賈國法 單 紅 吳麗穎 張 迪 王金芝 王曉天 朱良松

安徽省淮北市人民醫(yī)院消化內科(235000)

胰管支架對伴有危險因素的患者發(fā)生ERCP術后胰腺炎的預防作用*

賈國法#單 紅 吳麗穎 張 迪 王金芝 王曉天 朱良松

安徽省淮北市人民醫(yī)院消化內科(235000)

背景：胰腺炎是ERCP的主要并發(fā)癥，多個危險因素累加會增加發(fā)生風險。研究顯示臨時胰管支架可降低ERCP術后胰腺炎(PEP)發(fā)生率。目的：探討胰管支架置入預防伴有危險因素的患者發(fā)生PEP的有效性和安全性。方法：選取2013年11月—2016年11月安徽省淮北市人民醫(yī)院接受ERCP且具備1項及以上PEP相關危險因素的患者，隨機分為胰管支架置入組(觀察組)和未置入胰管支架組(對照組)。比較兩組患者術后4 h、24 h、48 h血淀粉酶水平和PEP發(fā)生率。結果：共297例患者納入研究，其中觀察組147例，對照組150例。兩組患者性別、年齡和ERCP疾病譜等均無明顯差異(P>0.05)。觀察組PEP發(fā)生率顯著低于對照組(6.1%對16.0%，P<0.05)，術后4 h、24 h、48 h血清淀粉酶水平顯著低于相應對照組(P<0.05)，但兩組術后高淀粉酶血癥發(fā)生率無明顯差異(59.2%對54.7%，P>0.05)。結論：預防性胰管支架置入可降低伴有PEP危險因素患者的PEP發(fā)生率，尤其可降低PEP的嚴重程度，但高淀粉酶血癥的發(fā)生率并未下降。

胰膽管造影術, 內窺鏡逆行； 支架； ERCP術后胰腺炎； 高淀粉酶血癥； 危險因素

Background: Pancreatitis is the main complication of ERCP, and a variety of risk factors will increase its risk. Studies showed that temporary pancreatic duct stent can reduce the incidence of post-ERCP pancreatitis (PEP).Aims: To study the efficacy and safety of prophylactic pancreatic duct stenting on preventing PEP in patients with risk factors.Methods: Patients undergone ERCP and accompanied with one or more PEP-associated risk factors from November 2013 to November 2016 at Huaibei People’s Hospital were enrolled, and were divided randomly into pancreatic duct stenting group (observation group) and non-stenting group (control group). Serum levels of amylase at 4, 24 and 48 hours after the procedure and incidence of PEP were compared between the two groups.Results: A total of 297 patients were enrolled, and 147 patients were in observation group, and 150 patients in control group. No significant differences in gender, age and ERCP disease spectrum were found between the two groups (P>0.05). Incidence of PEP was significantly decreased in observation group than in control group (6.1%vs. 16.0%,P<0.05). Serum levels of amylase at 4, 24 and 48 hours after the procedure were significantly decreased in observation group than in corresponding control group (P<0.05), however, no significant difference in incidence of hyperamylasemia was found between the two groups (59.2%vs. 54.7%,P>0.05).Conclusions: Prophylactic pancreatic duct stenting may decrease the incidence of PEP in patients accompanied with PEP-associated risk factors, especially could decrease the severity of PEP. However, the incidence of hyperamylasemia is not decreased.

KeywordsCholangiopancreatography, Endoscopic Retrograde; Stents; Post-ERCP Pancreatitis; Hyperamylasemia; Risk Factors

ERCP最常見的并發(fā)癥是ERCP術后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)，患者相關危險因素和操作者相關危險因素均可增加PEP的發(fā)生率。多項研究發(fā)現(xiàn)PEP的發(fā)生率為3%～15%，伴有危險因素者的發(fā)生率甚至可達30%～50%[1-4]。少數(shù)患者會進展至重度胰腺炎，故PEP的預防一直是消化內鏡學者關注的熱點。已有多項臨床研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，胰管支架可作為預防PEP的有效手段。本前瞻性隨機對照研究通過對伴有PEP危險因素的ERCP患者采取臨時胰管支架置入，并觀察胰管支架對PEP的預防作用，旨在評價此項技術對PEP的有效性和安全性。

對象與方法

一、研究對象

選取2013年11月—2016年11月安徽省淮北市人民醫(yī)院消化內鏡中心接受ERCP操作的患者，所有患者均有明確的ERCP診療適應證。納入研究的病例具備1項及以上PEP相關危險因素(患者相關危險因素或操作相關危險因素)，且均為膽管相關疾病ERCP操作病例。PEP相關患者危險因素為[1,7]：①疑似Oddi括約肌功能障礙(SOD)；②年輕患者(年齡≤50歲)；③女性；④復發(fā)性胰腺炎病史；⑤有PEP病史；⑥術中膽總管未發(fā)現(xiàn)結石；⑦膽紅素正?；颊?。PEP相關操作危險因素為：①插管困難，導絲反復進入胰管≥3次；②經(jīng)胰管括約肌切開術；③括約肌球囊擴張術；④括約肌預切開術。排除標準：①無任何相關危險因素的常規(guī)ERCP操作(包括高齡女性伴明確膽管疾病且常規(guī)ERCP操作較順利的患者)；②術前伴有血淀粉酶升高的急性膽源性胰腺炎患者；③慢性胰腺炎患者。本研究方案由安徽省淮北市人民醫(yī)院倫理委員會審批通過。所有入選患者均簽署ERCP手術知情同意書，告知ERCP所獲得的益處和風險。

二、研究方法

1. 患者分組：按隨機數(shù)字表法，將患者分為胰管支架組(觀察組)和未置入胰管支架組(對照組)。由一名固定的專業(yè)醫(yī)師連續(xù)觀察ERCP操作病例，操作前和操作過程中評估患者相關危險因素和操作相關危險因素。

2. 主要器械和材料：胰管支架為美國COOK單豬尾塑料胰管支架(直徑5Fr、長度5 cm)，日本Olympus TJF-240、JF-260V電子十二指腸鏡。直徑1.0 cm/1.2 cm/1.4 cm膽道柱狀擴張球囊(常州市久虹醫(yī)療器械有限公司)，膽道金屬支架(南京微創(chuàng)醫(yī)學科技股份有限公司)，鼻膽引流管(上海辛菖醫(yī)療器械有限公司)。

3. 操作方法：ERCP術前10 min肌內注射或靜脈注射地西泮5～10 mg、哌替啶50 mg，術中行密切監(jiān)護。①導絲預先進入胰管置入胰管支架的操作方法：十二指腸鏡下找到主乳頭，常規(guī)ERCP插管，導絲預先進入胰管，即保留此根胰管導絲，再用另一根導絲+切開刀重新選擇性膽管插管，插管成功后完成乳頭括約肌切開、氣囊擴張、取石、支架置入等治療。如患者納入觀察組，即循胰管導絲置入臨時胰管支架；如納入對照組，即拔出胰管導絲。②導絲未預先進入胰管置入胰管支架的操作方法：常規(guī)ERCP插管，導絲未預先進入胰管，膽管超選成功后行乳頭括約肌切開。如患者納入觀察組，用導絲尋找胰管開口，超選胰管，隨即放置胰管支架；如納入對照組，無需超選胰管。ERCP術后給予患者常規(guī)處理。

4. PEP和高淀粉酶血癥的定義：參照1991年Cotton等[8]專家組共識意見，將PEP定義為ERCP術后出現(xiàn)胰腺炎相關癥狀(新出現(xiàn)或加重的腹部疼痛)持續(xù)超過24 h，同時伴有血清淀粉酶水平超過正常值上限3倍(本院血淀粉酶檢測正常值為35～135 U/L)。PEP并發(fā)癥嚴重程度分為輕度(住院天數(shù)較預期延長2～3 d)、中度(住院天數(shù)較預期延長4～10 d)、重度(住院天數(shù)較預期延長>10 d，需采用介入或手術等治療，出現(xiàn)胰腺壞死或假性囊腫)。ERCP術后血淀粉酶高于正常值上限即定義為高淀粉酶血癥。

5. 觀察指標：術前和術后4 h、24 h、48 h檢測血清淀粉酶，觀察患者腹痛情況，判斷腹痛是否由PEP引起。行腹部CT，統(tǒng)計PEP和高淀粉酶血癥發(fā)生情況。

三、統(tǒng)計學分析

結 果

一、患者分組情況

研究期間共1 025例患者接受ERCP，最終納入符合標準的患者297例，并隨機分為觀察組(n=147)和對照組(n=150)。147例觀察組中，男62例，女85例，年齡15～98歲，平均(66.78±16.63)歲。150例對照組中，男54例，女96例，年齡19～93歲，平均(68.25±14.97)歲。兩組患者性別構成、年齡和ERCP疾病譜方面相比差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)，說明基線資料具有可比性。

表1 兩組患者一般資料和ERCP疾病譜情況

二、ERCP治療情況

共295例患者完成膽管治療操作，成功率為 99.3%。2例未完成膽管超選，其中1例為觀察組患者，導絲反復多次進入胰管，超選膽管均不成功，結合乳頭預切開仍超選膽管失敗，但成功置入了預防性胰管支架；另1例為對照組患者，超選膽管失敗后行經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流(percutaneous transhepatic cholanic drainage, PTCD)治療。但上述2例均符合本組臨床試驗標準，故最終納入本研究。觀察組胰管支架置入成功率為100%，其中導絲預先進入胰管置入胰管支架102例(69.4%)；導絲未預先進入胰管45例(30.6%)，完成膽管操作后超選胰管置入臨時胰管支架，置入成功率為100%。除PEP外，兩組患者發(fā)生遲發(fā)性出血1例(0.3%)，近期膽管感染3例(1.0%)，給予再次內鏡下止血和內鏡下鼻膽管引流術，均控制了并發(fā)癥。

三、血淀粉酶水平

與對照組相比，觀察組術后4 h、24 h和48 h血淀粉酶水平均顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(圖1、表2)。但兩組術后48 h血淀粉酶水平均未恢復至術前水平。

圖1 兩組術前和術后血淀粉酶水平

四、術后高淀粉酶血癥和PEP發(fā)生情況

觀察組和對照組術后高淀粉酶血癥發(fā)生率相比無明顯差異(59.2%對54.7%，P>0.05)。觀察組PEP發(fā)生率顯著低于對照組(6.1%對16.0%，P<0.05)。觀察組與對照組PEP嚴重程度相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表3)。

12例疑似SOD患者中，置入臨時胰管支架者無一例發(fā)生PEP，未置入胰管支架者4例(80.0%)發(fā)生PEP，其中1例為重度胰腺炎。33例PEP患者術后給予禁食禁水、胃腸減壓、生長抑素、抗炎補液等治療，其中32例輕中度PEP患者血淀粉酶在48～120 h內均恢復正常，臨床癥狀完全消失，復查CT示胰腺形態(tài)正常、胰周無明顯滲出，住院時間相對延長。1例重度PEP患者術后1周出現(xiàn)胰腺假性囊腫，囊腫直徑8 cm，經(jīng)皮穿刺引流術后囊腫逐漸縮小，6個月復查囊腫完全吸收。

五、胰管支架留置時間和取出情況

147例置入胰管支架的觀察組患者中，2例術后支架自行脫落，自行脫落率僅為1.4%；其余145例胰管支架留置時間至少為48 h，最長168 h，多數(shù)留置時間為72 h，均通過胃鏡取出。

討 論

目前PEP的發(fā)生機制仍未完全明確，通常認為與ERCP導致的機械性、化學性直接損傷、胰酶激活以及微生物逆流和胰管內壓力增高等諸多因素有關。Tarnasky等[9]的研究發(fā)現(xiàn)具有開放副乳頭的患者，當主乳頭阻塞且有替代的引流通道時，PEP發(fā)生率較低，提示改善胰管引流可降低PEP發(fā)生率。多數(shù)研究認為乳頭插管所致的Oddi括約肌痙攣和乳頭水腫引起的胰液引流受阻是PEP發(fā)生的主要原因[9-10]。由此可見，胰管引流障礙是PEP發(fā)病的主要機制之一。

研究發(fā)現(xiàn)胰管支架可使胰液引流通暢，降低胰管壓力，減少酶與底物的反應，對PEP有預防的作用。Smithline等[11]的隨機對照試驗對臨時胰管支架預防高?；颊甙l(fā)生PEP的作用進行評估，結果顯示試驗組PEP和中重度胰腺炎發(fā)生率均顯著低于對照組。一些臨床隨機對照試驗和meta分析[12-15]已證實選擇性胰管支架置入能降低高危患者PEP的發(fā)生率。郝立校等[16]的meta分析發(fā)現(xiàn)，胰管支架可降低PEP的發(fā)生率，尤其是可降低胰腺炎的嚴重程度。

表2 兩組患者ERCP術前和術后血淀粉酶水平比較

*與同時間點對照組比較，P<0.05

表3兩組患者ERCP術后高淀粉酶血癥和PEP發(fā)生情況比較n(%)

組 別例數(shù)術后高淀粉酶血癥PEP輕度中度重度觀察組14787(59.2)8(5.4)1(0.7)0對照組15082(54.7)16(10.7)7(4.7)1(0.7)

具有患者和操作相關的危險因素會增加PEP風險，多個危險因素存在累加效應，極易并發(fā)較嚴重的PEP。本研究納入病例至少具備1項PEP相關危險因素，多數(shù)患者具備多個危險因素，結果顯示胰管支架組PEP發(fā)生率明顯低于未置入胰管支架組(6.1%對16.0%，P<0.05)，且胰管支架組PEP嚴重程度多數(shù)為輕度，而未置入胰管支架組以中度PEP常見，甚至1例為重度PEP。說明胰管支架置入對于伴有多個PEP危險因素的患者具有較好的PEP預防作用，尤其可預防較為嚴重PEP的發(fā)生。本研究納入了12例疑似SOD患者，其中7例納入觀察組，置入了臨時胰管支架，無一例發(fā)生PEP；5例納入對照組，4例發(fā)生PEP，其中1例為重度胰腺炎。SOD患者是PEP的高危人群，尤其易發(fā)生重度胰腺炎，對這類高危人群行ERCP時，術前和術中應行全面評估，置入胰管支架更有重要意義。本研究還發(fā)現(xiàn)，胰管支架組高淀粉酶血癥發(fā)生率較高，與未置入胰管支架組相似，這一結果與王安等[17]的研究結果存在較大差異?？赡芘c本研究納入的病例均具備多個PEP危險因素有關，只要進入胰管的器械操作如導絲和胰管支架，均可能誘發(fā)炎癥反應，甚至導致胰管損傷。但這種高淀粉酶血癥多無實際的臨床意義，無需特殊治療，一般72 h內可恢復正常水平。

目前對臨時胰管支架的類型、長度和直徑尚無一致的標準?？趶捷^細、較短的支架理論上可能對胰管損傷較小，但存在短時間內脫落的缺點，無法起預防的作用。單豬尾直徑5Fr塑料胰管支架目前應用較多[18]，單豬尾設計可避免支架向胰管內移位，適宜的口徑和長度又使支架不會短時間內脫落。導絲預先進入胰管置入支架的難度不高，但作為臨床研究，導絲未預先進入胰管，如評估患者具備PEP高危險因素，完成膽管操作后，再超選胰管置入胰管支架確實存在一定難度或潛在風險，這需要操作者具備十分嫻熟的ERCP操作經(jīng)驗。筆者建議，超選胰管前最好行乳頭括約肌切開，看清胰管開口方向，再用導絲超選，盡量不用導管或切開刀觸碰胰管開口，可避免胰管開口的插管損傷。本研究超選胰管置入胰管支架45例，成功率為100%。臨時胰管支架的留置時間目前尚缺乏統(tǒng)一的標準，理論上而言，胰管支架在ERCP術后至少應留置24 h，但一般不超過1～2周。并發(fā)PEP者往往在ERCP術后8～12 h開始出現(xiàn)腹痛等癥狀并伴有血淀粉酶水平升高，這一時期乳頭腫脹、胰管上皮水腫等病變程度可能最為嚴重，留置胰管支架可降低胰管壓力，發(fā)揮最佳效能。但胰管支架留置時間如超過2周，則可能引起胰管扭曲、狹窄等損傷。本研究超選胰管置入單豬尾直徑5Fr、長度5 cm的胰管支架，僅2例患者的支架自行脫落，其余均在1周內通過胃鏡取出，且多數(shù)在72 h內，隨訪觀察未發(fā)現(xiàn)胰腺損傷現(xiàn)象。

綜上所述，預防性置入臨時胰管支架對于伴有PEP危險因素的患者可降低PEP發(fā)生率，尤其可降低胰腺炎的嚴重程度，是預防PEP的有效方法，但有較高的術后高淀粉酶血癥發(fā)生率。不足之處在于本研究為單中心前瞻性隨機對照研究，且未涉及不同直徑和長度的胰管支架，胰管支架預防應用的諸多問題如篩查最佳受益人群和超選胰管的風險，仍需行進一步大樣本、多中心的臨床隨機對照研究探討。

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(2017-03-03收稿；2017-04-20修回)

EffectofProphylacticPancreaticDuctStentingonPost-ERCPPancreatitisinPatientsWithRiskFactors

JIAGuofa,SHANHong,WULiying,ZHANGDi,WANGJinzhi,WANGXiaotian,ZHULiangsong.

DepartmentofGastroenterology,HuaibeiPeople’sHospital,Huaibei,AnhuiProvince(235000)

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.09.008

安徽省淮北市科技計劃項目(20140306)

#Email: jiaguofahb@sina.com