徐娜，張宛夏

病例報(bào)告

皮脂腺痣綜合征1例分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

徐娜，張宛夏

皮脂腺痣綜合征； 神經(jīng)損害； 癲癇； 智力低下； 兒童

皮脂腺痣綜合征為神經(jīng)皮膚綜合征中的一種，較為罕見(jiàn)，既往國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)多從皮膚損害與治療方面對(duì)本病進(jìn)行報(bào)道，少有以神經(jīng)系統(tǒng)為主要表現(xiàn)的報(bào)道。而本文患兒除具備皮脂腺痣、眼睛異常及頭顱影像學(xué)異常外還伴有難治性癲癇、生長(zhǎng)發(fā)育落后等突出表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 病歷資料

患兒女，1歲11個(gè)月。2013年10月22日初診。主訴：反復(fù)無(wú)熱抽搐1年9個(gè)月?；純鹤陨蠹窗l(fā)現(xiàn)左側(cè)額部、頭皮、耳郭、左頸后、鎖骨上窩處散在斑片狀乳頭狀瘤，前上胸部可見(jiàn)一線性疣狀增生；左眼球內(nèi)陷、內(nèi)斜。自生后2個(gè)月起出現(xiàn)反復(fù)無(wú)熱抽搐，抽搐形式初期為雙目凝視，四肢強(qiáng)直、發(fā)硬、呼之不應(yīng)，4個(gè)月時(shí)演變?yōu)辄c(diǎn)頭抱團(tuán)樣或雙上肢屈曲上抬，雙下肢伸直。口服足量托吡酯膠囊、丙戊酸、硝西泮、左乙拉西坦，患兒抽搐無(wú)明顯改善。聯(lián)合應(yīng)用拉莫三嗪抗癲癇治療，逐漸加量至2 mg/次，每日1次，0.2 mg/(kg·d)口服，抽搐發(fā)作仍無(wú)緩解入院?；純贺Q頭、抬頭時(shí)間不詳，4個(gè)月余可翻身，隨后自覺(jué)智體力發(fā)育較同齡兒落后，現(xiàn)1歲11個(gè)月，獨(dú)坐仍欠穩(wěn)，雙手可自主抓物，雙眼不能追物，主動(dòng)發(fā)音少，偶可發(fā)“啊啊”音。入院查體：神清，精神反應(yīng)可。左側(cè)耳郭及周?chē)梢?jiàn)散在黃色或黃褐色斑塊，邊緣不規(guī)則，表面不平滑(圖1a，見(jiàn)封三)。左側(cè)后頸部可見(jiàn)4 cm×5 cm灰黑色乳頭狀瘤(圖1b，見(jiàn)封三)，鎖骨上窩可見(jiàn)一直徑2～3 cm灰黑色乳頭狀瘤，頂部及后枕部可見(jiàn)大片毛發(fā)脫失區(qū)，邊界清晰，有蠟樣光澤，質(zhì)地較硬，前上胸部可見(jiàn)一黃色線性疣狀增生。全身皮膚無(wú)色素脫失斑。左眼球內(nèi)陷、內(nèi)斜，未見(jiàn)瞳孔(圖1c,見(jiàn)封三)，角膜表面可見(jiàn)一白色膜狀物，無(wú)光感，不能追物，角膜反射未引出。右眼檢查正常。四肢肌張力減低。肌力檢查不配合。雙手不會(huì)抓物。余檢查大致正常。

輔助檢查：血常規(guī)、血生化、心臟B超、心電圖、腹部B超及視聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位等未見(jiàn)異常。頭顱MRI示左側(cè)額顳頂葉萎縮并左側(cè)額顳頂腦外間隙增寬，并迂曲增多的流空血管影(圖2a，見(jiàn)封三)；左側(cè)顳葉皮質(zhì)發(fā)育不良(圖2b，見(jiàn)封三)；左側(cè)側(cè)腦室后角旁血管間隙顯著；左側(cè)眶后脂肪間隙內(nèi)脂肪增多，左眼球受壓變形(圖2c，見(jiàn)封三)。視頻腦電圖：睡眠背景紊亂，有陣發(fā)性全腦多灶性的高波幅慢波、棘慢波短陣爆發(fā)；清醒期雙側(cè)枕后顳區(qū)2～3 Hz棘慢波(圖3a)。

圖3 皮脂腺痣綜合征患兒視頻腦電圖顯示結(jié)果

診斷：(1)根據(jù)患兒為1歲11個(gè)月女性幼兒，生后2個(gè)月急性起病，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性無(wú)熱抽搐，抽搐形式為①雙目凝視，四肢伸直、發(fā)硬，呼之不應(yīng)；②點(diǎn)頭抱團(tuán)樣或雙上肢屈曲上抬，雙下肢伸直。既往腦電圖檢查提示“高度失律”，診斷癲癇成立。發(fā)作形式為強(qiáng)直發(fā)作和痙攣發(fā)作。(2)根據(jù)患兒生后即發(fā)現(xiàn)左側(cè)額部、頭皮、耳郭、左頸后、鎖骨上窩處散在斑片狀乳頭狀瘤，前上胸部可見(jiàn)一線性疣狀增生；左眼球內(nèi)陷、內(nèi)斜，結(jié)合頭顱MRI結(jié)果，診斷皮脂腺痣成立?？紤]患兒為癥狀性癲癇。

治療：患兒既往規(guī)律、足量應(yīng)用多種抗癲癇藥物效果不理想，考慮為難治性癲癇。患兒存在強(qiáng)直發(fā)作及痙攣發(fā)作兩種發(fā)作形式，初期應(yīng)用丙戊酸、托吡酯、拉莫三嗪等廣譜抗癲癇藥物，發(fā)作有所好轉(zhuǎn)，但后期效果不佳，足量聯(lián)合應(yīng)用后臨床發(fā)作仍無(wú)法控制，臨床調(diào)整治療思路：患兒后期發(fā)作形式主要為痙攣發(fā)作，根據(jù)2012 NICE最新癲癇診斷和管理臨床指南中介紹：對(duì)于不伴結(jié)節(jié)性硬化的嬰兒痙攣癥首選促腎上腺皮質(zhì)激素或氯乙烯酸為一線治療，給予靜脈滴注促腎上腺皮質(zhì)激素25 U/次，每日1次，共14 d；繼續(xù)原量口服丙戊酸、托吡酯、左乙拉西坦；拉莫三嗪片逐漸加量至5 mg/次，每日2次，治療第7天患兒抽搐發(fā)作緩解。復(fù)查視頻腦電圖示醒睡期兩側(cè)后頭部大量癇樣放電，睡眠期兩側(cè)導(dǎo)聯(lián)慢波陣發(fā)(見(jiàn)圖3b)，較前明顯好轉(zhuǎn)。住院27 d好轉(zhuǎn)出院。隨訪1周后患兒再次出現(xiàn)頻繁痙攣發(fā)作，結(jié)合患兒臨床特點(diǎn)考慮擇期手術(shù)治療。

2 討論

皮脂腺痣綜合征為神經(jīng)皮膚綜合征中的少見(jiàn)類(lèi)型，發(fā)病原因尚未完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是妊娠早期胚胎外胚層發(fā)育異常所致。有時(shí)也波及由中胚層或內(nèi)胚層發(fā)育的器官[1]。Carlson等[2]研究發(fā)現(xiàn)人乳頭瘤病毒(HPV)與皮脂腺痣綜合征患兒的皮膚DNA整合，研究表明，母嬰傳播HPV DNA的胚胎外胚層干細(xì)胞可能會(huì)導(dǎo)致表觀遺傳嵌合體和改變皮膚的發(fā)展結(jié)果。是否是母親的HPV DNA在表觀遺傳上起作用，然后改變胎兒皮膚的發(fā)展，目前尚未明確，仍需進(jìn)一步明確。Groesser等[3]報(bào)告65個(gè)皮脂腺痣的研究，95%有HRAS基因突變和5%在KRAS基因突變。HRAS、KRAS突變可能增加皮脂腺痣惡變風(fēng)險(xiǎn)。該病為表皮痣綜合征其中一型[4]。表皮痣綜合征于1968年由Solomom首先提出，具體病因尚不明確，Stosiek等[5]研究認(rèn)為可能由于1號(hào)染色體長(zhǎng)臂斷裂導(dǎo)致表皮細(xì)胞發(fā)育過(guò)度，從而引起皮膚局限性或泛化性發(fā)育異常所致，染色體缺陷的程度不同則臨床表現(xiàn)不同。1995年Happle[6]將表皮痣綜合征分為5型，其余4型為黑頭粉刺痣樣綜合征、色素性毛茸狀表皮痣綜合征、Proteus綜合征、Child綜合征。其中皮脂腺痣綜合征、黑頭粉刺痣樣綜合征可能為非遺傳特性；色素性毛茸狀表皮痣綜合征、Proteus綜合征可能由外因子顯性遺傳所致；Child綜合征由X性聯(lián)顯性遺傳所致。皮脂腺痣綜合征的典型臨床表現(xiàn)為面頸頭皮廣泛的皮脂腺痣、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、結(jié)膜脂肪皮樣囊腫、眼組織部分缺損眼睛及骨骼系統(tǒng)改變[7]。

皮脂腺痣綜合征的皮膚損害多表現(xiàn)為黃色線狀或斑片狀皮脂痣，邊界清楚，多數(shù)在出生時(shí)或生后一年內(nèi)出現(xiàn)，少數(shù)在兒童期出現(xiàn)。好發(fā)于頭面部或頸部，尤其見(jiàn)于頭皮。多數(shù)為單側(cè)。表現(xiàn)為略高出皮面的淡黃色至黃色蠟狀斑塊，圓形或帶狀，邊緣不規(guī)則，表面平滑或呈顆粒狀，無(wú)毛發(fā)。病理學(xué)檢查示表皮角化過(guò)度、棘層肥厚、表皮嵴延長(zhǎng)、乳頭瘤樣增生，并可見(jiàn)顆粒層增厚，基底層黑素增多。皮脂腺痣存在癌變的可能性，既往多數(shù)學(xué)者認(rèn)為不管是單發(fā)皮脂腺痣或綜合征患兒都有5%～20%的癌變率，特別是基底細(xì)胞癌或乳頭狀汗管囊腺瘤[8]。故應(yīng)行早期切除，且應(yīng)手術(shù)應(yīng)至真皮層，以防復(fù)發(fā)。但根據(jù)目前的所知，皮脂腺痣惡變率低于既往估計(jì)值，惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)較低，沒(méi)有必要切除皮脂腺痣作為預(yù)防措施，尤其是兒童，臨床隨訪是安全有效的。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)性異常最常見(jiàn)為單側(cè)萎縮、脈管畸形，其他可見(jiàn)一側(cè)無(wú)腦回畸形、腦白質(zhì)減少、灰質(zhì)異位、腦裂畸形、巨腦回等[9]。部分學(xué)者認(rèn)為皮脂腺痣發(fā)生的部位影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的發(fā)生。Solomon等[10]臨床研究發(fā)現(xiàn)皮脂腺痣波及頭面部時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的發(fā)生率增加。皮脂腺痣綜合征的眼部損害約占50%，多表現(xiàn)為斜視，其他可見(jiàn)散光、雙側(cè)白內(nèi)障、巨眼或小眼畸形、上瞼下垂、眼瞼缺損、角膜混沌或血管翳、瞳孔移位、視神經(jīng)損害、眼部血管瘤等[11]。病變常為雙側(cè)性，面部皮脂腺痣同側(cè)眼部病變更明顯。其他畸形亦可見(jiàn)四肢肢端肥大、膝外翻、馬蹄足、并指、骨骼發(fā)育不全、牙齒缺損或變形、骨囊腫、骨萎縮或超常增生肥大、肋骨發(fā)育不全、顱骨缺損，亦可累及血液系統(tǒng)如動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、卵圓孔未閉、室間隔缺損、主動(dòng)脈縮窄的、發(fā)育不良的主動(dòng)脈發(fā)育不良、心房撲動(dòng)、顫動(dòng)[12]，泌尿系統(tǒng)如馬蹄腎、隱睪和陰蒂增大[13]。近年來(lái)亦有伴發(fā)低血磷性維生素D抵抗性佝僂病的報(bào)道[14]，該病為皮脂腺痣綜合征的內(nèi)分泌系統(tǒng)異常表現(xiàn)，為常染色體隱性遺傳病[15]，臨床特點(diǎn)是血中磷酸鹽低下，對(duì)一般劑量維生素D無(wú)反應(yīng)，有重癥佝僂病、骨痛等表現(xiàn)。本例患兒生后即見(jiàn)皮膚皮脂腺痣，存在難治性癲癇、智力生長(zhǎng)發(fā)育落后、皮脂腺痣同側(cè)眼球凹陷、角膜表面皮樣瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管瘤、顱內(nèi)組織病變側(cè)萎縮，雖無(wú)皮膚病理學(xué)檢查依據(jù)，仍較符合皮脂腺痣綜合征診斷。

由于該病為一累積多個(gè)系統(tǒng)的神經(jīng)皮膚綜合征，其中以神經(jīng)系統(tǒng)損害最為嚴(yán)重?？砂l(fā)生多種形式的難治性癲癇及進(jìn)行性的智力低下。如不早期干預(yù)可對(duì)患兒的身心智體力發(fā)育產(chǎn)生不可預(yù)計(jì)的后果，故早期認(rèn)識(shí)本病并積極控制癲癇即為本病治療的關(guān)鍵。臨床上遇到本病不應(yīng)將重點(diǎn)放在皮膚損害上，應(yīng)重視全身多系統(tǒng)檢查，尤其需要評(píng)估有無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)受累，對(duì)于伴隨的難治性癲癇應(yīng)根據(jù)發(fā)作形式或綜合征選藥，需要時(shí)聯(lián)合用藥，藥物治療無(wú)效時(shí)可考慮手術(shù)治療，但遠(yuǎn)期效果有待進(jìn)一步觀察。再者需監(jiān)測(cè)患兒的骨骼發(fā)育及血電解質(zhì)、堿性磷酸酶等變化，注意伴發(fā)低血磷性維生素D抵抗性佝僂病的可能性，此時(shí)如按常規(guī)維生素D缺乏性佝僂病治療，效果往往欠佳。注意及時(shí)調(diào)整診療思路，以防延誤診斷。

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(本文編輯：劉穎)

264200 山東 威海，威海市經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)醫(yī)院兒科

徐娜(1982-)，女，主治醫(yī)師。研究方向：小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診治

張宛夏，E-mail：summerzwxyu@sina.com

10.3969/j.issn.1674-3865.2017.01.028

R729

B

1674-3865(2017)01-0090-03

2016-10-10)