苗 野, 徐英輝, 劉 軍, 李 濤, 李 俊

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，遼寧 錦州 121001；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，遼寧 大連 116001)

綜 述

生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤臨床診療進(jìn)展

苗 野1, 徐英輝2, 劉 軍2, 李 濤2, 李 俊2

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，遼寧 錦州 121001；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，遼寧 大連 116001)

生長(zhǎng)激素型腺瘤是垂體瘤中常見類型，目前認(rèn)為其發(fā)病與外部環(huán)境相關(guān)，主要臨床表現(xiàn)為內(nèi)分泌癥狀和占位效應(yīng)，以影像學(xué)及垂體激素變化作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，治療上以手術(shù)為主，輔助治療包括藥物和放射治療等。但是生長(zhǎng)激素型腺瘤發(fā)現(xiàn)時(shí)體積大，手術(shù)全切困難。隨著發(fā)病機(jī)制研究的深入及對(duì)以往治療方式的革新，綜合性個(gè)體化治療方案得到臨床醫(yī)師認(rèn)可。本文針對(duì)生長(zhǎng)激素型垂體瘤的診療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

生長(zhǎng)激素；垂體腺瘤；診斷；手術(shù)治療

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，越來越多的垂體瘤患者被發(fā)現(xiàn)，垂體瘤發(fā)病率占顱腦腫瘤的10%左右[1]。臨床常根據(jù)腫瘤的大小、侵襲程度、分化程度、分泌性進(jìn)行分類，通常根據(jù)分泌性將垂體瘤分為分泌性即功能性和非分泌性即非功能性兩種，而生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤占其中的12.5%，年發(fā)病率為(3～4)/100萬，常于40歲后發(fā)病，男女發(fā)病率相似[2]。生長(zhǎng)激素(GH)及胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)兩種激素水平在生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤患者普遍異常升高，影響身體的新陳代謝，肢端肥大患者會(huì)出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)等并發(fā)癥，誘發(fā)機(jī)體內(nèi)的惡性腫瘤[3-4]，病死率高。臨床針對(duì)這一類型的腫瘤進(jìn)行了許多相關(guān)研究和分析。

1 生長(zhǎng)激素瘤的發(fā)病機(jī)制

正常的垂體細(xì)胞總數(shù)中約一半為生長(zhǎng)激素細(xì)胞，位于垂體的側(cè)翼。下丘腦-生長(zhǎng)激素釋放激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子發(fā)揮生長(zhǎng)激素的生理性功能。生長(zhǎng)激素和IGF-1可以通過其負(fù)反饋功能影響生長(zhǎng)激素的分泌。而生長(zhǎng)激素的分泌不是恒定不變的，是隨著身體的節(jié)律性，如晝夜的變化規(guī)律和生理節(jié)律的變化而改變分泌量。95%以上的生長(zhǎng)激素分泌過度的患者為生長(zhǎng)激素型腺瘤，剩余少量為異位細(xì)胞增生釋放生長(zhǎng)激素[5]。研究發(fā)現(xiàn)，在垂體瘤中分泌生長(zhǎng)激素的同時(shí)也可分泌少量甲狀腺刺激素。在腫瘤病因?qū)W中，生長(zhǎng)激素腺瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制仍不十分清楚，目前研究大多將重點(diǎn)放在外部環(huán)境促使細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)中，而對(duì)于細(xì)胞內(nèi)的機(jī)制研究少之又少。研究證實(shí),90%的垂體腫瘤都是單克隆生長(zhǎng)的[6]。目前確切的生長(zhǎng)激素腺瘤的發(fā)生機(jī)制之一是與原癌基因(gsp)活化密切相關(guān)，其機(jī)制是配體占據(jù)受體的位置，GT-Pase結(jié)合GTP的α亞基，與β亞基分離，結(jié)合腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生CAMP，最終水解成GDP為止[7]。但是，也有研究證實(shí)，gsp不僅存在于功能性腺瘤中，也存在于無功能型垂體腺瘤中[8]。

2 臨床表現(xiàn)

生長(zhǎng)激素能夠促進(jìn)類似于胰島素的肽類物質(zhì)，即胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor)，進(jìn)而發(fā)揮其生理作用。生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤的臨床癥狀可分為內(nèi)分泌和腫瘤占位兩種。

2.1 內(nèi)分泌方面

巨人癥是青少年時(shí)期生長(zhǎng)激素瘤的主要臨床癥狀，成年人之后的臨床癥狀主要為肢端肥大癥。生長(zhǎng)激素異常分泌引起軀體骨骼異常增生，包括結(jié)締組織和骨組織，增加組織間液，同時(shí)引起機(jī)體其他器官組織的增生肥大，引起多器官功能的改變。生長(zhǎng)激素型垂體瘤患者擁有相似的面部態(tài)。咽喉部肌肉增生，可引起夜間睡眠時(shí)呼吸暫停綜合癥[9]。如果增生肥大涉及到心臟和呼吸系統(tǒng)，可引起心臟的結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致充血性心、高血壓[10]等，有的患者會(huì)出現(xiàn)血糖升高、糖尿病等，嚴(yán)重時(shí)危及生命，病死率升高2～3倍[11]。

2.2 占位效應(yīng)方面

由于垂體的特殊解剖結(jié)構(gòu)，巨大的垂體腺瘤可出現(xiàn)占位效應(yīng)，產(chǎn)生神經(jīng)功能障礙。(1)頭痛頭暈，主要是由于硬膜及鞍隔受壓引起，嚴(yán)重時(shí)可侵襲到顱底硬膜和三叉神經(jīng)，引起顳額部及眼眶周圍疼痛，呈間斷性。如果腫瘤向第三腦室擴(kuò)大生長(zhǎng)，堵塞腦室通路，引起腦積水，顱內(nèi)壓增高，頭部會(huì)出現(xiàn)劇烈的脹痛感。研究發(fā)現(xiàn)，硬膜會(huì)隨著生長(zhǎng)激素的大量釋放而增生，形成牽拉，導(dǎo)致顱腦頑固性持續(xù)性疼痛。(2)垂體下丘腦功能低下：下丘腦位于垂體后方約10 mm，當(dāng)垂體柄和下丘腦受到腫瘤的壓迫后，出現(xiàn)生理功能障礙，功能低下，出現(xiàn)尿崩癥。而精神癥狀通常是由于腫瘤侵襲到周圍的顳葉，也可能出現(xiàn)嗅覺的改變，皮層異常放電可引起癲癇癥狀。(3)垂體大腺瘤的典型視力視野障礙時(shí)雙顳側(cè)偏盲，原因是視交叉受壓，也會(huì)出現(xiàn)其他視力視野的改變，如視力減退、不同象限的偏盲。(4)當(dāng)腫瘤侵襲到海綿竇的時(shí)候，可累及到Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ顱神經(jīng)，出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)的麻痹癥狀。壓迫或侵襲包裹顱內(nèi)動(dòng)脈，出現(xiàn)腦血管疾病，肢體肌力、感覺異常、語言障礙等。更大的垂體腺瘤可壓迫腦干等中顱窩神經(jīng)組織，出現(xiàn)交叉性麻痹，昏迷等典型的腦干癥狀。(5)腫瘤卒中：無論垂體大腺瘤還是微腺瘤，都會(huì)引起卒中，發(fā)病時(shí)出現(xiàn)惡心嘔吐，頭痛頭暈，甚至昏迷[12-13]。

3 診 斷

臨床中患者大多因?yàn)橹朔蚀蠛颓嗌倌昃奕税Y、頭痛以及視力的改變就診，通過初步的影像學(xué)篩查診斷。如何早期而準(zhǔn)確的診斷，是臨床醫(yī)生所關(guān)注的。生長(zhǎng)激素型腺瘤患者初診往往不在神經(jīng)外科，而是在眼科、內(nèi)分泌科等，因?yàn)獒t(yī)生專業(yè)領(lǐng)域不同，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致延誤甚至漏診。目前生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤的診斷主要依據(jù)相關(guān)的臨床癥狀，檢驗(yàn)學(xué)結(jié)果以及影像學(xué)檢查。

面容改變、顴骨突出、口唇增厚、手足生長(zhǎng)致鞋號(hào)大小改變、下頜突出等是肢端肥大的典型癥狀，但是即使這樣明顯的臨床表現(xiàn)，報(bào)道中也只有13%的生長(zhǎng)激素腺瘤患者以之為主訴就診。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合垂體相關(guān)激素的檢查，如GH和血清IGF-1的分泌。臨床資料顯示，診斷價(jià)值上，IGF-1的檢查結(jié)果優(yōu)于GH，因?yàn)镮GF-1測(cè)量值在一天中不會(huì)浮動(dòng)太大，相對(duì)穩(wěn)定，而GH值在機(jī)體中會(huì)受到各種外界因素的刺激產(chǎn)生，比如當(dāng)患者的飲食不佳、食欲不佳、消化系統(tǒng)疾病如肝臟疾病等都會(huì)引起生長(zhǎng)激素的升高，運(yùn)動(dòng)、睡眠也會(huì)影響其分泌，所以GH在機(jī)體內(nèi)呈現(xiàn)出脈沖式變化。但是，這兩者指標(biāo)都會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸減低。所以，在臨床中，單純的靠GH的化驗(yàn)指標(biāo)診斷指端肥大或是生長(zhǎng)激素型腺瘤會(huì)出現(xiàn)漏診。故GH動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)成為臨床醫(yī)師的關(guān)注點(diǎn)，血糖升高的機(jī)體會(huì)抑制GH的峰值，但是在肢端肥大的患者體內(nèi)，GH并不會(huì)被抑制反而突破峰值，繼續(xù)上升。所以，IGF-1比24hGH平均值對(duì)于診斷生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤的價(jià)值更具特異性。

在臨床中，某種類型的垂體腺瘤并不是表現(xiàn)為單一的激素水平改變，往往伴隨著其他激素水平的改變，如生長(zhǎng)激素混合腺瘤，需要測(cè)定泌乳素(PRL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、促卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)及其相關(guān)靶腺激素，以判斷混合瘤的性質(zhì)，能夠針對(duì)腫瘤的預(yù)后進(jìn)行相關(guān)的預(yù)測(cè)[14]。

影像學(xué)方面，目前診斷生長(zhǎng)激素型腺瘤主要依據(jù)MRI，MRI能夠觀察到腫瘤的大小、位置、與鄰近神經(jīng)組織的關(guān)系，充分評(píng)估手術(shù)的方案、風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后預(yù)后情況。T1WI增強(qiáng)檢查對(duì)于生長(zhǎng)激素型腺瘤的診斷率達(dá)到90%以上，呈現(xiàn)低信號(hào)影像。CT對(duì)其診斷起到篩查和輔助功能，所以，二者以MRI為主，相輔相成，為診斷和手術(shù)治療提供了準(zhǔn)確客觀有力的證據(jù)[15-16]。

4 治 療

治療擬達(dá)到的效果及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為：(1)手術(shù)切除生長(zhǎng)激素型腺瘤，達(dá)到完整切除或大部切除，減少因腫瘤壓迫產(chǎn)生的臨床癥狀，抑制或防止腫瘤的復(fù)發(fā)。(2)降低GH和IGF-1的指標(biāo)水平，主要指控制激素水平。(3)治療腫瘤引起的其他系統(tǒng)的并發(fā)癥，減低病死率，特別是心腦血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂。(4)治愈標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后隨機(jī)GH<2.5 ng/mL, OGTT試驗(yàn)后GH<1.0 ng/mL 和與年齡、性別相對(duì)應(yīng)的血清IGF-1水平正?；痆16]。

4.1 手術(shù)治療

生長(zhǎng)激素型腺瘤的治療以手術(shù)為主。隨著顯微外科及內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展完善，出現(xiàn)了一些新型輔助手術(shù)技術(shù)。(1)蝶竇入路或經(jīng)顱手術(shù)：手術(shù)的效果與術(shù)者的手術(shù)技術(shù)經(jīng)驗(yàn)以及腫瘤是否切除有關(guān)，手術(shù)死亡率低，并發(fā)癥少，經(jīng)過蝶竇入路手術(shù)后，80%生長(zhǎng)激素型腺瘤患者的生長(zhǎng)激素水平恢復(fù)到正常，但是IGF-1的水平不會(huì)降到正常，而大腺瘤切除后，只有50%的患者激素GH降到正常水平。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)蝶竇手術(shù)在微腺瘤和非侵襲性大腺瘤治療中可取得滿意療效,對(duì)于侵襲性生長(zhǎng)激素垂體腺瘤或巨大腺瘤,經(jīng)蝶竇手術(shù)治愈率較低[17]。經(jīng)顱手術(shù)切除適合垂體巨大腺瘤，侵襲第三腦室等。臨床中對(duì)于復(fù)雜的生長(zhǎng)激素大腺瘤，通常采取蝶竇入路和經(jīng)顱手術(shù)聯(lián)合分期進(jìn)行。(2)神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)輔助技術(shù)：在盡量保證蝶竇入路和開顱手術(shù)安全，副損傷小的基礎(chǔ)上，應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)，能夠適時(shí)的、準(zhǔn)確的評(píng)估手術(shù)進(jìn)展及腫瘤的術(shù)中情況。隨著顯微外科的發(fā)展，神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)得到普及，發(fā)展迅速，其優(yōu)點(diǎn)為：減少因?yàn)樾g(shù)野的障礙因素導(dǎo)致鼻黏膜、鼻中隔的損害，避免術(shù)后嗅覺的改變；術(shù)中，對(duì)于腫瘤周圍的神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)適時(shí)的觀察，減少術(shù)后并發(fā)癥，腫瘤全切；創(chuàng)傷小，術(shù)后患者恢復(fù)迅速。但是，目前臨床各級(jí)醫(yī)院缺乏專業(yè)的內(nèi)鏡操作技術(shù)人才，專業(yè)的培訓(xùn)機(jī)構(gòu)不完善，制約了它的發(fā)展。

4.2 藥物治療

生長(zhǎng)激素型腺瘤患者在無法手術(shù)或進(jìn)行術(shù)后的輔助治療時(shí)，生長(zhǎng)激素型腺瘤的患者可選擇藥物治療，目前應(yīng)用于臨床的藥物包括：(1)生長(zhǎng)抑素：即生長(zhǎng)激素抑制因子或類似物藥物，短效藥物奧曲肽和長(zhǎng)效藥物蘭樂肽為代表，藥物通過結(jié)合受體，抑制腺苷酸環(huán)化酶的生物學(xué)功能，達(dá)到期望的治療效果，降低IGF-1和血清中GH激素水平，抑制腫瘤的生長(zhǎng)，甚至縮小腫瘤的體積。同溴隱亭不同，術(shù)前應(yīng)用此類藥物能夠讓腫瘤軟化，術(shù)中容易切除腫瘤，減少手術(shù)中出血的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于存在手術(shù)禁忌證的患者，可口服這類藥物，對(duì)于生長(zhǎng)激素腺瘤引起的頭痛，此類藥物也有一定的療效。(2)多巴胺激動(dòng)劑類藥物：如溴隱亭、培高利特、諾果寧、卡麥角林等，在生長(zhǎng)激素型腺瘤導(dǎo)致的肢端肥大患者中，藥物可結(jié)合生長(zhǎng)激素細(xì)胞上的 D2 受體或垂體，抑制生長(zhǎng)激素的分泌。但是有效率不高，針對(duì)于混合型生長(zhǎng)激素型腺瘤的療效較好。在這些藥物當(dāng)中，卡麥角林，無論從藥物的動(dòng)力學(xué)、副作用、療效性方面，具有顯著優(yōu)勢(shì)，66.7%的患者瘤體體積縮小。與生長(zhǎng)抑素類藥物聯(lián)合輔助用藥，能夠提高藥效。(3)生長(zhǎng)激素受體拮抗劑類藥物：如培維索孟，屬于新型藥物，具有較長(zhǎng)的藥物半衰期，與生長(zhǎng)激素受體之間具有很強(qiáng)的結(jié)合力，能發(fā)揮更好的作用。對(duì)于IGF-1激素水平持續(xù)升高的患者效果明顯。(4)雌激素：近些年，有研究表明，雌激素可影響機(jī)體內(nèi)IGF-1的水平，呈現(xiàn)正向分布，但是這種治療手段只能應(yīng)用于女性生長(zhǎng)激素腺瘤的患者體內(nèi)[18-19]。

4.3 放射治療

通常在生長(zhǎng)激素大腺瘤或者侵襲性大腺瘤患者，術(shù)中有殘留的患者，術(shù)后需要放射輔助治療。目前單純的放射治療，是指立體定向放射治療(χ刀,γ刀)，前提是腫瘤定位準(zhǔn)確，治療時(shí)需控制放射劑量，否則會(huì)出現(xiàn)垂體功能的損傷以及垂體周圍神經(jīng)組織的損傷，并發(fā)癥難以治療。遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括腦壞死和繼發(fā)顱內(nèi)腫瘤[20-21]。

4.4 基因治療

隨著分子生物學(xué)、遺傳學(xué)的研究日益深入，對(duì)于腫瘤的發(fā)生發(fā)展也集中于基因水平的研究，目前發(fā)現(xiàn)癌基因gsp與生長(zhǎng)激素型腺瘤之間具有相關(guān)性，通過分子生物學(xué)相關(guān)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)大部分生長(zhǎng)激素型腺瘤的患者存在gsp基因的突變，而周圍垂體及神經(jīng)組織未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的突變，表明在生長(zhǎng)激素型腺瘤的發(fā)生發(fā)展中g(shù)sp發(fā)揮一定的作用，需尋找出相關(guān)的靶向方案。有研究報(bào)道，癌基因GE7可介入生長(zhǎng)激素啟動(dòng)子的調(diào)控機(jī)制中，但研究也僅限于動(dòng)物研究，臨床試驗(yàn)尚未實(shí)施。因此，雖然預(yù)測(cè)基因治療可行，但是腫瘤基因的研究仍處于基礎(chǔ)研究階段，將來可能成為垂體腺瘤一種有前途的治療策略[22]。

5 預(yù) 后

影響生長(zhǎng)激素型腺瘤的預(yù)后因素包括腫瘤生長(zhǎng)的位置、腫瘤體積大小、術(shù)前內(nèi)分泌激素的水平、腫瘤的侵襲性、手術(shù)方式的選擇等。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤突破蛛網(wǎng)膜生長(zhǎng)后，預(yù)后不佳。術(shù)前GH激素水平越高，患者預(yù)后緩解率越低。腫瘤直徑<3 mm 的殘余，若GH下降幅度≥50%則提示腫瘤切除徹底。所以，有學(xué)者認(rèn)為，術(shù)前術(shù)中監(jiān)測(cè)GH水平，利于評(píng)估手術(shù)切除效果。

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Diagnosis and treatment of growth hormone-secreting pituitary adenoma

MIAO Ye1, XU Yinghui2, LIU Jun2,LI Tao2, LI Jun2

(1.DepartmentofNeurosurgery,theFirstAffiliatedHospitalofJinzhouMedicalUniversity,Jinzhou121001,China; 2.DepartmentofNeurosurgery,theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116001,China)

Growth hormone-secreting adenoma is a common type of pituitary tumor, and its cause is related to the external environment.The main clinical manifestations are endocrine symptoms and mass effects.Diagnostic criteriaincluderadiology and pituitary hormone changes.Operation is the main treatment, andadjuvant therapiesinclude drugs and radiation. However,the sizeof growth hormone-secreting pituitary adenoma when diagnosed isoftenvery large,making total resection difficult. With the thoroughresearch of the disease mechanisms and innovation of treatment, individualized and comprehensive treatment for growth hormone-secretingpituitary adenomas is in line with the requirements of clinical physicians. In this article, the clinical progress of growth hormone-secreting pituitary adenoma isreviewed in detail.

growth hormone; pituitary adenoma；diagnosis; operative treatment

苗 野(1990-)，男，住院醫(yī)師。E-mail：370785261@qq.com

李 俊，住院醫(yī)師。E-mail：pulandianlijun_2007@126.com

10.11724/jdmu.2017.01.22

R651.1+3

A

1671-7295(2017)01-0097-04

苗野，徐英輝，劉軍，等.生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤臨床診療進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017,39(1)：97-100，104.

2016-08-12；

2016-12-23)