陳蘭蘭，徐俊，于海龍，徐耀，蔣瓅

·綜述·

偏頭痛先兆的臨床表現(xiàn)及機(jī)制的研究進(jìn)展

陳蘭蘭，徐俊，于海龍，徐耀，蔣瓅

偏頭痛是一種常見的致殘性疾病。在先兆偏頭痛(MA)患者中，其先兆癥狀是最讓人感興趣的現(xiàn)象。大約20%的偏頭痛患者經(jīng)歷過偏頭痛先兆癥狀[1]。典型偏頭痛先兆不難鑒別，然而不典型的先兆癥狀則需要與其他發(fā)作性神經(jīng)功能缺損疾病相鑒別[2]，故本文對(duì)偏頭痛先兆進(jìn)行綜述。

1 偏頭痛先兆的定義

1988年國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)首次發(fā)表了偏頭痛的定義和分類，并于2004年和2013年兩次更新。三個(gè)版本對(duì)偏頭痛先兆的定義不斷地更新，2013年國(guó)際頭痛疾患分類第3版(試用版)(ICHD-3β)版定義偏頭痛先兆為：反復(fù)發(fā)作、持續(xù)數(shù)分鐘的、單側(cè)完全可逆的視覺、感覺或其他CNS癥狀，癥狀逐漸進(jìn)展至少5 min以上，或多種癥狀相繼出現(xiàn)，每個(gè)先兆癥狀持續(xù)5～60 min[3]。一些被認(rèn)為是偏頭痛先兆癥狀陸續(xù)被報(bào)道，特別是不典型的先兆癥狀或不伴頭痛的先兆癥狀。視覺先兆最常見(92%～99%)，其次為感覺癥狀(28%～31%)、語言(18%～33%)和運(yùn)動(dòng)(2%～6%)，多個(gè)癥狀可同時(shí)出現(xiàn)[4]。

2 偏頭痛先兆的臨床特點(diǎn)

2.1 視覺先兆 視覺先兆癥狀發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他先兆癥狀。短暫的發(fā)作性視覺癥狀往往意味著偏頭痛即將開始。視覺先兆通常單獨(dú)出現(xiàn)，如合并其他神經(jīng)癥狀的先兆，則視覺先兆往往首先出現(xiàn)。視覺先兆在頻率、持續(xù)時(shí)間、內(nèi)容上有很大的差別，提示其潛在的機(jī)制極為復(fù)雜。有頻繁發(fā)作的偏頭痛患者一生僅出現(xiàn)一次先兆癥狀，也有患者每次發(fā)作均伴隨豐富變化的視覺先兆癥狀。先兆的強(qiáng)度和質(zhì)量同樣變化很大，有短暫的小光點(diǎn)，也有持續(xù)的令人困擾的視覺癥狀。典型的視覺先兆出現(xiàn)在頭痛之前，但也可出現(xiàn)在頭痛過程中，或頭痛結(jié)束后，甚至有些視覺先兆可單獨(dú)出現(xiàn)而不伴有頭痛。

視覺先兆最常見是閃光、暗點(diǎn)。陽性視覺癥狀包括明亮的圖像(包括亮線條、小亮點(diǎn)、閃爍的線、白點(diǎn)、盤形的光)、有色的光(彎曲的彩虹色)和運(yùn)動(dòng)的圖像(波浪狀線條、跳舞、跳躍)，發(fā)生在高達(dá)90%的患者中，常于一側(cè)或雙側(cè)視野的中心區(qū)域開始，逐漸向四周擴(kuò)展。陰性的視覺癥狀包括暗點(diǎn)、視野缺失、模糊視野、黑點(diǎn)，發(fā)生在高達(dá)50%的患者中。同時(shí)出現(xiàn)的陽性和陰性視覺癥狀為視覺先兆的顯著特征[5]。大多數(shù)視覺先兆持續(xù)15～30 min，平均為15 min。

2.2 其他典型偏頭痛先兆 感覺先兆是偏頭痛第二位常見先兆癥狀，在MA中出現(xiàn)率高達(dá)30%[6]。絕大多數(shù)有感覺先兆的患者，也有視覺先兆。感覺先兆包括陽性癥狀(刺痛感、感覺異常、針刺感)和陰性癥狀(麻木)。感覺先兆約97%發(fā)生在手和面部，軀干和腿很少受累。典型的感覺先兆為偏側(cè)，始于手指，數(shù)分鐘內(nèi)緩慢向上移動(dòng)至手、上肢、同側(cè)面部、嘴唇、下巴和舌頭，持續(xù)20～30 min，然后82%的患者以相反的方向逐漸消退。

語言障礙先兆包括失語癥、構(gòu)音障礙、語言發(fā)音受累及語言理解受累。典型言語障礙先兆表現(xiàn)為找詞困難、命名困難、語言產(chǎn)生和理解困難。很多語言產(chǎn)生困難的患者具有語言錯(cuò)亂，平均持續(xù)時(shí)間為30 min。

ICHD-3β版診斷標(biāo)準(zhǔn)中，偏頭痛同時(shí)合并無力歸類于偏癱型偏頭痛。但無力或偏癱常在晚發(fā)型偏頭痛患者中出現(xiàn)，且多伴有其他先兆癥狀，最常見的為視覺先兆和感覺先兆。典型的運(yùn)動(dòng)先兆特征性的表現(xiàn)為偏癱，手和上肢最常受累，高達(dá)90%[7]。運(yùn)動(dòng)先兆在有MA患者中發(fā)生率約5%～6%。部分患者顯著的感覺障礙可誤認(rèn)為是無力，需仔細(xì)詢問。

2.3 少見偏頭痛先兆 眩暈可作為偏頭痛先兆癥狀。這部分患者前庭功能完好，眩暈持續(xù)時(shí)間多短于梅尼埃病。對(duì)于反復(fù)發(fā)生的聽力和前庭功能均正常的眩暈需要考慮為不伴頭痛的偏頭痛先兆可能。兒童的良性發(fā)作性眩暈被認(rèn)為是偏頭痛，眩暈持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，孩子可能突然停止玩耍而倒地，后完全恢復(fù)，聽力或前庭功能正常。這部分兒童大多最終被診斷為偏頭痛[8]。

記憶缺失在偏頭痛患者中也可見，多不伴頭痛。典型表現(xiàn)為終身僅發(fā)生一次或兩次記憶缺失，也有數(shù)次的。通常記憶缺失持續(xù)1～2 h，在此期間患者執(zhí)行功能保留，可正常駕駛或購物，但過后不能回憶該段內(nèi)容，之前的記憶保持完好[9]。

另有一些少見偏頭痛先兆癥狀的報(bào)道。因偏頭痛患者中發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈痙攣，心臟型偏頭痛于1974年首次被提出。冠狀動(dòng)脈痙攣的患者中偏頭痛發(fā)生率為26%，而典型冠狀動(dòng)脈疾病患者合并6%的偏頭痛，無冠心病的對(duì)照人群中偏頭痛為10%[10]。周期性嘔吐和腹型偏頭痛均少見，主要出現(xiàn)在兒童，特別是有偏頭痛家族史的兒童。大多數(shù)兒童成年后被診斷為偏頭痛。周期性嘔吐包括嚴(yán)重的自限性的嘔吐，持續(xù)數(shù)小時(shí)。兒童多煩躁，合并閃光視覺癥狀，多在兒童睡眠后消失。腹型偏頭痛包括周期性腹部中線部位疼痛，持續(xù)1～8 h，伴惡心、嘔吐、面色蒼白，有時(shí)伴有輕度非偏頭痛性質(zhì)的頭痛。

2.4 不伴頭痛的先兆 偏頭痛的發(fā)病率隨年齡增加而下降，然而，不伴頭痛的先兆可出現(xiàn)在任何年齡，以及既往沒有偏頭痛病史的患者，特別多見于有偏頭痛病史的老年患者[11]。一項(xiàng)回顧性研究[4]發(fā)現(xiàn)，3773個(gè)偏頭痛人群中，典型MA為26%(978/3773)，其中6%(57/978)為50歲以上人群，約30%(18/57)的患者的首次先兆癥狀發(fā)生在50歲以后，61%(11/18)發(fā)生了不伴頭痛的先兆。另有研究[12]發(fā)現(xiàn)，64個(gè)MA患者，其中6%出現(xiàn)過不伴頭痛的先兆，隨訪6～15個(gè)月后，不伴頭痛的先兆發(fā)生率高達(dá)29%。不伴頭痛的先兆癥狀在男性中發(fā)生率(12%)遠(yuǎn)高于女性(0.7%)。

不伴頭痛的先兆發(fā)生率比想象的高，故在發(fā)生的局灶性神經(jīng)功能缺損的患者中，特別是老年患者，既往有偏頭痛病史的患者，需考慮到不伴頭痛的先兆的診斷可能。

2.5 無梗死的持續(xù)先兆(PMA) PMA是偏頭痛并發(fā)癥的一種，指先兆癥狀持續(xù)超過1周或以上，而無腦梗死的影像學(xué)依據(jù)。PMA罕見，但確實(shí)存在[13]。它們通常是雙側(cè)的，可以持續(xù)數(shù)月，甚至數(shù)年。Luda等[14]于1991年首次描述了一例PMA患者，為一位有偏頭痛病史的65歲老年女性患者，其發(fā)生了一次持續(xù)超過12個(gè)月的視覺癥狀，繼之出現(xiàn)了典型MA[14]。而后陸續(xù)有類似病例報(bào)道。一個(gè)PMA的薈萃分析[15]發(fā)現(xiàn)，PMA平均發(fā)病年齡30歲(7～74歲)，多為女性，癥狀持續(xù)時(shí)間9 d～28年。

PMA分為兩類：一種為持續(xù)典型先兆，這類患者經(jīng)歷了持續(xù)的典型偏頭痛視覺先兆癥狀，包括閃光、暗點(diǎn)等；另一種為持續(xù)原發(fā)性視覺紊亂。這類患者訴雙眼全部視野“下雪感”或“電視雪花感”，間斷有盲點(diǎn)、閃光癥狀。這兩種類型除了后者癥狀持續(xù)時(shí)間略長(zhǎng)于前者外，無其他區(qū)別。PMA需與偏頭痛性梗死相鑒別，還要排除其他原因?qū)е碌陌Y狀性先兆。

3 偏頭痛先兆的發(fā)病機(jī)制

Leao于1944年發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)擴(kuò)布性抑制(CSD)，是迄今最能合理解釋偏頭痛先兆的機(jī)制[16]。CSD即多個(gè)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的去極化，伴隨神經(jīng)電活動(dòng)在一段時(shí)期內(nèi)的抑制，可導(dǎo)致多種神經(jīng)功能障礙。

Lashley[17]基于他本人偏頭痛視覺先兆癥狀以及視野各部位在枕葉皮質(zhì)的對(duì)應(yīng)區(qū)域，推測(cè)有一種強(qiáng)烈的電活動(dòng)以3 mm/min左右的速度在枕葉擴(kuò)布，隨后這種電活動(dòng)完全受到抑制，后再以相同的速率逐漸恢復(fù)。Hansen等[18]也得出了相似的結(jié)果。這種腦內(nèi)由興奮到抑制的緩慢而持續(xù)的擴(kuò)布現(xiàn)象，目前只能用CSD來解釋。CSD由活化波和其后的抑制波組成，以穩(wěn)定速度(3 mm/min)沿初級(jí)視覺皮質(zhì)擴(kuò)布。因距視覺中心越遠(yuǎn)的視野其皮質(zhì)代表區(qū)越小，故可解釋視覺先兆癥狀擴(kuò)散速度不斷加快的特點(diǎn)。視覺先兆的邊緣通常具有閃光頻率逐漸降低這一特點(diǎn)，表明視覺先兆反映的神經(jīng)功能由刺激性變?yōu)橐种菩?。與此相似，感覺先兆緩慢地在肢體擴(kuò)布，常常首先表現(xiàn)為陽性癥狀麻刺感，繼之為陰性癥狀麻木感，表明感覺先兆反映的神經(jīng)功能由刺激性變?yōu)橐种菩?。如果先兆癥狀不止一種類型，如視覺和感覺癥狀，它們往往相繼發(fā)生，這也可以用CSD解釋。CSD因其起源和皮質(zhì)擴(kuò)布路徑不同，產(chǎn)生不同的臨床表現(xiàn)。以前認(rèn)為CSD的擴(kuò)布類似“池塘里的漣漪”，但這很難解釋先兆的很多癥狀。目前認(rèn)為CSD的擴(kuò)布更可能是沿著一個(gè)固定路線傳播，而后再緩慢返回起點(diǎn)。

CSD現(xiàn)象的證據(jù)主要來源于神經(jīng)影像學(xué)檢查。Cao等[19]采用功能磁共振，對(duì)12例偏頭痛(10例伴有先兆)和6例對(duì)照者進(jìn)行視覺誘發(fā)，有8個(gè)偏頭痛患者出現(xiàn)了頭痛和(或)視覺癥狀，其中6個(gè)患者觀察到抑制現(xiàn)象在以2.9～6.0 mm/min的速度傳播。關(guān)于CSD產(chǎn)生和擴(kuò)散的具體機(jī)制，目前尚不十分明確。有研究[16]稱CSD機(jī)制的一個(gè)重要環(huán)節(jié)為細(xì)胞膜功能紊亂，通過細(xì)胞外液物質(zhì)的擴(kuò)散從一個(gè)細(xì)胞影響下一個(gè)鄰近的細(xì)胞，故緊密相鄰的細(xì)胞容易產(chǎn)生CSD。皮質(zhì)的不同區(qū)域細(xì)胞密度存在差別，而視覺皮質(zhì)的密度最高，由此推測(cè)視覺皮質(zhì)最可能出現(xiàn)CSD。CSD的產(chǎn)生依賴于組織的敏感性和興奮閾值。K+促進(jìn)了CSD的誘發(fā)，而K+的清除依賴于膠質(zhì)細(xì)胞。Laurizten[20]認(rèn)為，人腦中膠質(zhì)/神經(jīng)元細(xì)胞比率最低的是初級(jí)視覺皮質(zhì)，導(dǎo)致K+的清除在枕葉皮質(zhì)效率較低，故CSD理應(yīng)在枕葉首先出現(xiàn)。

多年來，CSD和MA緊密相關(guān)，而CSD和無先兆偏頭痛(MO)的關(guān)系并不明了。在MO中，曾認(rèn)為CSD起源于腦的“靜息區(qū)”，或認(rèn)為CSD并不存在。然而研究[21]發(fā)現(xiàn)，MO中檢測(cè)到腦血流量下降，同時(shí)最容易出現(xiàn)CSD的枕葉區(qū)域在偏頭痛患者中是過度興奮的，故CSD起源于腦的“靜息區(qū)”并不符合邏輯。CSD產(chǎn)生的癥狀多樣，從沒有任何癥狀到各種各樣癥狀，因此推測(cè)MA和MO均與CSD有關(guān)，為同一種疾病的不同表現(xiàn)。這同時(shí)解釋了偏頭痛患者可MA和MO交替出現(xiàn)，其發(fā)生的視覺癥狀可每次均不相同[22]。所以，目前需要關(guān)注的，不是CSD是否存在于偏頭痛中，而是CSD是如何通過相同的皮質(zhì)區(qū)域而產(chǎn)生不同的臨床癥狀。

4 偏頭痛先兆的治療

偏頭痛的先兆癥狀為良性過程，一般無需特殊治療。非藥物治療包括生活方式的改變、運(yùn)動(dòng)、生物反饋、認(rèn)知行為治療。對(duì)于需要治療的患者，如延長(zhǎng)或持續(xù)的先兆狀態(tài)，可嘗試一些藥物，宜小劑量開始，逐漸增加。同時(shí)需要充分考慮共存疾病，特別是對(duì)藥物不良反應(yīng)相對(duì)敏感的老年患者。中止先兆較困難，因?yàn)橄日壮掷m(xù)時(shí)間短暫，需要起效極快的藥物。異丙腎上腺素可以縮短先兆的視覺癥狀；血管擴(kuò)張藥，如舌下含服硝酸甘油，對(duì)先兆有幫助，但可能會(huì)誘發(fā)頭痛；鈣通道阻滯劑，尼莫地平和硝苯地平，在某些病例中有效，但需考慮其降壓作用；曲坦類藥物對(duì)先兆無效；氯胺酮[23]、乙酰唑胺[24]、呋喃苯胺酸[25]、拉莫三嗪[15]均有報(bào)道稱對(duì)先兆有效。

其中，PMA因其持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，故需治療，但作為一種罕見病，缺乏隨機(jī)雙盲的試驗(yàn)結(jié)果，其治療是基于病例報(bào)道和專家共識(shí)。在一些病例報(bào)道[26]中，阿司匹林、巴氯芬、雙丙戊酸鈉、呋喃苯胺酸、拉莫三嗪、硝苯地平、尼莫地平和舍曲林具有一些效果，在某些病例上能完全逆轉(zhuǎn)癥狀，其中拉莫三嗪效果最佳。目前并沒有針對(duì)偏頭痛先兆的預(yù)防性治療研究，而廣泛使用的偏頭痛標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療顯示能有效地抑制CSD，也有效的降低了先兆的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度[27]。

總之，偏頭痛為一種常見病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。CSD可能是偏頭痛先兆的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。相信基于此機(jī)制的進(jìn)一步深入研究，可能為偏頭痛的防治提供理論依據(jù)。

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225001 揚(yáng)州，江蘇省蘇北人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

蔣瓅

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1004-1648(2017)03-0224-03

2016-07-26

2016-08-03)