唐名拓

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院婦科，南寧市 530021)

宮頸癌前病變的治療進(jìn)展

唐名拓

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院婦科，南寧市 530021)

隨著宮頸疾病篩查的普及和技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的宮頸癌前病變被診斷出來。目前臨床上治療的方法主要有物理療法、手術(shù)治療和藥物治療等。這些方法各有其適應(yīng)證和優(yōu)缺點(diǎn)，應(yīng)根據(jù)不同類型的宮頸癌前病變?nèi)ミx擇合理的方法，才能達(dá)到較好的治療效果。

宮頸癌；癌前病變；治療進(jìn)展

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，在女性惡性腫瘤中位居第二位，占癌癥患者總數(shù)的15%，嚴(yán)重威脅著女性的健康[1]。宮頸癌前病變是宮頸癌發(fā)生的必經(jīng)階段，為浸潤性宮頸癌的早期組織學(xué)狀態(tài)，特指宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)。隨著篩查方式和技術(shù)的進(jìn)步，尤其是宮頸細(xì)胞學(xué)和病毒學(xué)篩查方法的應(yīng)用，越來越多的人群在宮頸癌前病變階段就得到了診斷[2]?；诩?xì)胞和上皮異常程度，宮頸癌前病變程度分為CINⅠ級(輕度非典型增生)、Ⅱ級(中度非典型增生)或Ⅲ級(重度非典型增生)。CINⅠ級病變是人乳頭狀瘤病毒感染的良性表現(xiàn)。大多數(shù)CINⅠ級被免疫系統(tǒng)自發(fā)清除，因此此類患者只需進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測而不用治療。CINⅢ級病變代表全層腫瘤病變，如果不進(jìn)行治療，進(jìn)展到癌癥的可能性極高。CINⅡ級病變則介于CINⅠ級和CINⅢ級之間。子宮頸癌預(yù)防的基石是通過篩查檢測出CINⅡ級和CINⅢ級病變，并通過治療消除之[3]。臨床上對于宮頸癌前病變的治療方法也有較大的進(jìn)展，現(xiàn)就目前臨床上宮頸癌前病變治療的進(jìn)展綜述如下。

1 物理療法治療宮頸癌前病變

物理療法主要有超聲、微波、激光、電凝、冷凍等，適用于治療少數(shù)CINⅠ～Ⅱ級的輕度損傷患者。但由于CIN發(fā)病與多種因素有關(guān)，至今無一種能比較確切地治愈的藥物，上述物理療法的療效也均不盡人意，一般是采用物理療法配合其他治療方法以提高治療效果[4]。邊英惠等[5]比較了聚焦超聲與激光治療輕度宮頸癌前病變療效，發(fā)現(xiàn)聚焦超聲治療組總有效率達(dá)96.67%，激光治療組為93.33%，但聚焦超聲治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于激光治療組。Wyse等[6]回顧了200名癌前病變患者接受冷凍治療的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在治療后6個月，148例(74%)患者實(shí)現(xiàn)HPV-DNA轉(zhuǎn)陰性，139例(70%)患者細(xì)胞學(xué)檢查正常。電凝治療也有一定的療效，但由于擔(dān)心對組織破壞程度大，且治療過程產(chǎn)生煙霧而影響視野等原因，目前臨床應(yīng)用已較少[7]。

2 宮頸錐切術(shù)治療宮頸癌前病變

宮頸錐切術(shù)因其可以比較準(zhǔn)確地判斷宮頸病變的分級及范圍，也能明確界定是否存在浸潤癌，避免了直接行子宮切除造成的手術(shù)范圍不足或治療過度等不良后果，因此成為診斷和治療宮頸癌前病變的主要方法[8]。目前宮頸錐切術(shù)的方法主要有：冷刀錐切術(shù)(coldknife conization,CKC)、激光宮頸錐切術(shù)(laser conization,LC)和宮頸環(huán)形電切術(shù)(Loop electrosurgical excision procedure,LEEP)。

2.1 冷刀錐切術(shù) 這是治療CIN成熟而經(jīng)典的手術(shù)方法，其最大的優(yōu)點(diǎn)是手術(shù)不產(chǎn)生熱損傷，對組織影響小，可以保留完整的組織標(biāo)本，有助于病理診斷。Jiang等[9]采用Meta分析的方法系統(tǒng)分析了18個有關(guān)冷刀錐切術(shù)與LEEP治療宮頸癌前病變的研究，發(fā)現(xiàn)LEEP后邊緣陽性率為44%(267/607)，冷刀錐切術(shù)后為29%(274/952)，LEEP術(shù)后142例中有10例發(fā)生復(fù)發(fā)性原位癌，而冷刀錐切術(shù)術(shù)后177例中僅有10例發(fā)生。Zeng等[10]回顧性分析實(shí)施了不同手術(shù)方式的1 256例CIN患者，發(fā)現(xiàn)LEEP組治療失敗率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于冷刀錐切術(shù)組和全子宮切除組(P<0.05)，而冷刀錐切術(shù)組與全宮切除組治愈率無顯著差異。綜合目前國內(nèi)外的研究結(jié)果，現(xiàn)在國內(nèi)的臨床醫(yī)生推薦的治療方式為[11]：病理檢查結(jié)果提示宮頸病變?yōu)閱渭兊腃INⅡ級和Ⅲ級者，首選LEEP術(shù)治療，因其操作方便、出血少；但檢查結(jié)果提示病變?yōu)镃INⅢ級和累及腺體時(shí)，最好選擇冷刀錐切術(shù)治療，因?yàn)槔涞跺F切術(shù)可以避免熱效應(yīng)引起的細(xì)胞和血循環(huán)加速。冷刀錐切術(shù)的缺點(diǎn)也明顯，因?yàn)樵撌中g(shù)治療過程中為盲切，手術(shù)范圍欠精確，手術(shù)效果與操作者的經(jīng)驗(yàn)有很大關(guān)系，且術(shù)后并發(fā)癥如術(shù)后出血、感染、術(shù)后宮頸瘢痕形成等發(fā)生率也較高[12]。

2.2 激光宮頸錐切術(shù) 激光宮頸錐切術(shù)是20世紀(jì)80年代在臨床推廣應(yīng)用的常規(guī)手術(shù)，其治療原理為通過激光對靶組織產(chǎn)生熱效應(yīng)、光化學(xué)效應(yīng)及壓力效應(yīng)等，使組織發(fā)生凝固性壞死，破壞病變組織，達(dá)到治療的目的。其治療適應(yīng)證為CINⅡ級和Ⅲ級的患者。激光宮頸錐切術(shù)最常用的觸媒為二氧化碳，也有使用摻釹釔鋁石榴石晶體(Nd:YAG)作為觸媒。該方法的優(yōu)點(diǎn)在于操作方便，聚焦準(zhǔn)確、治療范圍易于控制、療效肯定，并發(fā)癥少，可在門診局麻下開展等[13]。但其缺點(diǎn)也很明顯，包括價(jià)格昂貴，治療時(shí)疼痛明顯，對標(biāo)本切緣熱破壞較大，得不到滿意的組織標(biāo)本。對術(shù)者的技術(shù)操作要求高，且治療過程中因產(chǎn)生刺激的煙味而影響手術(shù)過程。因此，除一些特殊要求外，對于需要進(jìn)行術(shù)后組織病理學(xué)檢查的宮頸病變，目前已不主張使用激光宮頸錐切術(shù)治療宮頸癌前病變或其他宮頸疾病[14]。

2.3 宮頸環(huán)形電切術(shù)(LEEP) LEEP是目前用于治療中重度宮頸癌前病變最為廣泛的方法之一。與其他手術(shù)相比，LEEP優(yōu)點(diǎn)在于手術(shù)操作簡單、治療費(fèi)用低、術(shù)后并發(fā)癥少，可保留患者宮頸形態(tài)等。其不足之處為：LEEP術(shù)可能存在病灶切除不徹底、治療深度不夠、切緣破壞或熱損傷而影響病理學(xué)診斷等。此外，LEEP術(shù)對患者妊娠結(jié)局的影響也是近年來學(xué)者們關(guān)注的方向。有研究認(rèn)為，LEEP術(shù)不會顯著增加術(shù)后早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)率[15]。在一項(xiàng)納入4個前瞻性隊(duì)列、22個回歸性隊(duì)列的共有36 954病例和1 794 174例的大型系統(tǒng)分析中，發(fā)現(xiàn)LEEP術(shù)與術(shù)后妊娠早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，但與圍產(chǎn)兒死亡率、剖宮產(chǎn)、死胎率等并沒有顯著相關(guān)性[16]。然而，該研究并未將妊娠結(jié)局的影響因素納入分析。因此，其結(jié)論也有一定的缺陷。周俏苗等[17]回顧性分析475例接受LEEP手術(shù)的孕婦和441例未處理的孕婦的臨床資料后認(rèn)為，LEEP術(shù)對早產(chǎn)率無顯著影響，早產(chǎn)與孕中期宮頸長度和錐切尺寸有關(guān)，LEEP組宮頸長度<15 mm的患者接受宮頸組織廣泛切除，同時(shí)增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。國外學(xué)者的研究認(rèn)為，早產(chǎn)的發(fā)生率與LEEP術(shù)錐切的體積和長度有關(guān)，預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)不一定對預(yù)防早產(chǎn)有利。有研究發(fā)現(xiàn)，LEEP切割深度>15 mm時(shí)，早產(chǎn)發(fā)生率高達(dá)11.8%[18]。國外有學(xué)者認(rèn)為，如患者術(shù)后懷孕間隔時(shí)間<6個月，發(fā)生早產(chǎn)的危險(xiǎn)性增加30%～60%[19]。還有研究表明，切除的圓錐體的高度和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)之間存在相關(guān)性，這是由于子宮頸的功能隨著子宮組織的去除而受到不同程度的影響，應(yīng)根據(jù)組織癌前病變的范圍和患者的具體情況綜合考慮，再做出最佳的治療。Frega等[20]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，除去10 mm以上宮頸組織時(shí)早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加。上述研究表明了目前對LEEP錐切術(shù)是否會引起妊娠不良結(jié)局尚無統(tǒng)一結(jié)論。不過有共識的是，癌前期病變正確的早期診斷可減少組織的切除量。因組織切除的量影響妊娠結(jié)果，LEEP術(shù)后妊娠應(yīng)列為高危妊娠，產(chǎn)前及產(chǎn)時(shí)應(yīng)密切觀察，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)干預(yù)。

3 藥物治療宮頸癌前病變

3.1 干擾素α 人乳頭瘤病毒(HPV)感染是宮頸癌前病變的最重要致病因素。干擾素α治療宮頸癌前病變的原理為：HPV可以造成患者機(jī)體的干擾素系統(tǒng)抑制，使患者在周圍血液細(xì)胞中合成干擾素抗體減少，伴隨T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD3+細(xì)胞的減少，造成宮頸局部免疫力下降，病毒破壞性增加。使用干擾素治療時(shí)，藥物應(yīng)當(dāng)用于局部病變部位，使病變局部及鄰近的正常組織細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，從而阻斷病毒的復(fù)制，使得HPV感染相關(guān)的宮頸組織炎癥消退，進(jìn)而達(dá)到治療的目的。Misson等[21]研究發(fā)現(xiàn)，使用干擾素α-2b治療宮頸癌前病變CINⅡ～Ⅲ級的患者后，宮頸病變組織的治療效果明顯，且對于不吸煙的患者效果更好。張喜紅[22]應(yīng)用重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊治療CINⅠ～Ⅱ級患者35例6個月，與微波治療的患者相比，使用人干擾素α-2b的患者其HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率顯著高于微波治療患者。還有學(xué)者使用抗HPV生物蛋白敷料聯(lián)合干擾素治療宮頸柱狀上皮異位合并高危型HPV的患者，發(fā)現(xiàn)兩種藥物聯(lián)合使用的治療總有效率為88.7%，HPV轉(zhuǎn)陰率為80.0%，均顯著高于單純使用重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊治療的患者[23]。干擾素治療的優(yōu)勢在于陰道病變部位的直接給藥，使用方便、快捷、安全，無胃腸道刺激等不良反應(yīng)、無耐藥性等。但其不足之處在于治療適應(yīng)證為輕度CIN者，對于中重度效果不顯著，還需要聯(lián)合其他藥物或治療方法。

3.2 其他 中藥黃芪是一種十分重要的藥物，具有提高患者免疫力、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡及抑制腫瘤新生血管形成及生長等作用，其臨床應(yīng)用廣泛，常用于治療各類癌癥患者[24]。以黃芪注射液為主藥也應(yīng)用于治療宮頸癌前病變，并取得了較好的療效?；A(chǔ)研究表明[25]，黃芪注射液作用于H8細(xì)胞時(shí)，可誘導(dǎo)S、G2期細(xì)胞減少，使細(xì)胞阻滯于G1期。H8細(xì)胞cyclin D1和CDK1蛋白表達(dá)顯著降低，顯示黃芪是通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞周期來抑制腫瘤生長。臨床研究發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液聯(lián)合干擾素α2a治療宮頸癌前病變的療效更顯著，能夠顯著提高CD3+、CD4+、CD8+和NK細(xì)胞的水平，同時(shí)陰道的清潔度也較單純干擾素治療高[26]。有研究采用蒲苓盆炎康顆粒口服聯(lián)合重組人干擾素α-2b陰道泡騰片局部應(yīng)用治療宮頸高危型HPV感染，結(jié)果顯示患者的HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率、治療有效率也較高。還有研究報(bào)道了保婦康栓、青黛紫草合劑治療宮頸癌前病變的效果，結(jié)果提示均能夠提高患者HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率[27-28]。除了黃芪外，以上這些中藥的治療原理大都為抗感染、抑菌作用，且需要配合干擾素的應(yīng)用，才能達(dá)到比單獨(dú)應(yīng)用干擾素更好的效果。

目前臨床上治療宮頸癌前病變的方法很多，如何選擇合適的方法成為重要的問題。臨床醫(yī)生首先應(yīng)依據(jù)癌前病變級別、HPV檢測結(jié)果，以及隨診和技術(shù)條件，再根據(jù)患者的年齡、婚育要求、患者治療意愿等因素綜合考慮，從而選擇出既能合理有效治療疾病，又能讓患者接受的最佳治療方案。

[1] Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2012[J].CA Cancer J Clin,2012,62(1):10-29.

[2] Hillemanns P, Soergel P, Hertel H, et al. Epidemiology and Early Detection of Cervical Cancer[J].Oncol Res Treat,2016,39(9):501-506.

[3] Luttmer R, De Strooper LM, Steenbergen RD, et al.Management of high-risk HPV-positive women for detection of cervical (pre)cancer[J].Expert Rev Mol Diagn,2016,16(9):961-974.

[4] Khan MJ, Smith-McCune KK.Treatment of cervical precancers: back to basics[J].Obstet Gynecol,2014,123(6):1339-1343.

[5] 邊英惠,張 珂.聚焦超聲與激光治療輕度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變療效對比[J].中國誤診學(xué)雜志,2010,10(21):5082-5083.

[6] Wyse A, Seah WA, O'Neill J, et al. The use of cold coagulation for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia[J].Ir Med J,2017, 110(5):565.

[7] Castle PE, Murokora D, Perez C, et al.Treatment of cervical intraepithelial lesions[J].Int J Gynaecol Obstet,2017,138(Suppl 1):20-25.

[8] 馮力民,史小雨,李晶華.宮頸錐切除術(shù)及其相關(guān)問題[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志·電子版,2015,11(5):553-558.

[9] Jiang Y, Chen C, Li L. Comparison of Cold-Knife Conization versus Loop Electrosurgical Excision for Cervical Adenocarcinoma In Situ (ACIS): A Systematic Review and Meta-Analysis[J].PLoS One,2017,12(1):e0170587.

[10] Zeng SY, Liang MR, Li LY, et al.Comparison of the efficacy and complications of different surgical methods for cervical intraepithelial neoplasia[J].Eur J Gynaecol Oncol,2012,33(3):257-260.

[11] 陳梅莊,劉木彪.宮頸癌前病變手術(shù)治療的現(xiàn)狀與未來[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào),2017,23(5):613-621.

[12] Hong J, So KA, Kim JW.Comparison of Clinical Outcomes of Bovie Blade Versus Cold Knife Conization as a Treatment Modality of High-Grade Cervical Intraepithelial Neoplasia[J].J Minim Invasive Gynecol,2015,22(6S):S229.

[13] Wongtiraporn W, Laiwejpithaya S, Sangkarat S, et al.Long term outcomes of laser conization for high grade cervical intraepithelial neoplasia in Thai women[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(18):7757-7761.

[14] Mariya T, Nishikawa A, Sogawa K, et al.Virological and cytological clearance in laser vaporization and conization for cervical intra-epithelial neoplasia grade 3[J].J Obstet Gynaecol Res,2016,42(12):1808-1813.

[15] Kim HS, Kwon JE, Kim JH, et al.Efficacy of loop electrosurgical excision procedure with cold coagulation for treating cervical intraepithelial neoplasia: A two center cohort study[J].Obstet Gynecol Sci,2017,60(2):200-206.

[16] Jin G, LanLan Z, Li C, et al. Pregnancy outcome following loop electrosurgical excision procedure (LEEP) a systematic review and meta-analysis[J].Arch Gynecol Obstet,2014,289(1):85-99.

[17] 周俏苗,陳建林.LEEP術(shù)治療宮頸癌前病變對產(chǎn)婦妊娠結(jié)局的影響研究[J].實(shí)用癌癥雜志,2015,30(5):679-681.

[18] Bj?rge T, Skare GB, Bj?rge L, et al.Adverse Pregnancy Outcomes After Treatment for Cervical Intraepithelial Neoplasia[J].Obstet Gynecol,2016,128(6):1265-1273.

[19] Liu Y, Qiu HF, Tang Y, et al.Pregnancy outcome after the treatment of loop electrosurgical excision procedure or cold-knife conization for cervical intraepithelial neoplasia[J].Gynecol Obstet Invest,2014,77(4):240-244.

[20] Frega A, Sesti F, De Sanctis L, et al. Pregnancy outcome after loop electrosurgical excision procedure for cervical intraepithelial neoplasia[J].Int J Gynaecol Obstet,2013,122(2):145-149.

[21] Misson DR, Abdalla DR, Borges AM, et al. Cytokine serum levels in patients with cervical intraepithelial neoplasia grade Ⅱ～Ⅲ treated with intralesional interferon-α 2b[J].Tumori,2011,97(5):578-584.

[22] 張喜紅.重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊治療宮頸低度上皮內(nèi)瘤變療效觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師·醫(yī)學(xué)專業(yè),2012,14(15):79.

[23] 宋春麗,韓新彥.抗人乳頭瘤病毒生物蛋白敷料聯(lián)合干擾素治療宮頸柱狀上皮異位合并高危型人乳頭瘤病毒的臨床療效觀察[J].中國婦幼保健,2016,31(23):4974-4975.

[24] 張 立,李能蓮,舍雅莉,等.黃芪注射液對宮頸永生化上皮細(xì)胞生長的作用[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2015,21(4):158-160.

[25] 韓曉瑞,李金霞.黃芪注射液聯(lián)合重組人干擾素α2a栓治療宮頸癌前病變的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2016,31(12):2021-2024.

[26] 李秀梅,王美蓮,李國俊.蒲苓盆炎康顆?？诜?lián)合重組人干擾素α2b陰道泡騰片局部應(yīng)用治療宮頸高危型HPV感染[J].山東醫(yī)藥,2013,53(43):106.

[27] 馮澤旻.保婦康栓治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染的臨床療效觀察[J].中國傷殘醫(yī)學(xué),2013,21(12):145-146.

[28] 耿曉星,戴智莉,張海艷.青黛紫草合劑治療上皮內(nèi)瘤變的臨床研究[J].實(shí)用腫瘤學(xué)雜志,2011,25(4):354-357.

R 711.74

A

1673-6575(2017)06-0801-03

10.11864/j.issn.1673.2017.06.24

2017-09-06

2017-11-05)