羅真理

（溫州大學(xué) 化學(xué)與材料工程學(xué)院，浙江 溫州 325035）

脫羧-Mannich反應(yīng)的研究對多數(shù)含β-氨基取代結(jié)構(gòu)單元的天然產(chǎn)物和藥物活性中間體存有潛在的應(yīng)用價(jià)值。因此，基于催化β-羰基羧酸與亞胺類化合物發(fā)生脫羧-Mannich反應(yīng)合成天然產(chǎn)物和藥物中間體的研究被大量報(bào)道。例如 1917年Robinson課題組選用廉價(jià)易得的甲胺、1，4-二丁醛等原料，在水溶液中通過脫羧-Mannich反應(yīng)合成得到了藥物中間體（±）托品酮。這是第一例直接催化脫羧-Mannich反應(yīng)合成藥物分子的研究報(bào)道[1]。

Scheme 1

1976年，Herbert小組報(bào)道了甲醇溶液中β-羰基羧酸化合物與1-吡咯啉發(fā)生脫羧-Mannich反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物β-氨基取代的酮化合物在苯溶劑室溫下與 3，4-二甲氧基苯乙醛發(fā)生縮合，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過后續(xù)氫化還原順利轉(zhuǎn)化得到生物堿 septicine7，而septicine7是抗癌藥物的重要中間體[2]。

Scheme 2

1985年，Hootele.C小組選用苯甲酰乙酸對環(huán)狀亞胺發(fā)生脫羧-Mannich反應(yīng)，得到的反應(yīng)產(chǎn)物β-氨基取代酮經(jīng)過硼氫化鈉進(jìn)一步氫化還原可以成功轉(zhuǎn)化為含氮六元環(huán)結(jié)構(gòu)的β-氨基醇類生物堿，通過手性拆分可以分離得到非對映異構(gòu)體[3]。

Scheme 3

1 手性金屬試劑催化的不對稱脫羧-Mannich反應(yīng)

脫羧-Mannich反應(yīng)早有報(bào)道，但是不對稱催化脫羧-Mannich反應(yīng)近年來才有研究報(bào)道。2009年，由Shibasaki和Kanai兩課題組合作報(bào)道了氰基乙酸與亞胺類化合物可以良好的收率和中等至優(yōu)異的對映選擇性發(fā)生不對稱脫羧-Mannich反應(yīng)，這是第一例利用手性金屬試劑催化不對稱脫羧-Mannich反應(yīng)合成β-取代氨基酸衍生物的研究報(bào)道。通過對不同類亞胺化合物的探究發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)條件對芳香族亞胺與脂肪族亞胺均適用[4]。

Scheme 4

以上Shibasaki和Kanai研究工作大大激發(fā)了有機(jī)化學(xué)研究工作者對不對稱催化脫羧-Mannich反應(yīng)的探索熱情。2012年，Tian小組選用3% mol三氟甲磺酸鑭或者5% mol三氟甲磺酸鐿催化β-羰基羧酸化合物與手性受體亞磺?；鶃啺被サ牟粚ΨQ脫羧-Mannich反應(yīng)，以良好的產(chǎn)率與優(yōu)異的非對映選擇性得到一系列β-氨基取代的酯類化合物。值得注意的是，作者利用高分辨質(zhì)譜檢測到了反應(yīng)中間體，提出了反應(yīng)先進(jìn)行親核加成后脫羧的機(jī)理[5]。

Scheme 5

隨后，Nakamura 噁課題組選用溴化鈀與手性 唑啉配體絡(luò)合形成的手性金屬試劑作催化劑，用三氟甲磺酸銀作脫羧輔助劑，不對稱催化氰基乙酸和Ts-亞胺發(fā)生脫羧-Mannich反應(yīng)，通過對受體的研究發(fā)現(xiàn)，一系列不同的亞胺在這一反應(yīng)中都適用。該報(bào)道提供了一種簡單有效合成β-氨基取代腈類及其衍生物的方法[6]。

Scheme 6

2 手性小分子催化的不對稱脫羧-Mannich反應(yīng)

2007年，Ricci和Pettersen合作報(bào)道了有機(jī)小分子金雞納堿衍生物不對稱催化丙二酸半硫酯與亞胺發(fā)生脫羧-Mannich反應(yīng)，以良好的收率和中等的對映選擇性得到β-氨基取代硫酯。這是第一例有機(jī)小分子催化的不對稱脫羧-Mannich反應(yīng)，而所得產(chǎn)物β-氨基取代硫酯是合成光學(xué)活性β-氨基酸的重要前體，體現(xiàn)了該研究在方法學(xué)與合成上潛在的應(yīng)用和研究價(jià)值[7]。

Scheme 7

為進(jìn)一步探究該反應(yīng)脫羧加成反應(yīng)的機(jī)理，Ricii小組把底物變更為甲基硫酯丙二酸酯時(shí)發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)進(jìn)行得非常緩慢?；谶@些實(shí)驗(yàn)觀察，提出了該反應(yīng)的機(jī)制：在丙二酸半硫酯通過催化劑去質(zhì)子化之后，可發(fā)生脫羧反應(yīng)以形成硫代乙酸烯醇化物，其被催化劑的酸性羥基活化,然后最終產(chǎn)物由該硫代乙酸烯醇化物對亞胺的不對稱加成反應(yīng)形成。

Scheme 8

2011年Tan課題組開發(fā)了一種雙環(huán)胍手性小分子催化劑，可高效催化取代丙二酸單硫酯與 Ts-亞胺的不對稱脫羧-Mannich反應(yīng)，通過使用電噴霧電離（ESI）質(zhì)譜分析和 DFT計(jì)算表明，丙二酸單硫酯經(jīng)過活化產(chǎn)生中間體烯醇化合物，進(jìn)而對 Ts-亞胺發(fā)生加成反應(yīng)，之后脫去羧基得到最終反應(yīng)產(chǎn)物[8]。

Scheme 9

隨后2012年，Lu教授課題組研究報(bào)道了在雙功能小分子催化劑的作用下，β-酮酸和亞胺發(fā)生不對稱脫羧-Mannich反應(yīng)并以優(yōu)異的產(chǎn)率和中等至良好的對映選擇性制備了一系列的β-氨基取代酮及其衍生物[9]。

Scheme 10

同年，由Shibata和Nakamura小組共同研究了8-喹啉磺酰化金雞納堿催化的丙二酸單硫酯與靛紅BOC亞胺之間的高立體選擇性脫羧-加成反應(yīng)。X-射線晶體學(xué)分析顯示，催化劑中磺酰胺活潑氫和8-喹啉基氮原子之間的氫鍵在實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)的對映體選擇性方面起重要作用[10]。

Scheme 11

第一個(gè)氫鍵導(dǎo)向的不對稱催化β-酮酸與酮亞胺發(fā)生脫羧曼尼希反應(yīng)的研究由馬亞軍教授課題組2013年報(bào)道。在基于糖基衍生的氨基-硫脲催化劑作用下，反應(yīng)物以高產(chǎn)率和優(yōu)異的對映選擇性獲得產(chǎn)物，可用于合成一系列含季碳手性中心的喹唑啉酮衍生物。研究人員使用該方法成功合成了抗HIV非核糖核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑DPC 083[11]。

Scheme 12

3 結(jié) 語

脫羧-Mannich反應(yīng)構(gòu)建碳雜鍵的是一類重要反應(yīng)，本文介紹了最近幾年不對稱催化脫羧-Mannich反應(yīng)的研究進(jìn)展，可以看出不對稱脫羧-Mannich反應(yīng)具有重要的研究意義。

[1]Robinason, R.J. Chem. Soc. 1917, 876-899.

[2]Herbert, R.J.Chem. Soc. Chem. Commun., 1976, 450-451.

[3]Halin, F.Tetrahedron., 1985,41, 2891.

[4]Masakatsu Shibasaki,J. Chem.Soc.2009,131, 9620-9611.

[5]Yang, C. F.Org. Lett., 2012,14(12); 3092-3095.

[6]K. Hyodo,Chem, Eur. J.2013,19, 4128

[7]A. Ricci, D.Adv. Synth. Catal. 2007,349, 1037-1040.

[8]Y. H. Pan,Chem. Eur. 2011,17, 8363-8370.

[9]Jiang, C.J. Org. Chem., 2012,8: 1279-1283

[10]N. Hara, S.Chem. Eur. J. 2012,18, 9276-9280.

[11]Yuan, H.Angew. Chem., Int. Ed., 2013,52, 3869-3873.