薛 猛 王良靜

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科(310009)

·特約文稿·

胃黏膜異型增生的診治策略*

薛 猛 王良靜

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科(310009)

目前臨床上針對(duì)胃黏膜異型增生的診斷分級(jí)有不同的標(biāo)準(zhǔn)，新型內(nèi)鏡技術(shù)和分子標(biāo)記物的出現(xiàn)，可以輔助異型增生的病理分級(jí)。對(duì)于胃黏膜異型增生的治療是選擇內(nèi)鏡下切除還是保守隨訪觀察，臨床上亦存在較多爭(zhēng)議。本文擬就胃黏膜異型增生的診斷分級(jí)和治療選擇進(jìn)行評(píng)述。

胃； 黏膜； 異型增生； 病理學(xué)； 分級(jí)； 內(nèi)鏡切除； 隨訪

AbstractDifferent diagnostic criteria are existed nowadays in grading the dysplasia of gastric mucosa in clinical practice. Novel endoscopic techniques and molecular markers could facilitate the pathologic grading of dysplasia. As to the treatment strategy, it is debatable whether to choose endoscopic dissection or conservative follow-up. Here, we reviewed the diagnostic grading and therapeutic options with regard to the dysplasia of gastric mucosa.

KeywordsStomach; Mucous Membrane; Dysplasia; Pathology; Classification; Endoscopic Resection; Follow-Up

胃黏膜異型增生，又稱胃黏膜上皮內(nèi)瘤變，顯微鏡下表現(xiàn)為細(xì)胞異型性、異常分化和黏膜結(jié)構(gòu)紊亂[1]，可分為腺瘤型、小凹型、腺管頸部型和息肉型四大類不同的病理類型[2]，是胃鏡活檢報(bào)告中常出現(xiàn)的診斷結(jié)果。胃黏膜異型增生可發(fā)生在胃的任何部位，但胃竇小彎側(cè)是最常受累的部位[3]。一項(xiàng)在中國(guó)人群中進(jìn)行的大樣本多中心協(xié)作研究[4]發(fā)現(xiàn)，因慢性胃炎癥狀而接受胃鏡檢查的患者中，異型增生的檢出率為7.3%。

對(duì)于胃黏膜異型增生的診治，不僅是患者，消化科醫(yī)師也會(huì)有或多或少的困惑。一方面，東西方國(guó)家對(duì)胃黏膜異型增生的分級(jí)和診斷標(biāo)準(zhǔn)不盡一致；另一方面，對(duì)于胃黏膜異型增生應(yīng)當(dāng)進(jìn)行積極的內(nèi)鏡下切除還是保守隨訪觀察，不同專家也持有不同的意見(jiàn)。本文將通過(guò)回顧文獻(xiàn)，對(duì)胃黏膜異型增生的診斷和治療策略進(jìn)行評(píng)述。

一、胃黏膜異型增生的分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)

胃黏膜異型增生的概念系由德國(guó)病理學(xué)家Grundmann[5]在1975年首先提出，并被不同組織制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)所采納，如Padova標(biāo)準(zhǔn)[6]、Vienna標(biāo)準(zhǔn)[7]和世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)[8]。3種分類標(biāo)準(zhǔn)均將胃上皮異型增生/瘤變分為5級(jí)。Padova標(biāo)準(zhǔn)中，低級(jí)別異型增生和高級(jí)別異型增生同歸為第3級(jí)，即非浸潤(rùn)性異型增生/瘤變；在Vienna標(biāo)準(zhǔn)中，將高級(jí)別異型增生和原位癌、可疑浸潤(rùn)癌一同歸入第4級(jí)；WHO標(biāo)準(zhǔn)則將高級(jí)別異型增生單獨(dú)歸為第4級(jí)。由于高級(jí)別異型增生和原位癌、可疑浸潤(rùn)癌在病變性質(zhì)、預(yù)后和處理方面有一定的相似性，因此Vienna標(biāo)準(zhǔn)在國(guó)際上應(yīng)用最為廣泛(表1)。

表1 胃腸道上皮性腫瘤Vienna分型標(biāo)準(zhǔn)

東西方國(guó)家對(duì)于胃上皮內(nèi)瘤變的分類也存在差異。低級(jí)別異型增生在西方標(biāo)準(zhǔn)中不會(huì)被稱為癌，而在以日本為代表的東方標(biāo)準(zhǔn)中，根據(jù)顯微鏡下形態(tài)的不同，將腺體規(guī)則、雪茄形核和極性保持的低級(jí)別異型增生歸為腺瘤，而腺體不規(guī)則、核增大伴有極性消失的低級(jí)別異型增生歸為癌[9]。

除活檢和手術(shù)病理，一些內(nèi)鏡技術(shù)的革新使無(wú)病理組織診斷異型增生成為可能。利用血紅蛋白對(duì)藍(lán)、綠光有較強(qiáng)吸收性的原理，內(nèi)鏡窄帶成像(narrow-band imaging, NBI)技術(shù)可增強(qiáng)血管的成像，該技術(shù)與放大內(nèi)鏡(magnifying endoscopy, ME)技術(shù)相結(jié)合可將分辨率提高到小于胃黏膜毛細(xì)血管的直徑。而共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(confocal laser endomicroscopy, CLE)則可通過(guò)造影劑對(duì)比，得到胃黏膜表面的活組織成像。Wang等[10]評(píng)價(jià)了ME-NBI和CLE技術(shù)下胃黏膜異型增生的形態(tài)，前者觀察到不規(guī)則的表面和微血管形態(tài)，后者觀察到大小不一、排列紊亂的胃小凹，且毛細(xì)血管增厚，出現(xiàn)迂回和分支。將ME-NBI和CLE技術(shù)與組織病理學(xué)結(jié)果進(jìn)行比對(duì)，發(fā)現(xiàn)兩者單獨(dú)分級(jí)診斷的準(zhǔn)確性分別為81.0%和87.9%。另一項(xiàng)CLE觀察胃黏膜異型增生的臨床研究[11]結(jié)果顯示，其與病理診斷的符合率為75.0%，敏感性和特異性則分別為54.5%和81.8%，對(duì)胃黏膜高度異型增生的診斷特異性更高。這些研究結(jié)果提示，ME-NBI和CLE技術(shù)在胃黏膜異型增生分級(jí)診斷中具有良好的應(yīng)用前景。除內(nèi)鏡設(shè)備的更新外，活檢取材方法的改進(jìn)也可提高診斷的可信性。一項(xiàng)前瞻性研究[12]比較了不同活檢次數(shù)以及大塊活檢與常規(guī)活檢對(duì)胃黏膜異型增生診斷準(zhǔn)確性的影響，發(fā)現(xiàn)4次鉗取活檢的病理診斷結(jié)果與內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)病理結(jié)果的一致性明顯高于1～3次鉗取活檢；與常規(guī)活檢相比，大塊活檢并不能提高診斷準(zhǔn)確性。這一研究結(jié)果反映了胃黏膜異型增生病變多灶性和多點(diǎn)活檢的必要性。

對(duì)一些新型生物學(xué)標(biāo)記分子的研究為胃黏膜異型 增生的診斷和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供了更多的信息。Valente等[13]比較了腺瘤型和小凹型胃黏膜異型增生病變中一系列免疫標(biāo)記分子的表達(dá)和異型增生的程度，發(fā)現(xiàn)MUC2、CD10和CDX2分子表達(dá)陽(yáng)性多為腺瘤型病變，相應(yīng)的異型增生多為低級(jí)別；MUC5AC 和MUC6陽(yáng)性而CD10和CDX2陰性多為小凹型病變，相應(yīng)的異型增生則多為高級(jí)別。在Fusco等[14]的研究中，胃黏膜高級(jí)別異型增生病變的HER2染色陽(yáng)性率高于低級(jí)別異型增生，8例HER2強(qiáng)陽(yáng)性染色異型增生病變中7例為高級(jí)別。α-甲基?；o酶A消旋酶(α-methylacyl coenzyme A racemase, AMACR)是一個(gè)氧化支鏈脂肪酸的關(guān)鍵酶。Huang等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，22例胃低級(jí)別異型增生病灶中僅有1例AMACR染色陽(yáng)性(4.5%)，而在高級(jí)別異型增生病灶中，這一比例高達(dá)79.2%。除上述分子外，一系列其他研究還在胃黏膜高級(jí)別異型增生病變中檢測(cè)到血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、白細(xì)胞介素(IL)-6、p53等的表達(dá)，陽(yáng)性率明顯高于低級(jí)別異型增生[16-17]。在未來(lái)的研究中，可系統(tǒng)檢測(cè)這些標(biāo)記分子，以綜合評(píng)價(jià)其在異型增生分級(jí)診斷中的價(jià)值。

二、胃黏膜異型增生的處理

對(duì)于胃黏膜異型增生的處理，患者最關(guān)心的問(wèn)題是病變有多大概率會(huì)進(jìn)展為癌，以及是否需要手術(shù)切除。異型增生的分級(jí)與其預(yù)后密切相關(guān)。有報(bào)道顯示，高級(jí)別異型增生有85%的可能會(huì)在15個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為癌[18]。因此，胃黏膜高級(jí)別異型增生是一種癌前病變狀態(tài)，推薦早期積極切除。然而，在內(nèi)鏡下切除，包括內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection, EMR)和ESD出現(xiàn)之前，胃黏膜高級(jí)別異型增生的積極治療只能通過(guò)外科手術(shù)，不可避免地伴隨著較大的手術(shù)創(chuàng)傷、操作風(fēng)險(xiǎn)和手術(shù)費(fèi)用，患者依從性也較差。目前，根據(jù)病變大小和深度選擇創(chuàng)傷較小的EMR或ESD，已成為胃黏膜高級(jí)別異型增生的首選治療方法[19]。

低級(jí)別異型增生患者惡變的概率明顯較低，在一項(xiàng)平均隨訪期6年(3～18年)的臨床回顧性研究[20]中，胃黏膜低級(jí)別異型增生進(jìn)展為癌的比例不足10%。此外，雖然內(nèi)鏡下切除的風(fēng)險(xiǎn)低于外科手術(shù)，但仍有胃黏膜出血甚至穿孔的報(bào)道[21]。因此，對(duì)于低級(jí)別異型增生，多主張保守治療，密切隨訪觀察。然而，由于胃鏡檢查黏膜活檢取材大小和范圍的限制，很多高級(jí)別異型增生，甚至是早期胃癌會(huì)在胃鏡活檢病理下表現(xiàn)為低級(jí)別異型增生。Tsuji等[22]報(bào)道在137例胃鏡活檢病理結(jié)果為低級(jí)別異型增生的患者中，近半數(shù)經(jīng)ESD術(shù)后病理證實(shí)為高級(jí)別異型增生或惡性腫瘤。因此，以活檢病理結(jié)果為基礎(chǔ)制訂的隨訪治療方案會(huì)使一部分患者喪失早期切除治療的機(jī)會(huì)。探究有哪些內(nèi)鏡表現(xiàn)的患者更易被漏診，對(duì)于合理制訂治療方案至關(guān)重要。

一項(xiàng)較早期的研究[23]結(jié)果提示，在廣泛的萎縮和腸化生背景上檢測(cè)到的低級(jí)別異型增生，癌變風(fēng)險(xiǎn)明顯提高。Choi等[24]和Kim等[25]的研究選取胃鏡活檢病理為低級(jí)別異型增生的病變，比較在內(nèi)鏡切除后診斷升級(jí)和未升級(jí)患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)的差異，發(fā)現(xiàn)大小超過(guò)1～2 cm、表面有紅腫、結(jié)節(jié)或凹陷的病變更易在內(nèi)鏡切除后診斷為高級(jí)別異型增生或惡性腫瘤。歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)聯(lián)合其他相關(guān)學(xué)會(huì)制訂的胃癌前病變處理指南建議，對(duì)于活檢病理為低級(jí)別異型增生的患者，若胃鏡下有以上這些大體病變表現(xiàn)，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行EMR，一方面可切除病灶，另一方面可改善標(biāo)本質(zhì)量，提高診斷準(zhǔn)確性；若胃鏡下無(wú)以上這些表現(xiàn)，則可以每12個(gè)月監(jiān)測(cè)隨訪一次[26]?！吨袊?guó)慢性胃炎共識(shí)意見(jiàn)》推薦對(duì)于低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變并已證明此標(biāo)本并非來(lái)自癌旁者，可根據(jù)內(nèi)鏡和臨床情況每6個(gè)月左右隨訪1次[27]。在條件許可的情況下，為便于對(duì)病灶的監(jiān)測(cè)、隨訪，可考慮進(jìn)行胃黏膜定標(biāo)活檢。在活檢取材的同時(shí)采用定標(biāo)液對(duì)活檢部位進(jìn)行標(biāo)記定位，以便對(duì)可疑病變進(jìn)行準(zhǔn)確定位和長(zhǎng)期隨訪復(fù)查。

三、結(jié)語(yǔ)

盡管目前胃癌發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，但其在世界范圍內(nèi)仍然是癌癥相關(guān)死亡的第二位常見(jiàn)原因。有必要在癌前病變階段，如萎縮、腸化生和異型增生時(shí)，結(jié)合ME-NBI、CLE等新型內(nèi)鏡技術(shù)和病理切片中AMACR等標(biāo)記分子表達(dá)水平的檢測(cè)，進(jìn)行準(zhǔn)確的分級(jí)診斷，并評(píng)估癌變或漏診胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)病變應(yīng)予內(nèi)鏡下切除，既可有效治愈腫瘤，又可明確腫瘤的良惡性和病變范圍；對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較低的病變，可制訂合理的隨訪方案，從而早期發(fā)現(xiàn)惡變傾向并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。

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(2017-03-14收稿)

DiagnosisandTreatmentStrategyforGastricMucosalDysplasia

XUEMeng,WANGLiangjing.

DepartmentofGastroenterology,theSecondAffiliatedHospitalofZhejiangUniversitySchoolofMedicine,Hangzhou(310009)

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.09.001

浙江省自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(LQ17H160010)