馬金國(guó)，陶 敏*

（1.呼倫貝爾市人民醫(yī)院 內(nèi)蒙古民族大學(xué)呼倫貝爾臨床醫(yī)學(xué)院腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾 021008；2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，江蘇 蘇州 215006）

BRCA1基因變異與乳腺癌相關(guān)性的進(jìn)展問題分析

馬金國(guó)1，2，陶 敏2*

（1.呼倫貝爾市人民醫(yī)院 內(nèi)蒙古民族大學(xué)呼倫貝爾臨床醫(yī)學(xué)院腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾 021008；2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，江蘇 蘇州 215006）

乳腺癌疾病已經(jīng)成為困擾女性健康的又一大殺手，屬于惡性腫瘤中的一種，多以散發(fā)性以及家族性的方式存在，BRCA1能夠?qū)δ[瘤進(jìn)行抑制，且取得了較好的效果，但是目前臨床中，BRCA1與散發(fā)性乳腺癌的關(guān)系較為模糊，且其具體的功能以及作用機(jī)制也尚未清晰，為進(jìn)一步探究BRCA1基因變異與乳腺癌相關(guān)性的進(jìn)展問題，以下進(jìn)行詳細(xì)分析。

BRCA1；基因變異；乳腺癌；進(jìn)展

在女性常患腫瘤疾病中，最為常見的就是乳腺癌，而在有乳腺癌家族史的女性中，出現(xiàn)BRCA1細(xì)胞系突變的概率占15%-20%。BRCA1屬于卵巢癌易感基因以及遺傳性乳腺癌疾病，遺傳方式為常染色體顯性，外顯率較高[1]。據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，女性BRCA1變異攜帶者乳腺癌疾病的發(fā)生概率較高，可達(dá)到60%-80%。我國(guó)部分大中城市中，婦女因惡性腫瘤疾病致死的首要疾病類型就是乳腺癌，對(duì)婦女的身心健康會(huì)造成嚴(yán)重威脅[2]。

1 定位以及克隆、檢測(cè)BRCA1的途徑

Hall等相關(guān)學(xué)者在分析乳腺癌家族進(jìn)行基因連鎖問題時(shí)發(fā)現(xiàn)，17q21染色體中的D17S74與40%的家族有連鎖，患者年齡均低于46歲，由此推斷出早發(fā)性家族性乳腺癌的發(fā)生與17q21上基因突變有不可分割的關(guān)系。而Miki等相關(guān)學(xué)者在鑒定中采用定點(diǎn)克隆技術(shù)，通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，BRCA1屬于遺傳性卵巢癌的易感基因[3]。

在檢測(cè)BRCA1基因變異時(shí)，首先需要對(duì)癌組織DNA進(jìn)行提取，利用PCR進(jìn)行擴(kuò)增后，實(shí)施單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析，選擇凝膠帶上異常條帶者對(duì)應(yīng)的PCR擴(kuò)增產(chǎn)物，實(shí)施雙向測(cè)序，對(duì)是否出現(xiàn)基因突變進(jìn)行判斷。與此同時(shí)，還可以利用直接測(cè)序以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定、蛋白截?cái)鄬?shí)驗(yàn)等方式進(jìn)行。

2 分析BRCA1的結(jié)構(gòu)以及功能

2.1 修復(fù)損傷DNA

BRCA1具有基因組看護(hù)功能，在DNA修復(fù)中有重要作用，為基因組保持完整做出了一定貢獻(xiàn)。具體表現(xiàn)為：其能夠與其他修復(fù)蛋白產(chǎn)生作用，BRCA1屬于抑癌基因的一種，具有轉(zhuǎn)錄調(diào)控的作用，在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中也發(fā)揮了一定作用，對(duì)細(xì)胞的增殖進(jìn)行抑制，加快細(xì)胞終末分化進(jìn)程，加速細(xì)胞凋亡，修復(fù)損傷DNA，保證基因組的完整性，屬于細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控子[4]。

2.2 BRCA1的抑制以及轉(zhuǎn)錄活化作用

BRCA1的主要作用就是轉(zhuǎn)錄抑制以及轉(zhuǎn)錄活化，其中N-端的鋅指結(jié)構(gòu)能夠促使DNA結(jié)合，而C-端“酸性集團(tuán)”的反向激活效果也較好，在轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮著調(diào)控功能。

2.3 調(diào)節(jié)細(xì)胞周期

BRCA1蛋白能夠結(jié)合于細(xì)胞周期素A、D以及依賴性激酶，當(dāng)細(xì)胞出現(xiàn)周期時(shí)相變化后，就會(huì)出現(xiàn)兩種狀態(tài)，即磷酸化以及去磷酸化，二者處于互換狀態(tài)，高度磷酸化出現(xiàn)在S期以及G1晚期，當(dāng)?shù)竭_(dá)M期后，就會(huì)呈現(xiàn)為去磷酸化狀態(tài)。由此可見，BRCA1在細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)中可能回起到一定的促進(jìn)效果。而一旦DNA受損后，BRCA1就會(huì)在細(xì)胞周期檢控點(diǎn)的調(diào)節(jié)中起到一定作用[5]。

2.4 中心體復(fù)制功能

BRCA1的中心體復(fù)制功能要求調(diào)控精確，正常細(xì)胞周期調(diào)節(jié)內(nèi)復(fù)制1次，而在此過程中如果調(diào)節(jié)失衡的話，就會(huì)造成中心體擴(kuò)增，染色體不對(duì)稱分離現(xiàn)象出現(xiàn)，當(dāng)非整倍體出現(xiàn)增加時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致腫瘤疾病出現(xiàn)。在中心體復(fù)制中BRCA1有負(fù)性調(diào)節(jié)的效果，而出現(xiàn)基因突變后，就會(huì)引發(fā)中心體擴(kuò)增現(xiàn)象出現(xiàn)。

3 BRCA1變異與家族性乳腺癌的關(guān)系

因BRCA1基因較大，在BRCA1基因整個(gè)編碼區(qū)都有可能出現(xiàn)變異，檢測(cè)較為困難。無義、移碼、錯(cuò)義以及指環(huán)區(qū)突變等是最為常見的突變類型，而發(fā)生較多的類型就是移碼突變，發(fā)生率可達(dá)到58%。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)調(diào)查分析可知，在致病性突變中，BRCA1基因缺失占比為40%，遺傳性乳腺癌中均出現(xiàn)大量BRCA1突變的現(xiàn)象。而BRCA1變異基因攜帶者的家族中，乳腺癌疾病的發(fā)病率也在逐年增高。相比于正常女性來說，BRCA1變異基因攜帶者的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)高很多，占比可達(dá)到43%-84%，其中因BRCA1變異出現(xiàn)的遺傳性乳腺癌占比為40%-50%。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高發(fā)乳腺癌以及卵巢癌疾病的家族中，超過80%的患者都有BRCA1基因變異情況[6]。

4 BRCA1突變與三陰性乳腺癌疾病的關(guān)系

當(dāng)患者雌激素受體以及人表皮生長(zhǎng)因子受體2、孕激素受體檢查均顯示陰性時(shí)，及可判斷為患有三陰性乳腺癌，在給予治療后，預(yù)后效果欠佳，有較多淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，此類的乳腺癌疾病同源性較高，組織分化較差，類似于BRCA1相關(guān)性乳腺癌。對(duì)比發(fā)現(xiàn)，二者的預(yù)后效果均不佳，且分子特征也較為類似[7]。

5 BRCA1變異攜帶者治療方案

目前臨床治療中，家族性乳腺癌與散發(fā)性乳腺癌在藥物治療方法上不存在區(qū)別。BRCA1變異攜帶患者中，髓樣癌以及三陰性乳腺癌疾病的發(fā)病率在逐年增高。在臨床治療中，多采用化療輔助方式進(jìn)行治療。臨床研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，順鉑在治療BRCA1變異細(xì)胞株是敏感性更高，對(duì)紫杉醇耐藥性更好，而順鉑對(duì)于BRCA1未發(fā)生變異的細(xì)胞株耐藥性更好，對(duì)紫杉醇敏感性更高。

6 研究進(jìn)展

女性乳房發(fā)育的初始動(dòng)力就是雌激素，在此過程中黃體酮也發(fā)揮了一定的作用，但是此類激素發(fā)揮作用均需要乳腺生長(zhǎng)激素誘導(dǎo)的胰島素生長(zhǎng)因子1。當(dāng)其被抑制后，雌激素以及孕激素的作用就難以發(fā)揮出來，達(dá)到了乳腺癌化學(xué)預(yù)防的效果，特別是針對(duì)BRCA1變異的女性乳腺癌患者作用較好。

相關(guān)學(xué)者在對(duì)乳腺X線攝影以及乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的研究中指出，借助常規(guī)乳腺X線篩查方式會(huì)增加輻射，提升乳腺癌發(fā)病率，增加了患者死亡率。與此同時(shí)，做好早期的診斷以及篩查工作也能夠有效降低患者死亡率。

7 結(jié) 語(yǔ)

近年來，乳腺癌疾病發(fā)病率在逐年上升，人們?cè)絹碓街匾晫?duì)乳腺癌易感基因的研究，借助對(duì)易感基因的研究解釋乳腺癌發(fā)生遺傳機(jī)制，從而有效評(píng)估乳腺癌患者的危險(xiǎn)性，為預(yù)防以及治療奠定理論基礎(chǔ)，做到早發(fā)現(xiàn)早治療，特別是易感基因突變攜帶者以及家族史、具有癌癥易患因素的患者來說意義更大。目前臨床研究中，對(duì)于BRCA1的研究尚少，還需要進(jìn)一步深入研究，有效降低乳腺癌疾病的發(fā)病率。

[1] 孫 思,吳 薇,陳 創(chuàng),等.中國(guó)中部地區(qū)乳腺癌遺傳易感基因BRCA1/2高通量測(cè)序情況分析[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2016,32(21):3554-3558.

[2] 李 寧,張 紅,王燕玲,等.咖啡因聯(lián)合輻射處理對(duì)人乳腺癌易感基因BRCA1表達(dá)的影響[J].原子能科學(xué)技術(shù),2011,45(1):124-128.

[3] 張 娟,孫 潔,歐陽(yáng)濤,等.乳腺癌易感基因1和乳腺癌易感基因2陰性家族性乳腺癌患者的臨床病理特征及與新輔助化療療效的關(guān)系[J].中華腫瘤雜志,2016,38(3):185-189.

[4] 馬志萍,王 雯,張 巍,等.三陰性乳腺癌33例患者BRCA1/2基因突變狀態(tài)及臨床病理學(xué)特征[J].中華病理學(xué)雜志,2016,45(6):397-400.

[5] 韋 薇,李秋云,唐 瑋,等.BRCA1基因在散發(fā)性乳腺癌中的表達(dá)及異常甲基化[J].重慶醫(yī)學(xué),2015,11(9):1174-1176.

[6] 劉曉丹,許文婷,楊 亮,等.非家族性青年三陰性乳腺癌與BRCA1基因突變的關(guān)系[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,11(8):1168-1171,1172.

[7] 李冬霞,蔡曉燕,高建芝,等.乳腺癌組織中乳腺癌1號(hào)基因啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)與蛋白表達(dá)的關(guān)系[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2016,36(13):3195-3196.

本文編輯：王雨辰

R737.9

A

ISSN.2095-8242.2017.026.5142.02

陶敏（1965—），男，主任醫(yī)師，博士研究生，主要從事腫瘤的基礎(chǔ)和臨床方向的研究