例進(jìn)展期無(wú)功能的胃腸道或肺NEN患者依維莫司和安慰劑治療，結(jié)果顯示依維莫司組中位PFS長(zhǎng)于安慰劑組。以上研究證實(shí)依維莫司對(duì)有或無(wú)功能的GI-NEN均有抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。口腔潰瘍、皮疹、乏力、腹瀉、高血糖等是依維莫司的主要不良反應(yīng)。mTOR抑制劑為GI-NEN的治療提供了新選擇。對(duì)SSA治療失敗的小腸NEN，依維莫司可作為二線方案。

VEGF抑制劑可下調(diào)VEGF及其受體表達(dá)，其中舒尼替尼作為一種酪氨酸激酶抑制劑，已被證實(shí)對(duì)胰腺NEN有效[12]。最近一項(xiàng)研究[15]發(fā)現(xiàn)，GI-NEN的依維莫司組中位PFS為14.7個(gè)月，而舒尼替尼組僅為1.7個(gè)月。此項(xiàng)研究樣本量較小(44例)，且未排除NEN組織學(xué)特性因素以及前期治療方案的影響，因此無(wú)法判定舒尼替尼對(duì)GI-NEN無(wú)效。舒尼替尼對(duì)GI-NEN的療效有待更多研究證實(shí)。

二、化療

目前細(xì)胞毒性藥物在GI-NEN中的應(yīng)用仍有爭(zhēng)議，尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。細(xì)胞毒性藥物對(duì)低分化NEN較敏感，對(duì)高分化NEN療效有限，且對(duì)胰腺NEN的療效優(yōu)于GI-NEN[16]。目前治療NEN的常用化療藥物為鉑類藥物、替莫唑胺、卡培他濱、奧沙利鉑、亞葉酸等。研究[17]顯示卡培他濱聯(lián)合替莫唑胺對(duì)高分化NEN有效且耐受性良好。而近期一項(xiàng)研究[18]結(jié)果顯示SSA組進(jìn)展期GI-NEN的中位PFS明顯長(zhǎng)于化療組。一項(xiàng)臨床 Ⅱ 期研究[19]予49例進(jìn)展期高分化GI-NEN患者卡培他濱聯(lián)合生物制劑貝伐珠單抗治療，結(jié)果顯示中位PFS為23.4個(gè)月，兩年生存率為85%。這是目前化療藥物用于GI-NEN治療取得的最佳結(jié)果[20]。由于細(xì)胞毒性藥物對(duì)GI-NEN療效有限，且不良反應(yīng)較多，因此不推薦作為GI-NEN的一線治療藥物。對(duì)于SSA療效不佳的NEN患者，化療藥物和其他藥物聯(lián)合可作為其治療方案。

三、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療(PRRT)

PRRT是利用放射性核素標(biāo)記的SSA作用于腫瘤表面的SSTR，并與其特異性結(jié)合，從而達(dá)到靶向治療的目的。目前研究較多的PRRT包括釔-90(90Y)和镥-177(177Lu)標(biāo)記的SSTR。90Y可放射高能量β射線，一項(xiàng) Ⅱ 期臨床試驗(yàn)[21]利用90Y標(biāo)記的SSTR對(duì)1 109例轉(zhuǎn)移性NEN患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)生化指標(biāo)、臨床表現(xiàn)和總生存期均明顯改善。177Lu 可同時(shí)釋放β、γ兩種射線，一項(xiàng)Ⅲ期研究[22]對(duì)NEN患者分別予177Lu和高劑量長(zhǎng)效奧曲肽治療，結(jié)果顯示177Lu組患者PFS和總生存期均長(zhǎng)于奧曲肽組。90Y用于治療體積較大的腫瘤更有優(yōu)勢(shì)，而177Lu 對(duì)小體積殘余病灶的療效更好且毒性更小。有研究[23]采取先90Y后177Lu的方案治療腫瘤直徑>4 cm的NEN患者，取得了更好療效。近年一些針對(duì)PRRT與化療藥物或靶向藥物聯(lián)合治療的研究，也展現(xiàn)出令人期待的前景[24]。

PRRT總體耐受性良好，急性不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、頭痛等，一般癥狀輕微，且為初期治療時(shí)的一過(guò)性反應(yīng)。長(zhǎng)期不良反應(yīng)主要為腎損傷和骨髓抑制，通過(guò)輸注氨基酸可部分緩解腎功能損害。對(duì)于有危險(xiǎn)因素的患者，采用小劑量多次治療的方案可獲得相同療效并減少不良反應(yīng)發(fā)生[22,25]。作為一種新型治療手段，PRRT可為進(jìn)展期轉(zhuǎn)移性NEN治療提供更多選擇，其應(yīng)用前景值得期待。

四、結(jié)語(yǔ)

綜上所述，近年GI-NEN的治療研究已取得顯著進(jìn)展，對(duì)于有手術(shù)指征的NEN，切除原發(fā)病灶仍是首選治療方案。SSA抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用已得到充分證實(shí)，且對(duì)有或無(wú)功能的GI-NEN均表現(xiàn)出良好療效。靶向藥物mTOR抑制劑依維莫司對(duì)GI-NEN有一定療效，而VEGF抑制劑的作用有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。關(guān)于IFN-α和化療藥物療效的研究有限，且兩者不良反應(yīng)較多，不作為GI-NEN的一線治療方案。PRRT在NEN治療方面取得了較多進(jìn)展，為轉(zhuǎn)移性NEN的治療提供了更多選擇。目前對(duì)于不可切除的GI-NEN治療效果仍不理想，未來(lái)的研究應(yīng)著重探索不同部位、不同生物學(xué)特性NEN的最優(yōu)治療方案，并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

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(2017-03-09收稿；2017-04-27修回)

ProgressofDrugTreatmentforGastrointestinalNeuroendocrineNeoplasm

LIYandong,WANGYe,DINGShigang.

DepartmentofGastroenterology,PekingUniversityThirdHospital,BeijingKeyLaboratoryforHelicobacterpyloriInfectionandUpperGastrointestinalDisease,Beijing(100191)

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.09.013

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2016YFA0201404)

#本文通信作者，Email: dingshigang222@163.com