劉 靜，周 婷，周景剛,2，李小安,2△.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科(成都 60500);2.消化系腫瘤與微環(huán)境四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(成都 60500)

·綜述·

肝性腦病的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展*

劉 靜1，周 婷1，周景剛1,2，李小安1,2△
1.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科(成都 610500);2.消化系腫瘤與微環(huán)境四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(成都 610500)

肝性腦病；發(fā)病機(jī)制；氨中毒學(xué)說(shuō)；炎癥反應(yīng)；氧化應(yīng)激；腸道菌群；治療

肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)又稱肝性昏迷，是指因各種肝病或門體分流導(dǎo)致肝功能嚴(yán)重受損，進(jìn)而引起的神經(jīng)代謝綜合征。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可無(wú)任何臨床癥狀，也可表現(xiàn)為深度的行為學(xué)、神經(jīng)和認(rèn)知功能障礙，甚至死亡。HE是各種終末期肝病最常見(jiàn)的死亡原因，在肝硬化患者中發(fā)生率高達(dá)80%。研究[1]指出，與單純肝硬化患者相比，肝硬化合并HE患者，生存率會(huì)顯著下降。迄今為止，HE發(fā)病機(jī)制尚不明晰，其臨床治療效果亦不盡人意，故進(jìn)一步探討其病理生理機(jī)制，協(xié)助臨床治療顯得尤為迫切?，F(xiàn)將近年來(lái)有關(guān)HE的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展綜述如下。

1 HE發(fā)病機(jī)制

1.1經(jīng)典HE發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)

1.1.1 氨中毒學(xué)說(shuō) 氨中毒學(xué)說(shuō)是第一個(gè)被提出，也是最為廣泛接受被用以解釋HE發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)。氨是正常生理代謝的中間產(chǎn)物，主要來(lái)源于胃腸道和骨骼肌。肝臟是代謝氨的主要器官，門靜脈周圍的肝細(xì)胞可將氨轉(zhuǎn)化成尿素，靠近中央靜脈的肝細(xì)胞則將其轉(zhuǎn)化成谷氨酰胺[2]。肝功能衰竭時(shí)，肝臟對(duì)氨的解毒能力下降及門靜脈系統(tǒng)分流是引起高氨血癥的主要原因。

血氨濃度升高時(shí)，腦內(nèi)氨的彌散量也隨之增加。升高的血氨可引起興奮性與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)比例失調(diào)。體外研究[3]證實(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞暴露于高濃度的氨時(shí)，可顯著增加腦內(nèi)主要興奮性遞質(zhì)谷氨酸的釋放，這可能是導(dǎo)致急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)相關(guān)HE患者出現(xiàn)意識(shí)模糊和癲癇發(fā)作的基礎(chǔ)。研究[4]證實(shí)，高氨血癥與腦能量代謝變化有關(guān)，肝功能衰竭時(shí)血氨濃度升高，可通過(guò)引起星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體通透性發(fā)生轉(zhuǎn)換(mitochondrial permeability transition, MPT)、阻斷三羧酸循環(huán)，從而抑制腦能量代謝。但這可能是一種繼發(fā)現(xiàn)象，而不是直接導(dǎo)致HE發(fā)生的原因[5]。腦電圖可以反映高血氨影響神經(jīng)電生理活動(dòng)，阻礙神經(jīng)興奮和傳導(dǎo)過(guò)程的變化。Montagnese等[6]研究表明，氨水平與腦電圖改變具有較強(qiáng)相關(guān)性，可以通過(guò)腦電圖觀察到更多肝硬化代償期患者的異常。尚有研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)唯一能代謝氨的細(xì)胞，能夠在谷氨酰胺合成酶的作用下將其轉(zhuǎn)換成具有滲透分子作用的谷氨酰胺，引起滲透壓失衡，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹，最終誘發(fā)或加重HE。近年研究[7-8]發(fā)現(xiàn)，高血氨還能誘導(dǎo)氧化/亞硝化應(yīng)激及影響一些關(guān)鍵蛋白基因如膠質(zhì)纖維酸性蛋白的表達(dá)，從而加重星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹。

1.1.2 γ-氨基丁酸學(xué)說(shuō) γ-氨基丁酸( gama-amnio-butyric acid，GABA)為腦內(nèi)最主要的抑制性遞質(zhì)，其通過(guò)與神經(jīng)突觸后膜的γ-氨基丁酸/苯二氮卓復(fù)合受體結(jié)合從而發(fā)揮抑制作用。研究[9]發(fā)現(xiàn)，HE患者腦內(nèi)內(nèi)源性苯二氮卓(benzodiazepines,BZ)含量增多，BZ受體數(shù)量也有所增加，且BZ與其受體的結(jié)合可增強(qiáng)GABA神經(jīng)元突觸后膜的抑制功能。氨可促進(jìn)腦內(nèi)GABA和內(nèi)源性BZ與復(fù)合受體的結(jié)合，還能通過(guò)上調(diào)位于星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體膜上的外周型BZ受體的表達(dá)，以促進(jìn)神經(jīng)類固醇分泌的方式，正性調(diào)節(jié)GABA能神經(jīng)傳導(dǎo)過(guò)程，增加抑制作用[10]。Cauli等[11]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，長(zhǎng)期暴露于高氨血癥的大鼠，其小腦GABA能神經(jīng)元活性增加。腹腔注射荷包牡丹堿阻斷GABA受體后可恢復(fù)小腦谷氨酸-NO-cGMP這一興奮性傳導(dǎo)通路，進(jìn)而使得高血氨大鼠的學(xué)習(xí)能力得以恢復(fù)。

1.2新近提出的HE發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)

1.2.1 炎癥反應(yīng) 既往臨床研究[12]顯示，絕大多數(shù)的ALF患者伴有細(xì)菌感染，即使沒(méi)有感染征象，約半數(shù)的ALF入院患者也存在全身炎癥反應(yīng)綜合征，且這種無(wú)菌性炎癥與HE患者病情惡化和死亡有關(guān)。研究[13]表明，對(duì)于肝硬化患者，HE的發(fā)生與肝病的嚴(yán)重程度及血氨水平無(wú)關(guān)，而與炎癥相關(guān)，提示炎癥反應(yīng)與HE發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)。近年研究[14]發(fā)現(xiàn)，炎性因子可能通過(guò)調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)從而誘發(fā)HE。血清素和色氨酸代謝可能受到多種炎性細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α )及白細(xì)胞介素(interleukin，IL)如IL-1、 IL-6可調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸，而非腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)也受到IL-1、IL-2和TNF-α的調(diào)節(jié)[15]。 Be'meur等[16]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)， IL-1β和TNF-α基因缺失可明顯延緩HE和腦水腫的發(fā)生。最近研究[17]表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞在炎癥刺激下也可釋放炎性因子，且高血氨還能誘導(dǎo)大腦產(chǎn)生自發(fā)性炎癥反應(yīng)，長(zhǎng)期高氨血癥可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，釋放腦源性炎性因子，進(jìn)而引起炎癥反應(yīng)[18]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，長(zhǎng)期應(yīng)用布洛芬可治療這種神經(jīng)炎癥，改善小鼠認(rèn)知能力，恢復(fù)HE存在的異常谷氨酸-NO-cGMP通路。研究[19]認(rèn)為，小膠質(zhì)細(xì)胞活化的程度可以用來(lái)預(yù)測(cè)ALF患者是否發(fā)生腦水腫及HE的嚴(yán)重程度。

1.2.2 氧化應(yīng)激/亞硝化應(yīng)激 研究[20]證明，星形膠質(zhì)細(xì)胞可在高氨血癥、低鈉血癥或炎癥環(huán)境的刺激下產(chǎn)生大量的活性氧(reactive oxygen species,ROS)、活性氮(reactiv enitrogen species, RNS)，進(jìn)而導(dǎo)致氧化/亞硝化應(yīng)激，誘發(fā)或加重HE，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體在這一過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。氨可通過(guò)激活NMDA受體降低抗氧化物酶活性，促進(jìn)超氧陰離子的產(chǎn)生[21]。 體外實(shí)驗(yàn)[22]證實(shí)，氨還能誘導(dǎo)線粒體發(fā)生MPT，促進(jìn)ROS/RNS的釋放，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷并誘發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞急性水腫。學(xué)者[23]認(rèn)為，這可能是導(dǎo)致ALF患者腦水腫發(fā)生的原因。另有研究[24]表明， ROS/RNS在調(diào)節(jié)腦血流量方面起到重要作用，抗氧化劑維生素E、過(guò)氧化氫酶等能夠抑制氨誘導(dǎo)產(chǎn)生的MPT，進(jìn)而有益于ALF合并HE患者的治療。 氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)產(chǎn)生蛋白質(zhì)酪氨酸硝化作用[25]，選擇性降低血腦屏障通透性，從而促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹和腦水腫的發(fā)生[26]。此外研究表明，氧化應(yīng)激也可通過(guò)促進(jìn)局部或全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生從而加重HE。

1.2.3 腸道菌群 大量臨床研究[27-29]證實(shí)，腸道菌群紊亂可誘發(fā)HE，且已明確建立起大腦和腸道菌群的雙向聯(lián)系通路。該通路受腸道微環(huán)境、腸黏膜屏障和血腦屏障通透性及微生物代謝產(chǎn)物在肝臟中清除率的影響[27,30]。

研究[27,31]證實(shí)，腸道菌群-大腦信號(hào)的變化與HE的病理生理有關(guān)。腸道菌群將氨基酸類化合物代謝成特定的產(chǎn)物，如氨和吲哚，二者表現(xiàn)出與HE強(qiáng)烈的相關(guān)性。肝硬化時(shí)，肝臟對(duì)氨和吲哚等毒性產(chǎn)物的解毒功能降低，導(dǎo)致代謝產(chǎn)物堆積，從而引起腦病的發(fā)生。另外，腸道黏膜屏障功能的損害可促使腸道菌群易位，易位的細(xì)菌可以直接成為感染源，或通過(guò)誘導(dǎo)免疫應(yīng)答產(chǎn)生慢性炎癥[32]。高血氨等引起的血腦屏障功能損害可進(jìn)一步促進(jìn)炎癥介質(zhì)和神經(jīng)活性代謝產(chǎn)物進(jìn)入腦內(nèi)。Ahluwalia等[33]進(jìn)行了一項(xiàng)大樣本研究，研究納入147例肝硬化患者和40例健康成人(作為對(duì)照)，分別對(duì)其進(jìn)行全身炎癥反應(yīng)評(píng)估、認(rèn)知功能測(cè)試，并通過(guò)磁共振波譜評(píng)估局部腦星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和代謝變化等。結(jié)果顯示，與健康者和單純肝硬化患者相比，肝硬化合并HE的患者有更嚴(yán)重的腸道菌群失調(diào)、認(rèn)知功能障礙和全身炎癥反應(yīng)。該實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)糞便菌群進(jìn)行分析顯示，HE患者腸道菌群相對(duì)更為豐富，如葡萄球菌科、腸球菌科、紫單胞菌科，且這些腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)的改變明顯相關(guān)，如腸球菌科與高血氨均可引起星形膠質(zhì)細(xì)胞改變，但其在磁共振波譜上的顯示不同。紫單胞菌與HE患者常見(jiàn)的腦間質(zhì)性水腫明顯相關(guān)[34]。Bajaj等[35]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明通過(guò)改善腸道菌群，尤其是有益菌群如乳桿菌和雙歧桿菌等，HE患者肝功能及認(rèn)知功能能夠得到一定程度恢復(fù)，首次證明了在肝硬化合并HE患者中，腸道微生物類群的改變和特定的神經(jīng)元及星形膠質(zhì)細(xì)胞的變化相關(guān)。腸道菌群和大腦之間的雙向聯(lián)系，對(duì)HE的發(fā)生起著十分重要的作用。

1.2.4 星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹 實(shí)驗(yàn)病理學(xué)證據(jù)表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞是HE中主要受累的神經(jīng)細(xì)胞[36]，其特征性變化是向Alzheimer Ⅱ型細(xì)胞的形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)變，表現(xiàn)為細(xì)胞體積增大、核淡染和染色質(zhì)邊集等，其變化緣于星形膠質(zhì)細(xì)胞的腫脹。學(xué)者提出，星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹是HE發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)；也有學(xué)者認(rèn)為，星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹可能是氨、炎癥反應(yīng)等多種因素誘發(fā)HE的終末機(jī)制。如前所述，高血氨、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和腸道菌群等均可直接或間接引起星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹。HE發(fā)生時(shí)，由于三羧酸循環(huán)障礙導(dǎo)致乳酸鹽堆積也可能引起星形細(xì)胞腫脹。研究[37]表明，當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生腫脹時(shí)，細(xì)胞會(huì)通過(guò)釋放肌醇和?；撬岬葷B透性物質(zhì)以減輕水腫,且細(xì)胞內(nèi)肌醇的含量與HE病情的嚴(yán)重程度有關(guān)。星形膠質(zhì)細(xì)胞占據(jù)大腦皮質(zhì)體積1/3，能維持血腦屏障功能、調(diào)節(jié)細(xì)胞外微環(huán)境以及影響神經(jīng)興奮性。此外，其對(duì)氨的解毒功能尤為重要。有證據(jù)表明,ALF患者發(fā)生腦水腫、顱內(nèi)高壓的主要原因即是星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹。腫脹的星形膠質(zhì)細(xì)胞使得細(xì)胞外間隙減小、分子彌散降低和細(xì)胞內(nèi)毒性產(chǎn)物堆積，進(jìn)而引起神經(jīng)元損傷，最終誘發(fā)HE。

1.2.5 腦水腫 腦水腫通常被視為一個(gè)單獨(dú)的疾病。但在某些臨床研究中觀察到，ALF合并HE的患者常伴有明顯的腦水腫和顱內(nèi)高壓，這一結(jié)果在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也得到證實(shí)，提示腦水腫可能與HE的發(fā)生有關(guān)[38]。有學(xué)者[39-40]認(rèn)為，氨的神經(jīng)毒性在腦水腫的發(fā)生過(guò)程中起著重要作用，炎癥、低鈉血癥等因素可能會(huì)加重氨誘發(fā)的腦水腫。臨床研究[41]表明，ALF患者血氨水平越高，腦水腫和HE越重。但慢性肝衰竭患者多發(fā)生輕度腦水腫，且腦水腫和HE的嚴(yán)重程度與血氨水平無(wú)關(guān)[42-43]。尚有研究[44]表明，腦水腫的發(fā)生與顱內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶9以及水通道蛋白(aquaporin, AQP)的過(guò)度表達(dá)有關(guān)。其中，AQP與星形細(xì)胞腫脹和腦水腫的發(fā)生有著十分密切的關(guān)系。研究[45]表明，AQP1、AQP4和AQP9升高是腦水腫的特征性表現(xiàn)。此外，異常腦循環(huán)血量亦可導(dǎo)致腦水腫及顱內(nèi)高壓的發(fā)生[46]。臨床應(yīng)用抗炎藥及血管收縮劑等治療腦水腫后，HE患者病情得到明顯緩解。這些證據(jù)表明腦水腫可能主要在ALF合并HE的發(fā)生中起到一定作用。

1.2.6 其他因素 除了上述假說(shuō)，HE的發(fā)生還可能與錳、神經(jīng)類固醇、低鈉血癥、神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫因素等有關(guān)。錳具有極強(qiáng)的神經(jīng)毒性作用，可引起能量代謝障礙并誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。神經(jīng)類固醇可正性調(diào)節(jié)GABA受體，增強(qiáng)GABA的神經(jīng)抑制作用，進(jìn)而產(chǎn)生中樞抑制效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥是誘發(fā)HE的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與HE的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。神經(jīng)內(nèi)分泌與HE的關(guān)系尚不清楚。研究[45]發(fā)現(xiàn)HE大鼠血中催乳素水平降低，可能與高氨血癥有關(guān)。另外，免疫反應(yīng)在HE發(fā)病中的作用也被提及。中性粒細(xì)胞是先天免疫反應(yīng)的一個(gè)重要組成部分，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生 ROS，促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重HE[12]。研究[47]表明，中性粒細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的Toll樣受體9與ALF并發(fā)HE以及急性靜脈曲張破裂出血有關(guān)，可以作為評(píng)估肝病患者是否合并HE并判斷其嚴(yán)重程度的一個(gè)特異性生物學(xué)標(biāo)志物。

2 HE的治療

HE是慢性或暴發(fā)性肝衰竭最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為一系列的神經(jīng)精神癥狀。由于病因和嚴(yán)重程度的差異及臨床表現(xiàn)的多樣性，HE的診斷和治療仍然是重大的醫(yī)學(xué)難題。

2.1一般治療策略

臨床HE的治療多為針對(duì)高氨血癥。低蛋白飲食被認(rèn)為可通過(guò)減少氨的產(chǎn)生從而有益于HE的治療[48]。研究[49]指出，低蛋白飲食可能不僅無(wú)益于HE，還會(huì)加重肝臟損害。低蛋白飲食的肝硬化患者通常存在蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，機(jī)體會(huì)消耗自身蛋白質(zhì)，最終可能會(huì)加重氨負(fù)荷。乳果糖、益生菌和抗生素均可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)減少氨的產(chǎn)生。乳果糖可在腸內(nèi)細(xì)菌的作用下轉(zhuǎn)變成乳酸和乙酸，降低結(jié)腸pH值，進(jìn)而促進(jìn)有益菌生長(zhǎng)并抑制結(jié)腸產(chǎn)氨菌[50]。同樣，口服非吸收性抗生素如甲硝唑等可改變腸道菌群，殺死產(chǎn)脲酶的細(xì)菌，減少氨的產(chǎn)生。但某些口服的抗生素亦能被機(jī)體吸收，產(chǎn)生耳毒性和腎毒性[51]等嚴(yán)重毒副作用?？寡趸瘎㎞-乙酰半胱氨酸的抗氧化和抗炎特性對(duì)非乙酰氨基酚誘導(dǎo)的ALF具有保護(hù)作用。臨床實(shí)驗(yàn)[52]和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[53]均表明，對(duì)非乙酰氨基酚誘導(dǎo)的ALF ，N-乙酰半胱氨酸可減少血氨、某些炎性細(xì)胞因子以及肝細(xì)胞損傷。L-鳥(niǎo)氨酸-L-天冬氨酸(LOLA)也可用于治療HE，并且對(duì)慢性HE具有更好的療效，表現(xiàn)為神經(jīng)心理測(cè)量的改善和血清氨水平的降低[54]。血液濾過(guò)/血液透析是腎臟替代療法，可以通過(guò)去除血液中氨和其他小分子溶質(zhì)來(lái)降低血氨水平。但血液濾過(guò)的降氨效果在肝病患者研究較少，最近的一項(xiàng)研究[55]表明，血液透析在24 h內(nèi)降低了22%的動(dòng)脈血氨濃度，但該研究并沒(méi)有對(duì)HE嚴(yán)重程度的變化做出評(píng)論；且腎臟替代療法臨床可能僅用于重癥監(jiān)護(hù)病房，應(yīng)用較為局限，因此還需進(jìn)一步研究。無(wú)論采取何種治療方式，肝移植始終是HE最理想的治療方式。

2.2潛在的治療手段

2.2.1 苯甲酸鈉 苯甲酸鈉既往多被用于治療尿素循環(huán)缺陷患者的高氨血癥，為其提供了除尿素循環(huán)以外的含氮廢物排泄的新途徑，從而減少氨的產(chǎn)生[56]。馬尿酸和苯乙酰谷氨酰胺容易被腎排泄[57]，兩種藥物組合使用，可顯著降低尿素循環(huán)缺陷中患者的血氨水平，增加存活率[58]。在一次盲法試驗(yàn)中，比較苯甲酸鈉和乳果糖對(duì)肝硬化合并HE患者的療效，苯甲酸鈉被認(rèn)為與乳果糖一樣可有效減少HE的發(fā)生頻率和動(dòng)脈血氨濃度，改善患者的神經(jīng)功能[59]。

2.2.2 糞菌移植(fecal microbial transplantation，F(xiàn)MT) FMT是指將糞便懸浮液從健康個(gè)體輸入患者腸道來(lái)調(diào)節(jié)腸道微生物群以治愈特定疾病[60]。如前所述，腸道菌群紊亂與HE的發(fā)生密切相關(guān)。FMT可調(diào)節(jié)腸道菌群組成、抑制病原體生長(zhǎng)和增強(qiáng)腸黏膜免疫功能等，已被用于治療炎癥性腸病、糖尿病、多發(fā)性硬化癥、阿爾茲海默病等多種疾病，并顯示出較好療效[61-63]，但其在肝病方面的報(bào)道相對(duì)較少。研究[35]顯示,FMT治療HE可以恢復(fù)患者腸道菌群，改善認(rèn)知功能及預(yù)后，是一種潛在的有效治療策略。

2.2.3 磷酸二酯酶抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑對(duì)慢性HE可能有潛在治療作用。HE患者存在谷氨酸-NO-cGMP通路障礙，導(dǎo)致cGMP水平降低。 口服西地那非或腦內(nèi)給予扎普司特均能改善門腔分流大鼠的學(xué)習(xí)能力、增加細(xì)胞外cGMP濃度[64]。 西地那非還具有抗氧化特性，可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激從而發(fā)揮其保護(hù)作用，但具體機(jī)制尚未完全了解[65]。

2.2.4 米諾環(huán)素 米諾環(huán)素是具有抗炎作用的四環(huán)素類抗生素，能夠減少腦損傷時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化[66]。 在誘導(dǎo)的ALF大鼠中，米諾環(huán)素降低了腦水腫、血漿和中樞氨水平[67]。但米諾環(huán)素可以誘發(fā)致命性的肝毒性損害[68],將其作為HE患者的治療方法時(shí)必須謹(jǐn)慎。

3 小結(jié)

顯然，HE的發(fā)生并不單純因?yàn)槟硞€(gè)因素，而是眾多因素共同作用的結(jié)果。氨中毒學(xué)說(shuō)仍然處于眾多學(xué)說(shuō)的中心地位，并通過(guò)肝損傷與其他各學(xué)說(shuō)相互聯(lián)系、依賴、促進(jìn)?？偟膩?lái)說(shuō)，HE的治療主要包括降低血液和腦氨水平、減少有毒代謝產(chǎn)物的積累和治療并發(fā)癥。目前，HE的治療手段及效果不盡人意，減少誘發(fā)因素仍然是治療的基礎(chǔ)。因此，早期識(shí)別和及時(shí)干預(yù)對(duì)于降低HE患者發(fā)病率和死亡率十分重要。HE的治療主要是針對(duì)高氨血癥及毒性代謝產(chǎn)物的綜合治療，以內(nèi)科治療為主，肝移植仍然是目前最有效的治療方法。

[1]Jayakumar A R, Tong X Y, Curtis K M,etal. Increased toll-like receptor 4 in cerebral endothelial cells contributes to the astrocyte swelling and brain edema in acute hepatic encephalopathy[J]. J Neurochem, 2014, 128(6): 890-903.

[2]Patel D, McPhail M J, Cobbold J F,etal. Hepatic encephalopathy[J]. Br J Hosp Med (Lond), 2012, 73(2): 79-85.

[3]Rose C. Effect of ammonia on astrocytic glutamate uptake/release mechanisms[J]. J Neurochem, 2006, 97(Suppl 1): 11-15.

[4]McCandless D W, Schenker S. Effect of acute ammonia intoxication on energy stores in the cerebral reticular activating system[J]. Exp Brain Res, 1981, 44(3): 325-330.

[5]Jones E A, Mullen K D. Theories of the pathogenesis of hepatic encephalopathy[J]. Clin Liver Dis, 2012, 16(1): 7-26.

[6]Montagnese S, Biancardi A, Schiff S,etal. Different biochemical correlates for different neuropsychiatric abnormalities in patients with cirrhosis[J]. Hepatology, 2011, 53(2): 558-566.

[7]Chastre A, Bélanger M, Nguyen B N,etal. Lipopolysaccharide precipitates hepatic encephalopathy and increases blood-brain barrier permeability in mice with acute liver failure[J]. Liver Int, 2014, 34(3): 353-361.

[8]Rose C F. Ammonia-lowering strategies for the treatment of hepatic encephalopathy[J]. Clin Pharmacol Ther, 2012,92(3):321-331.

[9]Jalan R, Turjanski N, Taylor-Robinson S D,etal. Increased availability of central benzodiazepine receptors in patients with chronic hepatic encephalopathy and alcohol related cirrhosis[J]. Gut, 2000, 46(4): 546-552.

[10] Ahboucha S, Butterworth R F. Pathophysiology of hepatic encephalopathy: a new look at GABA from the molecular standpoint[J]. Metab Brain Dis, 2004, 19(3/4): 331-343.

[11] Cauli O, Mansouri M T, Agusti A,etal. Hyperammonemia increases GABAergic tone in the cerebellum but decreases it in the rat cortex[J]. Gastroenterology, 2009, 136(4): 1359-1367.

[12] Aldridge D R, Tranah E J, Shawcross D L. Pathogenesis of hepatic encephalopathy: role of ammonia and systemic inflammation[J]. J Clin Exp Hepatol, 2015, 5(Suppl 1): S7-S20.

[13] McPhail M J, Bajaj J S, Thomas H C,etal. Pathogenesis and diagnosis of hepatic encephalopathy[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2010, 4(3): 365-378.

[14] Kubera M, Maes M, Kenis G,etal. Effects of serotonin and serotonergic agonists and antagonists on the production of tumor necrosis factor alpha and interleukin-6[J]. Psychiatry Res, 2005, 134(3): 251-258.

[15] Dunn A J. Effects of cytokines and infections on brain neurochemistry[J]. Clin Neurosci Res, 2006, 6(1/2): 52-68.

[16] Bémeur C, Qu H, Desjardins P,etal. IL-1 or TNF receptor gene deletion delays onset of encephalopathy and attenuates brain edema in experimental acute liver failure[J]. Neurochem Int, 2010, 56(2): 213-215.

[17] Shawcross D L, Shabbir S S, Taylor N J,etal. Ammonia and the neutrophil in the pathogenesis of hepatic encephalopathy in cirrhosis[J]. Hepatology, 2010, 51(3): 1062-1069.

[18] Rodrigo R, Cauli O, Gomez-Pinedo U,etal. Hyperammonemia induces neuroinflammation that contributes to cognitive impairment in rats with hepatic encephalopathy[J]. Gastroenterology, 2010, 139(2): 675-684.

[19] Sturgeon J P, Shawcross D L. Recent insights into the pathogenesis of hepatic encephalopathy and treatments[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2014, 8(1): 83-100.

[20] Schliess F, G rg B, H ussinger D. Pathogenetic interplay between osmotic and oxidative stress: the hepatic encephalopathy paradigm[J]. Biol Chem, 2006, 387(10/11): 1363-1370.

[21] Hilgier W, Anderzhanova E, Oja S S,etal. Taurine reduces ammonia-and N-methyl-D-aspartate-induced accumulation of cyclic GMP and hydroxyl radicals in microdialysates of the rat striatum[J]. Eur J Pharmacol, 2003, 468(1): 21-25.

[22] Alvarez-Leefmans F J, Herrera-Pérez J J, Márquez M S,etal. Simultaneous measurement of water volume and pH in single cells using BCECF and fluorescence imaging microscopy[J]. Biophys J, 2006, 90(2): 608-618.

[23] Wendon J A, Harrison P M, Keays R,etal. Cerebral blood flow and metabolism in fulminant liver failure[J]. Hepatology, 1994, 19(6): 1407-1413.

[24] Harrison P M, Wendon J A, Gimson A E,etal. Improvement by acetylcysteine of hemodynamics and oxygen transport in fulminant hepatic failure[J]. N Engl J Med, 1991, 324(26): 1852-1857.

[25] Lokrantz C M, Eriksson B, Rosén I,etal. Hyperammonemic encephalopathy induced by a combination of valproate and pivmecillinam[J]. Acta Neurol Scand, 2004, 109(4): 297-301.

[26] H?ussinger D, Schliess F. Astrocyte swelling and protein tyrosine nitration in hepatic encephalopathy[J]. Neurochem Int, 2005, 47(1/2): 64-70.

[27] Mayer E A, Tillisch K, Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota[J]. J Clin Invest, 2015, 125(3): 926-938.

[28] Cryan J F, Dinan T G. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour[J]. Nat Rev Neurosci, 2012, 13(10): 701-712.

[29] Collins S M, Surette M, Bercik P. The interplay between the intestinal microbiota and the brain[J]. Nat Rev Microbiol, 2012, 10(11): 735-742.

[30] Mayer E A, Labus J S, Tillisch K,etal. Towards a systems view of IBS[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2015, 12(10): 592-605.

[31] Mayer E A, Knight R, Mazmanian S K,etal. Gut microbes and the brain: paradigm shift in neuroscience[J]. J Neurosci, 2014, 34(46): 15490-15496.

[32] Pérez del Pulgar S, Pizcueta P, Engel P,etal. Enhanced monocyte activation and hepatotoxicity in response to endotoxin in portal hypertension[J]. J Hepatol, 2000, 32(1): 25-31.

[33] Ahluwalia V, Betrapally N S, Hylemon P B,etal. Impaired Gut-Liver-Brain Axis in Patients with Cirrhosis[J]. Sci Rep, 2016, 6: 26800.

[34] Kale R A, Gupta R K, Saraswat V A,etal. Demonstration of interstitial cerebral edema with diffusion tensor MR imaging in type C hepatic encephalopathy[J]. Hepatology, 2006, 43(4): 698-706.

[35] Bajaj J S, Kassam Z, Fagan A,etal. Fecal Microbiota Transplant from a Rational Stool Donor Improves Hepatic Encephalopathy: A Randomized Clinical Trial[J]. Hepatology, 2017，Epub ahead of print.

[36] Norenberg M D. Astrocytic-ammonia interactions in hepatic encephalopathy[J]. Semin Liver Dis, 1996, 16(3): 245-253.

[37] Tilg H, Cani P D, Mayer E A. Gut microbiome and liver diseases[J]. Gut, 2016, 65(12): 2035-2044.

[38] Cordoba J, Blei A T. Brain edema and hepatic encephalopathy[J]. Semin Liver Dis, 1996, 16(3): 271-280.

[39] Shawcross D L, Wendon J A. The neurological manifestations of acute liver failure[J]. Neurochem Int, 2012, 60(7): 662-671.

[40] Córdoba J, Gottstein J, Blei A T. Chronic hyponatremia exacerbates ammonia-induced brain edema in rats after portacaval anastomosis[J]. J Hepatol, 1998, 29(4): 589-594.

[41] Cordoba J. Hepatic Encephalopathy: From the Pathogenesis to the New Treatments[J]. Isrn Hepatol, 2014, 2014: 236268.

[42] Cauli O, Llansola M, Agusti A,etal. Cerebral oedema is not responsible for motor or cognitive deficits in rats with hepatic encephalopathy[J]. Liver Int, 2014,34(3):379-387.

[43] Joshi D, O'Grady J, Patel A,etal. Cerebral oedema is rare in acute-on-chronic liver failure patients presenting with high-grade hepatic encephalopathy[J]. Liver Int, 2014, 34(3): 362-366.

[44] Hori T, Uemoto S, Walden L B,etal. Matrix metalloproteinase-9 as a therapeutic target for the progression of fulminant liver failure with hepatic encephalopathy: A pilot study in mice[J]. Hepatol Res, 2014, 44(6): 651-662.

[45] Perazzo J C, Tallis S, Delfante A,etal. Hepatic encephalopathy: An approach to its multiple pathophysiological features[J]. World J Hepatol, 2012, 4(3): 50-65.

[46] Larsen F S. Cerebral circulation in liver failure: Ohm's law in force[J]. Semin Liver Dis, 1996, 16(3): 281-292.

[47] Vijay G K M, Abeles R D, Ramage S,etal. 245 neutrophil intracellular toll-like receptor (tlr) 9 expression serves as a biomarker that determines presence and severity of encephalopathy in acute liver failure and cirrhosis[J]. J Hepat, 2012, 56: S102-S103.

[48] Bémeur C, Butterworth R F. Reprint of: Nutrition in the Management of Cirrhosis and its Neurological Complications[J]. J Clin Exp Hepatol, 2015, 5(Suppl 1): S131-S140.

[49] Uribe M, Bosques F, Marin E,etal.Sodium benzoate in portal-systemic-encephalopathy-induced blood ammonia normalization and clinical improvement.Interim report of a double-blind multicenter trial[J]. Rev Invest Clin, 1990,42 Suppl:149-154.

[50] Plauth M, Merli M, Kondrup J,etal. ESPEN guidelines for nutrition in liver disease and transplantation[J]. Clin Nutr, 1997, 16(2): 43-55.

[51] Patil D H, Westaby D, Mahida Y R,etal. Comparative modes of action of lactitol and lactulose in the treatment of hepatic encephalopathy[J]. Gut, 1987, 28(3): 255-259.

[52] Cash W J, McConville P, McDermott E,etal. Current concepts in the assessment and treatment of hepatic encephalopathy[J]. Qjm, 2010, 103(1): 9-16.

[53] Lee W M, Hynan L S, Rossaro L,etal. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure[J]. Gastroenterology, 2009, 137(3): 856-864.

[54] Bémeur C, Vaquero J, Desjardins P,etal. N-acetylcysteine attenuates cerebral complications of non-acetaminophen-induced acute liver failure in mice: antioxidant and anti-inflammatory mechanisms[J]. Metab Brain Dis, 2010, 25(2): 241-249.

[55] Soárez P C, Oliveira A C, Padovan J,etal. A critical analysis of studies assessing L-ornithine-L-aspartate (LOLA) in hepatic encephalopathy treatment[J]. Arq Gastroenterol, 2009, 46(3): 241-247.

[56] Brusilow S W, Valle D L, Batshaw M. New pathways of nitrogen excretion in inborn errors of urea synthesis[J]. Lancet, 1979, 2(8140): 452-454.

[57] Leonard J V, Morris A A. Urea cycle disorders[J]. Semin Neonatol, 2002, 7(1): 27-35.

[58] Enns G M, Berry S A, Berry G T,etal. Survival after treatment with phenylacetate and benzoate for urea-cycle disorders[J]. N Engl J Med, 2007, 356(22): 2282-2292.

[59] Sushma S, Dasarathy S, Tandon R K,etal. Sodium benzoate in the treatment of acute hepatic encephalopathy: a double-blind randomized trial[J]. Hepatology, 1992, 16(1): 138-144.

[60] Brandt L J, Aroniadis O C. An overview of fecal microbiota transplantation: techniques, indications, and outcomes[J]. Gastrointest Endosc, 2013, 78(2): 240-249.

[61] Sekirov I, Russell S L, Antunes L C,etal. Gut microbiota in health and disease[J]. Physiol Rev, 2010, 90(3): 859-904.

[62] Borody T J, Khoruts A. Fecal microbiota transplantation and emerging applications[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2011, 9(2): 88-96.

[63] Kang Y B, Cai Y, Zhang H. Gut microbiota and allergy/asthma: From pathogenesis to new therapeutic strategies[J]. Allergol Immunopathol (Madr), 2017, 45(3): 305-309.

[64] Erceg S, Monfort P, Hernández-Viadel M,etal. Oral administration of sildenafil restores learning ability in rats with hyperammonemia and with portacaval shunts[J]. Hepatology, 2005, 41(2): 299-306.

[65] Arafa M H, Atteia H H. Sildenafil citrate attenuates the deleterious effects of elevated ammonia[J]. Toxicol Mech Methods, 2013, 23(6): 402-411.

[66] Stirling D P, Koochesfahani K M, Steeves J D,etal. Minocycline as a neuroprotective agent[J]. Neuroscientist, 2005, 11(4): 308-322.

[67] Jiang W, Desjardins P, Butterworth R F. Minocycline attenuates oxidative/nitrosative stress and cerebral complications of acute liver failure in rats[J]. Neurochem Int, 2009, 55(7): 601-605.

[68] Maddrey W C. Drug-induced hepatotoxicity: 2005[J]. J Clin Gastroenterol, 2005, 39(4 Suppl 2): S83-S89.

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20171009.1601.008.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2017.05.027

R747.9

A

四川省教育廳重點(diǎn)科研項(xiàng)目(No:17ZA0133)；四川省醫(yī)學(xué)會(huì)科研項(xiàng)目(No:S16020)

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李小安，E-mail： 1066387595@qq.com