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強(qiáng)心甾類(lèi)固醇信號(hào)通路及與相關(guān)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展*

婁美玉1綜述 丁國(guó)華1陳文莉2，#審校

強(qiáng)心甾類(lèi)固醇(CTS)是一類(lèi)能與鈉-鉀-ATP酶(Na+-K+-ATPase，NKA)特異性結(jié)合的化學(xué)物質(zhì)。CTS可以抑制NKA活性，在泵功能上影響細(xì)胞的濃度梯度分布。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，CTS還可以通過(guò)與NKA結(jié)合，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡和纖維化，對(duì)婦女妊娠以及在高血壓、腫瘤、心腎等疾病中發(fā)揮作用。

強(qiáng)心甾類(lèi)固醇；鈉-鉀-ATP酶；細(xì)胞生長(zhǎng)；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

強(qiáng)心甾類(lèi)固醇(Cardiotonic Steroids,CTS)是一類(lèi)能與鈉-鉀-ATP酶(Na+-K+-ATPase，NKA)特異性結(jié)合的類(lèi)固醇激素，既往認(rèn)為其包括來(lái)源于植物的地高辛、哇巴因等和來(lái)源于動(dòng)物的布發(fā)林和海蟾蜍毒素(Marinobufagin，MBG)等兩大類(lèi)，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)亦存在CTS如哇巴因和MBG等。NKA廣泛存在于真核細(xì)胞膜，除其經(jīng)典的泵功能，即參與Na+和K+的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)外，還具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。CTS作為NKA抑制劑，可抑制NKA活性，即在泵功能上影響細(xì)胞的濃度梯度分布。起初臨床主要應(yīng)用CTS治療心力衰竭和心律失常。隨著進(jìn)一步研究，近來(lái)發(fā)現(xiàn)CTS還能通過(guò)與NKA結(jié)合，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡和纖維化，對(duì)婦女妊娠，以及在腫瘤、心腎疾病、高血壓等疾病中發(fā)揮作用[1]。本文主要綜述CTS相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和CTS與相關(guān)疾病的研究進(jìn)展。

1 CTS及其受體

人體內(nèi)CTS為內(nèi)源性CTS，由腎上腺皮質(zhì)、胎盤(pán)及下丘腦產(chǎn)生和分泌，膽固醇是其產(chǎn)生的主要前體物質(zhì)。CTS的產(chǎn)生和分泌受多種生理和病理因素

的調(diào)節(jié)，比如鹽攝入增加、妊娠，血管緊張素II、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)刺激等。CTS存在于腦、心、肝、腎等組織及腦脊液、血漿與尿液中，紅細(xì)胞內(nèi)亦存在。血漿中主要以游離形式和與蛋白質(zhì)結(jié)合形式存在，尿液中主要以游離形式和葡萄糖醛酸結(jié)合形式存在；游離狀態(tài)CTS在體內(nèi)具有生物學(xué)活性，主要通過(guò)與其受體NKA結(jié)合，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，改變NKA的α亞基的表達(dá)量及其活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)血壓、水鹽代謝、心肌收縮以及細(xì)胞生長(zhǎng)。CTS對(duì)NKA的敏感性不同，主要與NKA各亞基(4個(gè)α亞基和3個(gè)β亞基以及γ亞基)功能有關(guān)，α亞基可在人體組織中特異表達(dá)，其與β亞基的組合可能影響這種敏感性。

2 CTS相關(guān)信號(hào)通路

2.1 NKA/Src復(fù)合體

該復(fù)合物中的Src家族是膜相關(guān)非受體酪氨酸蛋白激酶。Tian等[2]的體外實(shí)驗(yàn)表明NKA的α1亞基和Src之間至少有兩個(gè)位點(diǎn)，即α1亞基的CD2和CD3分別與Src的SH2和SH3結(jié)合。該結(jié)合物的NKAα亞基可與CTS結(jié)合，釋放Src的激酶結(jié)構(gòu)域，使Src得以活化，進(jìn)而激活下游信號(hào)。在此過(guò)程中，NKA/Src復(fù)合物成為一種"二元"受體，當(dāng)受到CTS作用后可間接影響下游蛋白的磷酸化過(guò)程，從而介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

2.2 蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(Proteinn Kinase B/Mammalian Target of Rapamycin，PKB/Akt/mTOR)信號(hào)通路

研究[3]表明，CTS通過(guò)NKA/Src/Akt/mTOR信號(hào)通路，可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞表現(xiàn)不同的功能效應(yīng)。當(dāng)NKA表達(dá)正常時(shí)，mTOR抑制Caspase9磷酸化，抑制凋亡的發(fā)生，同時(shí)誘導(dǎo)核糖體蛋白S6激酶(Ribosomal Protein S6 Kinase，S6K)、Bcl-2/Bcl-XL相關(guān)死亡啟動(dòng)因子(BAD)信號(hào)分子磷酸化，維持細(xì)胞存活；而當(dāng)NKA表達(dá)下降時(shí)，mTOR對(duì)Caspase9磷酸化的抑制作用下調(diào)，對(duì)S6K、BAD信號(hào)分子磷酸化作用降低，引起心肌細(xì)胞凋亡。諸多研究證實(shí)，磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3 Kinase,PI3K/Akt)信號(hào)通路參與心肌肥厚，PI3K分為PI3Kα和PI3Kγ，前者一般引起生理性心肌肥厚，并可能預(yù)防病理性心肌肥厚，后者引起病理性心肌肥厚。Li等[4]的研究表明，哇巴因可通過(guò)PI3Kα/Akt通路引起心肌肥厚。Wu等[5]對(duì)缺乏PI3Kα轉(zhuǎn)基因小鼠和對(duì)照小鼠各自離體細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，觀察到僅對(duì)照小鼠心肌細(xì)胞有PI3Kα/Akt活化，心肌細(xì)胞生長(zhǎng)，而缺乏PI3Kα轉(zhuǎn)基因小鼠并無(wú)該信號(hào)通路的活化，亦無(wú)心肌細(xì)胞生長(zhǎng)，證實(shí)PI3Kα/Akt信號(hào)通路參與了心肌肥厚。該研究還發(fā)現(xiàn)不同濃度哇巴因均可激活相同NKAα2亞基(NKAα2)，但結(jié)果不一樣，低濃度哇巴因活化NKAα2引起生理性肥厚且阻止病理性心肌肥厚發(fā)生，高濃度哇巴因活化NKAα2引起病理性心肌肥厚和細(xì)胞死亡。

2.3 Src活化EGFR觸發(fā)的MAPK信號(hào)通路

Haas等[6]觀察到被哇巴因活化的Src可以磷酸化表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)第1 172位的酪氨酸，并激活絲裂原激活的蛋白激酶(Mitogen Activated Protein Kinases，p42/44MAPK)，募集SH2包含蛋白(Shc)、生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2(Grb2)以及單體GTP結(jié)合蛋白(Ras)等調(diào)節(jié)蛋白至細(xì)胞膜，進(jìn)而活化Ras/Raf/絲裂原激活蛋白激酶的激酶(Mitogen Activated Protein Kinase，MEK)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Extracellular Signal Regulated Kinase，ERK)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，發(fā)揮相關(guān)生物學(xué)作用。該作者還分別使用非特異性酪氨酸激酶抑制劑HerbinycinA和Src激酶抑制劑PP2處理大鼠血管平滑肌A7r5細(xì)胞系和等位缺失Src家族基因的SYF細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)哇巴因不能誘導(dǎo)上述信號(hào)蛋白活化；而在轉(zhuǎn)染c-Src的SYF細(xì)胞系，哇巴因可以劑量依賴性地激活EGFR和p42/44MAPK。Tian等[2]使用哇巴因作用于豬腎小管上皮細(xì)胞豬腎小管上皮細(xì)胞(LLC-PK1)細(xì)胞的NKA，激活Src激酶與EGFR耦聯(lián)，繼而引起瞬時(shí)和隨后持續(xù)的ERK1/2激活，最終影響核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄。Nguyen等[7]的研究還顯示哇巴因可刺激常染色體顯性遺傳性多囊腎病(Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease，ADPKD)患者囊壁上皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)囊液的分泌，在ADPKD的病程中發(fā)揮一定作用；后續(xù)的研究[8]表明這一效應(yīng)是通過(guò)哇巴因結(jié)合NKA，活化EGFR/Src/MEK/ERK信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。因而抑制哇巴因依賴NKA信號(hào)通路可延遲ADPKD進(jìn)展。

2.4 活性氧和細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+NKA通過(guò)活化EGFR、Ras等， 使線粒體產(chǎn)生活性氧增多， 活性氧可以引起NKAα亞基的結(jié)構(gòu)改變，從而放大NKA信號(hào)[9]。細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+在NKA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中

發(fā)揮著重要的作用。NKA介導(dǎo)的MAPK信號(hào)途徑中可激活L型Ca2+通道蛋白磷酸化，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)游離[Ca2+]升高，又通過(guò)Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶作用于MEK，促進(jìn)MAPK通道的活化，產(chǎn)生信號(hào)擴(kuò)大作用。此外，NKA還可以通過(guò)激活磷脂酶C-γ進(jìn)而激活蛋白激酶C，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)游離[Ca2+]，激活核因子κB。

3 CTS與相關(guān)疾病

3.1 腫瘤

研究[10, 11]顯示CTS可選擇性抑制腫瘤細(xì)胞增殖或促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，而正常細(xì)胞不受影響，其作用機(jī)理主要是CTS通過(guò)與NKA特異性結(jié)合后，激活一系列信號(hào)通路級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起細(xì)胞周期改變、細(xì)胞內(nèi)外離子重新分布，影響細(xì)胞增殖和凋亡相關(guān)因子表達(dá)，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。較高濃度的CTS可明顯抗腫瘤活性,但其對(duì)心臟有毒性作用，已成為其投入抗癌臨床應(yīng)用的最大障礙。新近出現(xiàn)的半人工合成CTS類(lèi)似物UNBS1450,不僅抗腫瘤能力強(qiáng)于天然CTS衍生物如洋地黃毒苷、布發(fā)林等,而且心臟毒性更小[12]。進(jìn)一步研究CTS與細(xì)胞增殖和凋亡相關(guān)的作用機(jī)制,進(jìn)一步對(duì)CTS衍生物進(jìn)行化學(xué)修飾與篩選,對(duì)研制出具有特異性，抗腫瘤活性更強(qiáng)，且心臟毒性更低的CTS類(lèi)抗腫瘤藥物大有裨益，也為今后治療腫瘤提供更多選擇。

3.2 心臟疾病

大多數(shù)資料顯示，充血性心力衰竭(Congestive Heart Failure，CHF)患者血漿CTS濃度均明顯升高，但也有CTS呈現(xiàn)下降趨勢(shì)的報(bào)道，出現(xiàn)這種完全相反的結(jié)果可能與患者心衰病史長(zhǎng)短有關(guān)。洋地黃制劑治療心衰的機(jī)制復(fù)雜，比較公認(rèn)的是由于CTS與NKA的α亞基結(jié)合后影響了細(xì)胞Na+和K+的轉(zhuǎn)運(yùn)，造成細(xì)胞內(nèi)[Na+]升高，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的Na+與細(xì)胞外的Ca2+交換，使細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]升高，肌漿網(wǎng)攝取Ca2+增多，而發(fā)揮治療房顫、心衰等作用。

CTS與心臟重構(gòu)和血流動(dòng)力學(xué)有關(guān)。研究[13]發(fā)現(xiàn)，左心功能不全(射血分?jǐn)?shù)<21%)、心臟重塑、實(shí)驗(yàn)性尿毒癥心肌病患者CTS明顯升高，且與左心室質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)。另有研究[14]表明，CTS對(duì)實(shí)驗(yàn)性腎衰竭和實(shí)驗(yàn)性尿毒癥心肌病及5/6腎切除大鼠，可促進(jìn)其心臟纖維化；給予正常腎功能動(dòng)物注入MBG也可誘導(dǎo)心臟纖維化；當(dāng)注入抗MBG抗體或行腎上腺切除術(shù)大鼠的循環(huán)MBG水平降低，或通過(guò)增加Fli-1(心、腎等纖維化中膠原合成的負(fù)調(diào)控因子)表達(dá)和減少氧化應(yīng)激等，可能減少心肌肥厚和纖維化。有研究[3]比較了野生型和NKAα1基因敲除小鼠在注入MBG后的心功能，結(jié)果顯示，基因敲除小鼠注入MBG后可出現(xiàn)心肌細(xì)胞凋亡增加和左心室擴(kuò)張，而在野生型小鼠中未見(jiàn)到該現(xiàn)象。表明NKA減少可使MBG誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡和心力衰竭。鹽皮質(zhì)激素受體(MR)拮抗劑螺內(nèi)酯等能減輕MBG注入誘導(dǎo)的心臟重塑、纖維化和心力衰竭[13]，其效應(yīng)不僅由于MR拮抗，可能與CTS/NKA的競(jìng)爭(zhēng)有關(guān)。

研究[15]發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)前內(nèi)源性哇巴因(Endogenous Ouabain,EO)高水平患者易發(fā)生亞臨床腎損害，并極有可能因麻醉或手術(shù)而加重，增加心臟手術(shù)后急性腎損傷(Acute Kidney Injury，AKI)的發(fā)生率。因此認(rèn)為EO是檢測(cè)心臟手術(shù)后AKI的標(biāo)志物。近年還發(fā)現(xiàn)，術(shù)前和術(shù)后EO可作為心力衰竭的標(biāo)志物，甚至可預(yù)測(cè)術(shù)后心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[16]。提示臨床對(duì)上述患者需監(jiān)測(cè)血清CTS濃度，尤其對(duì)使用洋地黃制劑病人進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)時(shí)，應(yīng)結(jié)合血清CTS濃度加以綜合判斷。

3.3 腎臟疾病

CTS主要由腎臟排泄，腎臟排泄障礙可致血清CTS濃度明顯增高，原發(fā)性腎臟損害患者腎功能正常，但血清CTS水平亦明顯升高[17]。有研究證實(shí)由腎動(dòng)脈硬化導(dǎo)致的腎缺血可引起MBG水平增加；在腎動(dòng)脈狹窄處行支架植入術(shù)，其MBG濃度降低[18]。隨著終末期腎病(End Stage Renal Disease，ESRD)的出現(xiàn)，血清EO大幅升高，所致左心室肥厚和心血管事件也明顯增加[19]。由于血液透析、腹膜透析均不能有效清除EO，維持性透析患者中CTS濃度仍升高[20]。腎臟疾病患者往往伴有高血壓，原發(fā)性高血壓患者CTS增高；伴或不伴高血壓的慢性腎臟病患者循環(huán)CTS水平并無(wú)明顯差別[21]。CTS除參與心臟肥厚和纖維化外，也參與腎臟肥厚和纖維化。Fedorova等[22]的研究將MBG注入實(shí)驗(yàn)對(duì)象，既誘導(dǎo)了腎臟I型膠原蛋白的增加，也上調(diào)了促纖維轉(zhuǎn)錄因子Snail(一種上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子)水平。而對(duì)5/6腎切除后CTS濃度升高大鼠注入抗MBG抗體，既可提高肌酐清除率和降低蛋白尿，也可減少其腎纖維化[23]。所幸的是，EO致AKI效應(yīng)可以為哇巴因受體阻斷劑rostafuroxin(PST2238)所阻斷[24]，其作用機(jī)理為PST2238可阻斷哇巴因與NKA的結(jié)合且不抑制NKA的離子泵功能。在5/6腎切除大鼠中CTS濃度升高，注入抗MBG抗體[23]，可提高肌酐清除率和降低蛋白尿。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到哇巴因可能參與AKI。臨床上，心臟手術(shù)病人的誘導(dǎo)麻醉期間EO是逐漸上升的，而術(shù)后AKI的發(fā)生率可隨EO的增加而增加，因而術(shù)前循環(huán)EO水平可強(qiáng)烈預(yù)測(cè)AKI的發(fā)生或作為AKI臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分因子[25]。PST2238目前已處于臨床研究階段，希望其能為減少或預(yù)防AKI作出貢獻(xiàn)。

3.4 高血壓病

多種類(lèi)型的高血壓病患者和高血壓動(dòng)物模型的血漿CTS濃度均明顯升高，兩者呈正相關(guān)，且CTS升高可以加重高血壓[26]。CTS升壓效應(yīng)與血管直接相關(guān)，也與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)[27]。如CTS可提高血管平滑肌對(duì)某些縮血管物質(zhì)的敏感性[28]，通過(guò)抑制細(xì)胞膜NKA活性，增加Na+/Ca2+交換，升高血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]，提高血管收縮力等使血壓升高[29]。CTS的持續(xù)增加，還可通過(guò)活化血管平滑肌細(xì)胞信號(hào)通路，上調(diào)關(guān)鍵離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如鈉鈣交換蛋白(Sodium Calcium Exchanger type 1，NCX1)、肌漿網(wǎng)系Ca2+-ATP 酶(Sarcoplasmic Reticulum Calcium ATPase，SERCA)和瞬時(shí)受體電位離子通道蛋白6(Transient Potential Receptor Canonical Protein 6，TRPC6)來(lái)維持高血壓。CNS相關(guān)信號(hào)通路在鹽敏感性高血壓、容量依賴性高血壓、腎素依賴性高血壓甚至心衰時(shí)均可被激活，進(jìn)而使血漿EO濃度升高，引起高血壓[30, 31]。但該效應(yīng)可以被醛固酮合成拮抗劑和MR拮抗劑所阻斷[32]。采用CTS有關(guān)抗體可以降低血壓。有研究[33]顯示給予患惡性高血壓子癇妊娠婦女靜注地高辛抗體可使血壓下降；給予高鹽誘導(dǎo)的高血壓大鼠模型單克隆抗MBG抗體可以降低血壓，采用限鹽飲食可降低高血壓患者尿MBG排泄，同時(shí)降低血壓和改善動(dòng)脈硬化[34]，能選擇性代替哇巴因與NKA結(jié)合的哇巴因拮抗劑PST2238，亦可降低高血壓模型動(dòng)物的血壓。但毒毛花苷G種內(nèi)收蛋白對(duì)高血壓中鈉的特殊干預(yù)研究(OASIS-HT)臨床試驗(yàn)證實(shí)PST2238并不能降低原發(fā)性高血壓[35]。

4 小結(jié)

CTS除了通過(guò)抑制NKA活性，在泵功能上影響細(xì)胞的濃度梯度分布，還可以通過(guò)其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，調(diào)節(jié)血壓，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡和纖維化，對(duì)婦女妊娠，以及在腫瘤、高血壓、心腎等疾病中發(fā)揮作用。進(jìn)一步研究CTS及其有關(guān)抗體，有助于找到治療高血壓病、腫瘤、心腎等疾病的新的有效方法。另外，術(shù)前或術(shù)后EO可作為心力衰竭及預(yù)測(cè)AKI標(biāo)志物，以及預(yù)測(cè)術(shù)后心血管事件風(fēng)險(xiǎn)或作為AKI臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分因子。

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本文作者簡(jiǎn)介：

婁美玉(1990-)，女，土家族，碩士研究生，研究方向?yàn)槔钳徯阅I炎

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21 尹愛(ài)平, 呂卓人, 蔣紅莉, 等. 內(nèi)源性哇巴因在腎小球疾病伴高血壓及腎功能減退時(shí)的變化[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2004, 25(23): 2 162-2 163.

22 Fedorova LV, Raju V, El-okdi N, et al. The cardiotonic steroid hormone marinobufagenin induces renal fibrosis: implication of epithelial-to-mesenchymal transition[J]. American Journal of Physiology Renal Physiology, 2009, 296(4): F922-934.

23 Haller ST, Drummond CA, Yan Y, et al. Passive immunization against marinobufagenin attenuates renal fibrosis and improves renal function in experimental renal disease[J]. American Journal of Hypertension, 2014, 27(4): 603-609.

24 Ferrandi M, Molinari I, Rastaldi MP, et al. Rostafuroxin protects from podocyte injury and proteinuria induced by adducin genetic variants and ouabain[J]. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2014, 351(2): 278-287.

25 Simonini M, Lanzani C, Bignami E, et al. A new clinical multivariable model that predicts postoperative acute kidney injury: impact of endogenous ouabain[J]. Nephrology, Dialysis, Transplantation:Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association-European Renal Association,2014,29(9):1 696-1 701.

26 Bagrov AY, Shapiro JI, Fedorova OV. Endogenous cardiotonic steroids: physiology, pharmacology, and novel therapeutic targets[J]. Pharmacological Reviews, 2009, 61(1): 9-38.

27 Blaustein MP, Leenen FH, Chen L, et al. How NaCl raises blood pressure: a new paradigm for the pathogenesis of salt-dependent hypertension[J]. American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology, 2012, 302(5): H1 031-1 049.

28 Plunkett WC, Hutchins PM, Gruber KA, et al. Evidence for a vascular sensitizing factor in plasma of saline-loaded dogs[J]. Hypertension, 1982, 4(5): 581-589.

29 Iwamoto T, Kita S, Zhang J, et al. Salt-sensitive hypertension is triggered by Ca2+entry via Na+/Ca2+exchanger type-1 in vascular smooth muscle[J]. Nature Medicine, 2004, 10(11): 1 193-1 199.

30 Leenen FH. Actions of circulating angiotensin II and aldosterone in the brain contributing to hypertension[J]. American Journal of Hypertension, 2014, 27(8): 1 024-1 032.

31 Leenen FH. The central role of the brain aldosterone-"ouabain" pathway in salt-sensitive hypertension[J]. Biochimica et Biophysica Acta, 2010, 1802(12): 1 132-1 139.

32 Hamlyn JM, Linde CI, Gao J, et al. Neuroendocrine humoral and vascular components in the pressor pathway for brain angiotensin II: a new axis in long term blood pressure control[J]. PLoS One, 2014, 9(9): e108 916.

33 Goodlin RC. Antidigoxin antibodies in eclampsia[J]. The New England Journal of Medicine, 1988, 318(8): 518-519.

34 Jablonski KL, Fedorova OV, Racine ML, et al. Dietary sodium restriction and association with urinary marinobufagenin, blood pressure, and aortic stiffness[J]. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2013, 8(11): 1 952-1 959.

35 Staessen JA, Thijs L, Stolarz-skrzypek K, et al. Main results of the ouabain and adducin for specific intervention on sodium in hypertension trial (OASIS-HT): a randomized placebo-controlled phase-2 dose-finding study of rostafuroxin[J]. Trials, 2011, 12(1):1-14.

《微循環(huán)學(xué)雜志》 2017年稿約

中國(guó)唯一一本有關(guān)微循環(huán)基礎(chǔ)、臨床及相關(guān)研究的專(zhuān)業(yè)學(xué)術(shù)期刊——《微循環(huán)學(xué)雜志》系中華人民共和國(guó)科技部中國(guó)科技核心期刊(科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊)，由國(guó)家教育部主管，武漢大學(xué)人民醫(yī)院和中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)微循環(huán)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主辦,國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)行(CN 42-1321/R，ISSN 1005-1740)，2015年影響因子0.690(中國(guó)科學(xué)文獻(xiàn)計(jì)量評(píng)估研究中心)，名列全國(guó)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)-綜合類(lèi)期刊前茅?！段⒀h(huán)學(xué)雜志》立足我國(guó)微循環(huán)科研前沿，深入報(bào)道該學(xué)科基礎(chǔ)與臨床新進(jìn)展，薈萃國(guó)內(nèi)外多學(xué)科最新醫(yī)研成果，是集醫(yī)研導(dǎo)向、信息交流、學(xué)術(shù)爭(zhēng)鳴、醫(yī)學(xué)教育為一體的新形態(tài)學(xué)術(shù)刊物。

1 征稿對(duì)象

廣大從事微循環(huán)、血液流變學(xué)基礎(chǔ)、臨床及相關(guān)研究的科研人員，醫(yī)療、教學(xué)人員，檢驗(yàn)、病理、藥劑人員，在讀博士后、博士、碩士研究生以及生物醫(yī)學(xué)工程、醫(yī)學(xué)影像、數(shù)理醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)、醫(yī)療儀器研發(fā)等醫(yī)研同仁。

2 征稿內(nèi)容

2.1 有關(guān)國(guó)內(nèi)外微循環(huán)、血液流變學(xué)基礎(chǔ)、臨床及相關(guān)研究的論著、綜述及編譯和授權(quán)(即獲得版權(quán)許可)的譯著。

2.2 有關(guān)微循環(huán)、血液流變方法學(xué)和技術(shù)學(xué)的研究論著。

2.3 中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合有關(guān)微循環(huán)、血液流變學(xué)的研究論著。

2.4 關(guān)于微循環(huán)學(xué)、血液流變學(xué)演變、發(fā)展的醫(yī)學(xué)史。

2.5 關(guān)于心、腦血管疾病的基礎(chǔ)與臨床研究論著。

2.6 關(guān)于糖尿病和腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究論著。

2.7 關(guān)于血栓與止血的基礎(chǔ)、臨床及方法學(xué)的研究論著。

2.8 有關(guān)分子生物學(xué)的研究論著。

2.9 國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)、醫(yī)研信息和學(xué)界動(dòng)態(tài)。

2.10 醫(yī)學(xué)界名人、名家、名科、名院介紹或?qū)ＴL。

2.11 醫(yī)療儀器研發(fā)和臨床應(yīng)用報(bào)告。

以上未盡之處，讀者、作者可參閱近兩年雜志或垂詢編輯部。

3 對(duì)論著類(lèi)來(lái)稿的要求和注意事項(xiàng)

3.1 來(lái)稿請(qǐng)先經(jīng)所在單位進(jìn)行內(nèi)容審核及保密審核，須附單位介紹信，并聲明未一稿兩投；各級(jí)各類(lèi)基金項(xiàng)目論文需提交基金項(xiàng)目批文復(fù)印件；同時(shí)匯寄稿件審理費(fèi)100元。

3.2 來(lái)稿應(yīng)具有科學(xué)性、先進(jìn)性、實(shí)用性和真實(shí)性，論點(diǎn)鮮明，層次清楚，數(shù)據(jù)可靠，文字精練通順。全文(包括中、外文摘要、參考文獻(xiàn)、表和圖等)一般不超過(guò)8 000字，必須使用全國(guó)自然科學(xué)名詞審定委員會(huì)公布的科技名詞。簡(jiǎn)化字限用國(guó)務(wù)院在人民日?qǐng)?bào)1986年10月15日公布的"簡(jiǎn)化字總表"，切勿自造異字。標(biāo)點(diǎn)符號(hào)占1格。

3.3 論文必須通過(guò)本刊投稿平臺(tái)進(jìn)行網(wǎng)上投稿，即登錄本刊網(wǎng)址：http://WXHX.chinajournal.net.cn。在首頁(yè)中點(diǎn)擊“作者投稿系統(tǒng)”，按系統(tǒng)提示用Word格式完成稿件上傳。單位介紹信、基金項(xiàng)目批文復(fù)印件等可通過(guò)郵局寄往編輯部，也可掃描后以圖片格式(JPG)隨論文一并上傳。

3.5 文稿的第1頁(yè)上方書(shū)寫(xiě)中文文題、作者。題目一般不宜超過(guò)26個(gè)漢字，避免用“的觀察”等非特定詞，并盡可能不用代號(hào)和縮寫(xiě)，不用副題。若為基金項(xiàng)目產(chǎn)文，需在題目右上角標(biāo)注*號(hào)，并于該頁(yè)頁(yè)腳注明基金項(xiàng)目名稱及批準(zhǔn)文號(hào)。

作者限于主要參與論文的寫(xiě)作、實(shí)驗(yàn)操作、數(shù)據(jù)采集和處理，并能對(duì)文稿內(nèi)容負(fù)責(zé)、解答有關(guān)問(wèn)題的責(zé)任者。署名一般不超過(guò)8人，對(duì)本文有貢獻(xiàn)的其他人員，可放在文后致謝。作者的排列順序由供稿者確定。

作者單位用腳注方式書(shū)寫(xiě)在正文第1頁(yè)最下方，寫(xiě)明所有作者的工作單位、城市(或縣)和郵政編碼。

3.6 論著類(lèi)文稿必須提交中英文結(jié)構(gòu)式摘要、關(guān)鍵詞和中圖分類(lèi)號(hào)。

中文摘要約300字左右，包括目的、方法、結(jié)果、結(jié)論?！罢庇梅筋^括號(hào)(【】)括起來(lái)，前面空2格，后面空1格寫(xiě)摘要內(nèi)容。

英文題目、作者、單位及內(nèi)容摘要(Abstract)和關(guān)鍵詞(Keywords)從中文關(guān)鍵詞的下一行開(kāi)始書(shū)寫(xiě)。英文摘要亦采用結(jié)構(gòu)式，即Objective、Method、Results、Conclusion，與中文摘要對(duì)照，約350個(gè)實(shí)詞。作者姓名用漢語(yǔ)拼音，姓氏字母全部大寫(xiě)，名的第1個(gè)字母大寫(xiě)，雙名以連字符相連，如馬林林MALin-lin。藥品須附化學(xué)名。

中、英文關(guān)鍵詞3-8個(gè)，關(guān)鍵詞之間用分號(hào)(；)隔開(kāi)。關(guān)鍵詞盡量使用MeSH詞匯，或從文題、摘要、正文中選取與本文研究或討論中的中心問(wèn)題有關(guān)和必要的詞。

所有文稿的正文格式、層次與序號(hào)寫(xiě)法如下：

前言

1 ××××(一級(jí)標(biāo)題，占一行。有正文者另起行，下畫(huà)波紋線者用黑體字)

1.1 ××××× (二級(jí)標(biāo)題，占一行，正文另起行)

1.1.1 ×××××：(三級(jí)標(biāo)題，接寫(xiě)內(nèi)容)

(1) 接寫(xiě)內(nèi)容

各級(jí)序號(hào)后空1格接寫(xiě)標(biāo)題或內(nèi)容。

3.7 科技名詞，須按全國(guó)自然科學(xué)名詞審定委員會(huì)最新公布的《生理學(xué)名詞》、《人體解剖學(xué)名詞》、《細(xì)胞生物學(xué)名詞》、《醫(yī)學(xué)名詞》、《生物化學(xué)名詞與生物物理學(xué)名詞》等為準(zhǔn)。暫未公布的名詞仍以人民衛(wèi)生出版社《英漢醫(yī)學(xué)詞匯》為準(zhǔn)。

3.8 計(jì)量單位和單位符號(hào)，參閱人民軍醫(yī)出版社1992年版中華醫(yī)學(xué)會(huì)編輯的《法定計(jì)量單位在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用》和1989年科技文獻(xiàn)出版社出版的《醫(yī)學(xué)法定計(jì)量單位換算辭典》。

計(jì)量的數(shù)值一般應(yīng)在0.01-1 000范圍內(nèi)，應(yīng)正確使用詞頭。詞頭不得單獨(dú)用以表示單位(如μ應(yīng)改為μm)；不得重復(fù)使用(如mμm應(yīng)改為nm)；相乘的組合單位符號(hào)，只允許第一個(gè)單位用詞頭(如kN·m不宜寫(xiě)成N·km)；相除的組合單位符號(hào)，只允許分子有詞頭；詞頭不宜用于攝氏度和非十進(jìn)制單位分、時(shí)、日等。

物質(zhì)的量及血液學(xué)檢查一律以升(L)為分母，避免用μl、ml、dl、mm3作分母造成混亂，更不宜用非計(jì)量單位。單位符號(hào)應(yīng)寫(xiě)在數(shù)值之后，并與數(shù)值間留半個(gè)字距。

3.9 表和圖，凡用文字已能說(shuō)明的問(wèn)題，盡量不用表和圖。如用表和圖，則文中不要重復(fù)其數(shù)據(jù)，只要摘述其主要發(fā)現(xiàn)。圖題和表頭以及結(jié)果說(shuō)明中盡量不使用縮寫(xiě)。

表和圖中盡量用實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，勿僅用相對(duì)比例(%)。

文稿中表、圖力求精簡(jiǎn)，設(shè)計(jì)正確、合理、易懂。表式為三線表，欄頭左上角不用斜線；表內(nèi)盡可能不用或少用標(biāo)點(diǎn)符號(hào)；上下行數(shù)字居中對(duì)齊；表內(nèi)“±”號(hào)上下對(duì)齊，左右各空1格；表注依次用右上標(biāo)1)、2)、3)、4)、5)、6)；圖標(biāo)依次單用*、#、△、▲和重復(fù)組合等。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果應(yīng)盡量提供統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)值，如t值、χ2值、F值等，并用P>0.05、P<0.05、P<0.01三檔表示差異無(wú)或有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，于表(圖)下注明。

若有手繪圖，請(qǐng)用繪圖墨水在繪圖紙上繪制，設(shè)計(jì)要美觀，線條應(yīng)光滑，尺寸為長(zhǎng)14cm，寬10cm。

作者須按作圖數(shù)據(jù)繪圖。曲線一般經(jīng)曲線擬合并盡可能“直線化”，如通過(guò)對(duì)數(shù)、倒數(shù)等轉(zhuǎn)換，直線應(yīng)根據(jù)回歸方程繪圖。作圖數(shù)據(jù)必須附于圖后。

照片必須反差鮮明，清晰易辨。顯微照片內(nèi)應(yīng)畫(huà)長(zhǎng)度標(biāo)尺，如1μm。照片像素應(yīng)盡量高。照片下方標(biāo)明序號(hào)、圖題和簡(jiǎn)要文字說(shuō)明。并注意照片的上下方位。

3.10 討論應(yīng)重點(diǎn)闡述本文新的發(fā)現(xiàn)及得出的結(jié)論與觀點(diǎn)，勿作文獻(xiàn)綜述，不要重復(fù)在結(jié)果一節(jié)中已敘述過(guò)的內(nèi)容。討論中聯(lián)系本文目的與研究結(jié)果，并可與其它報(bào)道的結(jié)果相聯(lián)系。理由充足時(shí)，可恰如其分地提出設(shè)想和建議。“本文結(jié)果與文獻(xiàn)結(jié)果相符[4]”應(yīng)寫(xiě)為“本文結(jié)果與文獻(xiàn)結(jié)果[4]相符”。

3.11 參考文獻(xiàn)限作者親自閱讀過(guò)的近期主要文獻(xiàn)，按文中首次出現(xiàn)的秩序編號(hào)，在右上角用方括號(hào)注明，如[1，3-5]。論著一般≥10條。務(wù)請(qǐng)引用公開(kāi)出版的原文獻(xiàn)，勿引二次文獻(xiàn)和內(nèi)部資料(會(huì)議文獻(xiàn)如果沒(méi)有正式出版機(jī)構(gòu)合法出版，亦視為內(nèi)部資料)、譯文、文摘、轉(zhuǎn)載。未發(fā)表的觀察資料和個(gè)人通訊不能列入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)。盡量少引教科書(shū)。已被采用而尚未刊出的稿件，可列入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)，但在刊名后加方括號(hào)注明[在印刷中]或[inpress]。作者須親自核對(duì)原文作者、題目、刊名、年、卷、期、頁(yè)。格式及標(biāo)點(diǎn)符號(hào)均按本刊規(guī)定。

參考文獻(xiàn)作者只有1-3名者全部列出，3名以上者只列出前3名，后加“，等”(中文)、“，他”(日文)、“，etal”(西文)。中外作者均是姓在前，名在后；外文作者名縮寫(xiě)，不加縮寫(xiě)點(diǎn)。日本人除雙姓雙名外，姓與名間空1格，日文不可用中國(guó)簡(jiǎn)化字。作者間用逗號(hào)。

西文期刊名縮寫(xiě)按照ListofJournalsIndexedinIndexMedicus1990和《世界醫(yī)學(xué)藥學(xué)及化學(xué)期刊名稱縮寫(xiě)手冊(cè)》(中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1988)。

參考文獻(xiàn)4個(gè)字居左頂格，所列文獻(xiàn)頂格寫(xiě)。序號(hào)不加括號(hào)，也不加黑點(diǎn)及其它標(biāo)點(diǎn)符號(hào)。中文參考文獻(xiàn)中的句號(hào)為黑點(diǎn)。正確的著錄格式如下：

[期刊]作者.文題[J].刊名，年，卷(期)：起頁(yè)-止頁(yè).如系增刊，在卷號(hào)后加括號(hào)注“增刊”或“Suppl”，其起頁(yè)前加大寫(xiě)S。

例：曾昭煒，謝忠明，唐榮福，等 .觀察動(dòng)物微循環(huán)的實(shí)驗(yàn)方法[J].微循環(huán)學(xué)雜志，2011，21(3)：26-32.

ThibaultH,PiotC,StaatP,etal.Long-termbenefitofpostconditioning[J].Circulation,2008,117(8):1 037-1 044.

[書(shū)籍和專(zhuān)著]作者主編.書(shū)名[M].卷(冊(cè))次.版次(第1版可省略).出版地：出版社，年：起頁(yè)-迄頁(yè).

例：王頻成，吳階平主編.急性腎功能衰竭[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1996：715-728.

或例：胡同增.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物.見(jiàn)：胡同增，張自云主編.實(shí)驗(yàn)外科學(xué)[M].(第2版).北京：人民衛(wèi)生出版社，2000：40-76.

ChienS.Aggregationofredccellsinsuspensions.In:SurgenorDM.eds.Theredbloodcell[M].VolⅡ. 2nded.NewYork,SanFrancisco,London:AcademicPress, 1975：1 075-1 094.

[學(xué)位論文]作者.篇名[D].出版地：出版者，出版年：起頁(yè)-止頁(yè).

例：王湘蕓.視黃醇結(jié)合蛋白4與代謝綜合癥的相關(guān)性研究[D].上海：第二醫(yī)科大學(xué)，2010：15-28.

[專(zhuān)利]專(zhuān)利所有者.專(zhuān)利名稱：專(zhuān)利國(guó)別，專(zhuān)利號(hào)[P].公告或公開(kāi)日期.

例：姜錫洲.一種溫?zé)嵬夥笏幹苽浞桨福褐袊?guó)，881056073[P].1989-07-26.

[電子文獻(xiàn)]主要責(zé)任者.電子文獻(xiàn)題名[電子文獻(xiàn)及載體類(lèi)型標(biāo)識(shí)].電子文獻(xiàn)出處或可獲得地址，發(fā)表年-月-日.

例：王明亮.關(guān)于中國(guó)學(xué)術(shù)期刊標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)工程的進(jìn)展[EB/OL].http://www.cajcd.edu.cn/pub/whm.txt/980810-2.html,1998-08-16.

其余類(lèi)型的文獻(xiàn)著錄方式請(qǐng)參閱《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB7714-87》。

4 對(duì)其它類(lèi)型來(lái)稿的要求

4.1 綜述需提供提示性中、英文摘要和關(guān)鍵詞。評(píng)論、講座類(lèi)文稿不必書(shū)寫(xiě)英文摘要，但需提供提示性中文摘要及關(guān)鍵詞。其余要求及書(shū)寫(xiě)格式同論著類(lèi)文稿。參考文獻(xiàn)一般30條左右。

4.2 信息與動(dòng)態(tài)報(bào)道一般不超過(guò)1 000字，可附相應(yīng)的圖片1-2幅。

4.3 醫(yī)學(xué)史不限篇幅，但最好設(shè)置獨(dú)立章節(jié)(包括題目)以便分期刊出。

4.4 綜述、講座及醫(yī)學(xué)史需作者請(qǐng)專(zhuān)家審校后再投稿。

5 稿件的處理

5.1 編輯部網(wǎng)站平臺(tái)收稿后，編號(hào)并回執(zhí)。投稿作者請(qǐng)?jiān)诰W(wǎng)上跟蹤稿件處理情況。需退修稿件一般在2個(gè)月內(nèi)返回作者修改，作者修稿時(shí)間超過(guò)1個(gè)月者，作新稿處理，重新編號(hào)并回執(zhí)；來(lái)稿超過(guò)6個(gè)月未與作者聯(lián)系，可另投它刊。本刊不錄用稿件將盡快通知作者。國(guó)家級(jí)基金和省部級(jí)基金論文實(shí)行優(yōu)先審稿及發(fā)表。

5.2 編輯部對(duì)來(lái)稿有刪改權(quán)。

5.3 錄用稿件需作者按編輯部要求交納刊用版面費(fèi)。稿件一俟刊登，本刊即擁有其版權(quán)，為保護(hù)作者及出版者權(quán)益，任何機(jī)構(gòu)及個(gè)人，未獲本刊編輯部書(shū)面許可，不得以任何形式復(fù)制或轉(zhuǎn)載。獲采用稿件的第一作者會(huì)在期刊出版1個(gè)月內(nèi)收到當(dāng)期雜志若干本，不另付稿酬。

5.4 投稿咨詢方式：電話：027-88075389；18064018058。E-mail:micch@sina.com; 308903786@qq.com。地址：湖北省武漢市張之洞路9號(hào)(郵政編碼430060)。網(wǎng)址：http://WXHX.chinajournal.net.cn。

Research Progress of Cardiotonic Steroids Signaling Pathway and Diseases

LOU Mei-yu1,DING Guo-hua1,CHEN Wen-li2，#

1Department of Nephrology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China；2Department of Nephrology,The Central Hospital of Wuhan,Tongji Medical College,Huazhong University of Scinence and Technology,Wuhan 430014, China；#

Cardiotonic steroids(CTS) encompass a group of compounds that share the capacity to bind to the extracellular of Na+-K+-ATPase(NKA).CTS which were first considered important in the regulation of sodium and transport across the plasma membrane can inhibit NKA activity.Recent work found that CTS interacts with different protein kinases that subsequently trigger different signaling transduction cascades by binding with NKA, so it cound take part in the regulation of cell growth, differentiation,apoptosis, and fibrosis, in the process of physiology and pathological of different diseases such as tumor, hypertension，and heart and kidney diseases.

Cardiotonic steroids； Na+-K+-ATPase； Cell growth； Signaling transduction

國(guó)家自然科學(xué)基金(81400734)；湖北省自然科學(xué)基金(2015CFB241)

1武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科，武漢 430060；2華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院腎內(nèi)科，武漢 430014；#

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A

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