詹紅麗 王 雯

福建醫(yī)科大學(xué)?？偱R床醫(yī)學(xué)院 福州總醫(yī)院消化內(nèi)科 廈門(mén)大學(xué)附屬東方醫(yī)院(350025)

腸道菌群影響大腦途徑的研究進(jìn)展

詹紅麗 王 雯*

福建醫(yī)科大學(xué)?？偱R床醫(yī)學(xué)院福州總醫(yī)院消化內(nèi)科廈門(mén)大學(xué)附屬東方醫(yī)院(350025)

腸道菌群在促進(jìn)消化吸收、維持腸道正常生理功能、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。近年發(fā)現(xiàn)腸道菌群不僅調(diào)控腸道活動(dòng)，還可影響宿主的腦功能和行為。早期研究表明，改變腸道益生菌可導(dǎo)致腦功能的變化以及情緒的主觀反應(yīng)。對(duì)腸道菌群影響腦功能的研究不僅可深入了解自閉癥等精神心理疾病的發(fā)病機(jī)制，并可拓展對(duì)腦活動(dòng)調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)。本文就腸道菌群影響大腦途徑的研究進(jìn)展作一綜述。

腸道菌群； 腦-腸軸； 大腦； 途徑

Correspondenceto: WANG Wen, Email: wangw68@medmail.com.cn

AbstractIntestinal flora plays an important role in promoting digestion, maintaining intestinal physiological function and regulating immune system. In recent years, it is found that intestinal flora not only regulates intestinal activity, but also affects the brain function and behavior. Early studies have shown that changes in probiotics may lead to alteration in brain function and mood. Studying the influence of intestinal flora on brain function helps us to catch on the pathogenesis of mental disorders such as autism, and expand our comprehension on the mechanism of brain activity as well. This article reviewed the advances in study on affecting pathway of intestinal flora on brain.

KeywordsIntestinal Flora; Brain-Gut Axis; Cerebrum; Pathway

近年發(fā)現(xiàn)腸道微生物不僅有助于消化碳水化合物、創(chuàng)造短鏈脂肪酸、合成維生素和代謝毒素，還可通過(guò)復(fù)雜的腸神經(jīng)系統(tǒng)與大腦直接交流并互相傳遞信息[1]。許多精神神經(jīng)疾病，如抑郁癥、阿爾茲海默癥、慢性疲勞綜合征、帕金森病、多發(fā)性硬化和中樞系統(tǒng)的脫髓鞘病變等均存在微生物群失調(diào)，提示改變腸道菌群的組成能治療精神神經(jīng)疾病。本文就腸道菌群影響大腦途徑的研究進(jìn)展作一綜述。

一、腸道菌群與腦-腸軸

腸道菌群和腦-腸軸不僅對(duì)胃腸道具有調(diào)節(jié)作用，兩者亦相互作用，共同在行為和情緒調(diào)控中發(fā)揮重要作用，可稱為“菌群-腸-腦”軸[2]?？咕幬锬苡行е委煾涡阅X病是腸道菌群與腦-腸軸相互作用的有力證據(jù)。Kang等[3]發(fā)現(xiàn)，很大一部分自閉癥兒童患有胃腸道疾病，且腸道菌群結(jié)構(gòu)與正常兒童明顯不同，其中普雷沃氏菌、糞球菌等菌屬的豐度明顯降低，但腸道菌群的不同與胃腸道癥狀嚴(yán)重程度并不一致，而與自閉癥狀嚴(yán)重程度相符。Scheperjans等[4]發(fā)現(xiàn)帕金森病患者普雷沃氏菌、乳桿菌等菌種的豐度較正常人明顯降低，其中腸桿菌屬的相對(duì)豐度與姿勢(shì)不穩(wěn)、行走困難的嚴(yán)重度呈正相關(guān)。此外，即使出生后早期小鼠腸道菌群正常，但腸道菌群豐度和多樣性的下降仍可引起成年小鼠焦慮與認(rèn)知行為的改變，提示腦-腸軸失調(diào)可能與焦慮、認(rèn)知等疾病的發(fā)病有關(guān)[5]。但腸道菌群與腦-腸軸的相互作用仍需臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

二、腸道菌群影響腦功能的途徑

1. 迷走神經(jīng)途徑：腸道菌群可激活迷走神經(jīng)從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和宿主行為[6]。Bravo等[7]發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)GABA受體表達(dá)改變與焦慮和抑郁的發(fā)病有關(guān)，并引起腸道功能紊亂；在切斷迷走神經(jīng)的小鼠中并未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)異常和行為改變，說(shuō)明迷走神經(jīng)可作為腸道與大腦溝通的重要調(diào)節(jié)途徑，而益生菌可通過(guò)迷走神經(jīng)途徑調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)GABA受體表達(dá)，從而減輕焦慮、抑郁行為。Goehler等[8]發(fā)現(xiàn)小鼠感染空腸彎曲桿菌后，其在迷宮開(kāi)放臂中的勘察活動(dòng)減少，這與焦慮樣行為一致；空腸彎曲桿菌可能通過(guò)增加迷走神經(jīng)傳入腦區(qū)c-Fos表達(dá)，導(dǎo)致小鼠的焦慮行為。雙歧桿菌的抗焦慮作用需完整的迷走神經(jīng)，而不涉及腸道免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)和神經(jīng)元細(xì)胞腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)含量。當(dāng)切斷迷走神經(jīng)后，雙歧桿菌改善慢性結(jié)腸炎小鼠焦慮行為的有益作用也隨之消失，說(shuō)明該作用可能由迷走神經(jīng)介導(dǎo)[9]。

2. 免疫系統(tǒng)途徑：由腸道微生物引起的全身免疫調(diào)節(jié)可刺激循環(huán)的細(xì)胞因子，還可影響大腦功能。微生物在腸道內(nèi)觸發(fā)的局部免疫激活可能與屏障功能改變、腸神經(jīng)系統(tǒng)激活、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能的變化有關(guān)，可能導(dǎo)致疼痛或焦慮的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)了腸神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)交叉調(diào)節(jié)的一種機(jī)制[10]，再次證實(shí)腸道菌群可通過(guò)免疫系統(tǒng)影響大腦。Sudo等[11]發(fā)現(xiàn)，與正常動(dòng)物相比，無(wú)菌動(dòng)物對(duì)束縛應(yīng)激表現(xiàn)出更敏感的HPA軸反應(yīng)，大腦皮層和海馬區(qū)BDNF表達(dá)下降；而無(wú)菌動(dòng)物腸道內(nèi)定植正常菌群后，免疫系統(tǒng)發(fā)育良好且應(yīng)激反應(yīng)恢復(fù)正常。Bercik等[12]發(fā)現(xiàn)，鼠鞭蟲(chóng)感染會(huì)導(dǎo)致小鼠結(jié)腸炎，血液中TNF-α和γ-IFN、犬尿氨酸、犬尿氨酸/色氨酸比值升高，并表現(xiàn)出焦慮樣行為；抗炎藥物可緩解結(jié)腸炎癥狀和降低促炎細(xì)胞因子濃度，同時(shí)改善焦慮樣行為，但不影響B(tài)DNF表達(dá)；益生菌可通過(guò)影響B(tài)DNF表達(dá)而非細(xì)胞因子和犬尿氨酸水平來(lái)緩解小鼠行為。其他研究[13]亦發(fā)現(xiàn)益生菌制劑可顯著減少血漿CRP、TNF-α和IL-6水平，從而發(fā)揮有益的免疫調(diào)節(jié)作用，表明微生物群的免疫調(diào)節(jié)作用并不局限于黏膜免疫系統(tǒng)，而是延伸到全身免疫系統(tǒng)。

3. 神經(jīng)內(nèi)分泌途徑：應(yīng)激時(shí)無(wú)菌動(dòng)物中可見(jiàn)強(qiáng)烈的HPA軸反應(yīng)和皮質(zhì)醇水平升高，通過(guò)給予接受母嬰分離和束縛應(yīng)激的動(dòng)物益生菌治療，可改善基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平和腸道通透性，說(shuō)明HPA軸具有重要作用[14]。研究[15]表明，無(wú)菌小鼠對(duì)于急性壓力應(yīng)激表現(xiàn)出過(guò)度神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)和焦慮樣行為。Golubeva等[16]建立了長(zhǎng)期處于應(yīng)激狀態(tài)的產(chǎn)前大鼠模型，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前應(yīng)激(PNS)可引起成年雄性大鼠強(qiáng)烈的HPA軸反應(yīng)、血壓升高和認(rèn)知功能障礙。PNS還可誘導(dǎo)持久的腸道菌群組成變化，不同菌屬的相對(duì)豐度與HPA軸對(duì)壓力的反應(yīng)明顯相關(guān)。Sudo等[11]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在維護(hù)HPA軸的正?；顒?dòng)中發(fā)揮重要作用。與缺乏特定抗原的小鼠相比，無(wú)菌小鼠HPA軸對(duì)束縛應(yīng)激表現(xiàn)出過(guò)度反應(yīng)，釋放大量促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮，而定植正常腸道菌群后HPA軸活動(dòng)恢復(fù)正常。此外，Gareau等[17]發(fā)現(xiàn)，母嬰分離的新生小鼠缺乏正常腸道菌群，血清皮質(zhì)酮水平較正常小鼠升高，提示HPA軸活性增強(qiáng)。當(dāng)給予母嬰分離小鼠雙歧桿菌后，可部分通過(guò)使HPA軸正?；纳破淠c道功能障礙，并使皮質(zhì)酮水平恢復(fù)正常。但腸道菌群對(duì)人HPA軸的作用尚需行進(jìn)一步研究。

4. 神經(jīng)遞質(zhì)途徑：腸道細(xì)菌的特定菌株可局部產(chǎn)生和分泌多種神經(jīng)遞質(zhì)，如GABA、5-羥色胺(5-HT)、兒茶酚胺和組胺等，可通過(guò)腸嗜鉻細(xì)胞和(或)腸神經(jīng)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞信號(hào)，但是否通過(guò)系統(tǒng)的循環(huán)作用傳遞信號(hào)尚不清楚。據(jù)推測(cè)，微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸、生物胺、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)前體，可通過(guò)這一通路進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[18]。肝性腦病患者由于肝功能差，微生物產(chǎn)生的氨和其他毒素可進(jìn)入中樞系統(tǒng)引起睡眠、認(rèn)知和情緒障礙。5-HT是一種重要的胃腸道信號(hào)分子，腸道菌群可通過(guò)調(diào)節(jié)嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT。有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群可通過(guò)5-HT通路引起自閉癥兒童胃腸道不適[19]。無(wú)菌小鼠血漿5-HT和色氨酸水平升高，而降低血漿色氨酸水平會(huì)降低腦內(nèi)5-HT的產(chǎn)生，表明腸道菌群參與色氨酸代謝，間接影響大腦功能[20]。

5. 前額葉皮層髓鞘形成途徑：髓鞘對(duì)大腦的發(fā)育成熟和功能發(fā)揮至關(guān)重要。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群關(guān)鍵代謝產(chǎn)物可影響前額葉皮層基因表達(dá)的合成，從而調(diào)節(jié)社會(huì)行為[21]。Yang等[22]發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激顯著影響前額葉皮層神經(jīng)元形態(tài)和功能，暴露于慢性應(yīng)激狀態(tài)下的小鼠前額葉皮層細(xì)胞萎縮和髓鞘形成障礙，進(jìn)一步影響認(rèn)知功能。Liu等[23]亦發(fā)現(xiàn)，改變髓鞘結(jié)構(gòu)和少突膠質(zhì)細(xì)胞功能將引起社會(huì)行為認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能障礙，給予社交隔離小鼠口服氯馬斯汀，可成功扭轉(zhuǎn)其社交回避行為，說(shuō)明提高髓鞘形成可能是一個(gè)潛在的逆轉(zhuǎn)抑郁的社會(huì)行為方式。健康成年鼠大腦中會(huì)不斷產(chǎn)生形成髓鞘的少突膠質(zhì)細(xì)胞，McKenzie等[24]發(fā)現(xiàn)，新形成的少突膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)加速小鼠學(xué)習(xí)技能，當(dāng)通過(guò)基因轉(zhuǎn)錄方法阻止成年小鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞生成而不影響之前存在的少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘時(shí)，小鼠學(xué)習(xí)復(fù)雜技能的能力下降。刺激神經(jīng)元活動(dòng)可增加髓鞘形成的個(gè)別少突膠質(zhì)細(xì)胞，表明神經(jīng)元活動(dòng)可調(diào)節(jié)少膠質(zhì)細(xì)胞形成髓鞘的能力，而這些成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞反過(guò)來(lái)又可促進(jìn)神經(jīng)可塑性[25]。Hoban等[26]發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，無(wú)菌小鼠的杏仁核組織中基因表達(dá)發(fā)生改變，大腦中某些神經(jīng)元功能相關(guān)的基因似乎更活躍。應(yīng)用RNA測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌小鼠和正常小鼠中可見(jiàn)約90個(gè)差異表達(dá)基因，其中很多基因在髓鞘形成過(guò)程中發(fā)揮功能。這些基因在無(wú)菌小鼠前額葉皮層中非常活躍，其編碼的蛋白質(zhì)或構(gòu)成髓鞘的結(jié)構(gòu)組分，或在髓鞘形成過(guò)程中發(fā)揮調(diào)控作用。隨后進(jìn)一步研究表明，基因表達(dá)差異與可觀察到的解剖學(xué)差異有關(guān)，無(wú)菌小鼠前額葉皮層的神經(jīng)纖維髓鞘較正常小鼠更厚。當(dāng)給已斷奶的無(wú)菌小鼠早期引入腸道細(xì)菌時(shí)，可部分逆轉(zhuǎn)已改變的HPA軸和焦慮相關(guān)表型。

三、總結(jié)與展望

腸道菌群對(duì)宿主神經(jīng)系統(tǒng)有重要影響，腸道菌群可通過(guò)迷走神經(jīng)途徑、免疫系統(tǒng)途徑、神經(jīng)內(nèi)分泌途徑、前額葉皮層髓鞘形成途徑和中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行信息交流，影響宿主腦功能，進(jìn)而影響情緒和行為，說(shuō)明通過(guò)管理腸道菌群治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病可能有一定的應(yīng)用前景。但由于腸道微生物菌群的復(fù)雜性，腦-腸相互作用的具體機(jī)制尚不清楚，需行進(jìn)一步研究。研究?jī)烧咧g的相互作用，探明其中涉及的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，對(duì)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病可能具有重要意義。

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(2017-03-13收稿；2017-04-10修回)

AdvancesinStudyonAffectingPathwayofIntestinalFloraonBrain

ZHANHongli,WANGWen.

FuzongClinicalMedicalCollegeofFujianMedicalUniversity;DepartmentofGastroenterology,FuzhouGeneralHospital;EasternHospitalAffiliatedtoXiamenUniversity,Fuzhou(350025)

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.09.014

*本文通信作者，Email: wangw68@medmail.com.cn