任 雪， 閻 英， 徐 瑩， 張海波

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院 放療科，遼寧 沈陽 110016

·綜 述·

放射性肺炎臨床研究進展

任 雪， 閻 英， 徐 瑩， 張海波

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院 放療科，遼寧 沈陽 110016

放射性肺炎； 發(fā)病機制； 中西醫(yī)結合； 干細胞治療

Radiation pneumonitis； Pathogenesis； Combination of Chinese traditional and Western medicine； Stem cell therapy

放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)是由于肺癌放射治療后，在放射野內(nèi)的正常肺組織受到損傷而引起的肺發(fā)生急性淋巴細胞性肺泡炎的滲出性炎癥，病理檢查見血管壁增厚、內(nèi)皮細胞腫脹、纖維栓子形成、肺泡間隔水腫、膠原纖維腫脹，若病理反應強烈或有感染，即出現(xiàn)急性RP，治療后，病理改變逐步吸收、消散，緩慢形成不同程度的進行性血管硬化及肺實質的纖維病變;嚴重者肺發(fā)生廣泛纖維化。RP發(fā)病生率為5%～50%，嚴重肺炎(3 級及以上)的發(fā)病生率為10%～20%，病死率高達50%。即使是無癥狀肺炎，即亞臨床肺損傷，也會對患者造成危害，降低肺功能儲備，對今后的心肺功能產(chǎn)生較大影響[1]。目前，對RP及其后形成的肺纖維化無特效治療方法，因此，預防RP的發(fā)生具有重要的臨床意義。

1 放射性肺損傷的發(fā)病機制

目前，放射性肺損傷(radiation induced lung injury，RILI)的發(fā)病機制尚不明確，比較推崇細胞因子介導學說，即多條信號通路共同參與了細胞因子啟動的瀑布效應。對NrF2-ARE信號通路、TGF-β1/Smad信號通路、NF-κB信號通路進行干預，以各信號通路為靶點開發(fā)各種防治RILI 的治療藥物，具有良好的社會效益。值得注意的是，TGF-β1/Smad 信號通路、NF-κB 信號通路、Wnt 信號通路均與腫瘤的發(fā)生相關，且上述各信號通路并非完全獨立的，使得未來RILI 的治療變得更加復雜。因此，為了獲得更為有效、安全的RILI治療藥物，仍需要更多的臨床實驗研究來為臨床實踐提供更多可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。除此之外，其他原因引起的肺損傷相關通路還涉及Rho-ROCK、P38MAPK 及Notch 信號通路，因病理表現(xiàn)具有相似性，對上述通路進行探討研究，可能也會找到更多的調(diào)控靶點來防治RILI的發(fā)生及進展。

2 RILI的預測因子

RILI發(fā)生是一個由多種因素共同存在、相互影響、綜合調(diào)控的復雜過程。早期預測RILI發(fā)生風險，有助于避免或減輕RILI的發(fā)生，從而制定個體化治療策略，使胸部腫瘤患者能從放療中獲得最大受益。

2.1 生物因子 細胞因子參與RP發(fā)生發(fā)展的分子生物學機制受到了普遍關注，其中轉化生長因子-β、白細胞介素6、肺表面活性物質等是近年來研究的熱點[2-5]。

2.2 基因多態(tài)性 近年來，基因檢測技術不斷進步，放療前檢測與RILI發(fā)生相關的單核苷酸多態(tài)性已成為預測RILI發(fā)生的新的探索方向。炎癥相關基因轉化生長因子-β1 基因是最早報道與RILI 發(fā)生相關的基因。DNA 損傷修復相關毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥突變基因[6-7]及其他血管生成基因血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)[8]、應激反應基因熱休克蛋白1[9]及LIN28B[10]也可能是預測RILI發(fā)生的有效預測因子。

3 治療因素

3.1 放療劑量體積參數(shù)

3.1.1 體積比 體積比(如V20、V30)是指受到一定劑量(20 Gy或30 Gy)以上照射的肺體積占全肺總體積的百分數(shù)。肺是一個“并聯(lián)組織”，由許多相互平行的功能單位組成。如果其中一部分功能單位遭到破壞，其他功能單位并不會損害。因此，RP發(fā)生的嚴重程度與超過肺放射性耐受量(閾值)的肺體積大小有著非常密切的關系。全肺受到照射時，發(fā)生RP的閾值很低，約為6～8 Gy，但部分肺組織受到照射時，RP的閾值一般為20～30 Gy[11]。臨床上，放射治療肺癌常采用V20作為評價治療計劃的參數(shù)：V20<25% 時，一般認為治療計劃可以接受；V20為25%～35%時，需要對治療計劃進行修改使V20降低；V20>35%時，則應放棄所設計的治療計劃。

3.1.2 平均劑量與標化平均劑量 平均劑量是指全肺受照射的平均劑量，全肺受照射的標化平均劑量即根據(jù)劑量-體積直方圖算出的肺平均生物學劑量。多項研究表明，平均劑量與標化平均劑量的增加與RP的發(fā)病生率呈正相關[12-14]。

3.1.3 正常組織并發(fā)癥概率 正常組織并發(fā)癥概率(normal tissue complication probability，NTCP)是指正常組織接受一定體積劑量照射后發(fā)生并發(fā)癥的概率。根據(jù)劑量-體積直方圖算出三維計劃中的NTCP，從生物效應分布的角度進行治療方案的評估和比較，不僅能預測正常組織的放射生物效應，也可以比較不同治療計劃的優(yōu)劣。多項研究證明NTCP值與RP發(fā)病生率相關[15-17]。參數(shù)V20、V30和平均劑量優(yōu)點為方法簡單，但可靠性較NTCP稍差，NTCP可以相對全面地體現(xiàn)整個劑量-體積直方圖的信息，是目前普遍接受的一種方法,是優(yōu)選方案時最常用的指標[18]。

3.1.4 肺功能指標 放療前的肺功能與RP的概率有關，若放療前第一秒呼氣量>2 L，則放療后發(fā)生RP的概率明顯降低[19]，而放療前氧分壓<80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者更容易出現(xiàn)嚴重的RP[20]。

3.2 化療及靶向藥物 研究發(fā)現(xiàn)，序貫化療[21]及同步化療[22-23]均增加RILI的發(fā)生風險。多西他賽和吉西他濱等化療藥物與胸部放療合用時明顯增加RILI風險，順鉑、卡鉑、紫杉醇和依托泊苷是否增加RILI的發(fā)生風險尚未達成共識[24]。一項Meta分析結果提示，與依托泊苷+順鉑比較，同步紫杉醇+卡鉑化療患者的RILI發(fā)病率更高[25]。抗血管藥物貝伐珠單抗也會增加RILI的發(fā)生風險[26]。

3.3 患者因素 高齡[22,24,27]、女性[28]、合并低氧血癥[29]、慢性阻塞性肺疾病[27]、糖尿病[22]、伴隨疾病[22]以及肺功能差[22,28]是RILI發(fā)生的高危因素。也有研究提示，性別、年齡、肺功能等因素并不增加RILI發(fā)生風險[24,27]。重度肺氣腫預測RILI仍有爭議[30-31]。影像學肺間質性改變是近些年才受到關注的RILI高危因素，肺間質性改變的嚴重程度與RILI分級密切相關[32]。臨床腫瘤因素眾多，且可能相互影響，對于有爭議的因素尚待進一步的臨床研究證實。

3.4 腫瘤因素 不同原發(fā)腫瘤部位RILI發(fā)病率不同，腫瘤位于肺中下葉較上葉更易發(fā)生RILI[22,25,33]。這可能與肺中下葉肺體積較大，呼吸移動度較大，正常肺組織受照較多有關。還與下肺的血流比上肺豐富，血氣交換活躍，受損傷后癥狀表現(xiàn)較明顯有關。腫瘤體積大小也是預測RILI發(fā)生的重要指標[22]。

3.5 功能影像參數(shù) 基于細胞功能代謝的變化早于解剖學改變，PET-CT、SPECT 等功能顯像可用于早期預測RILI 。放療后肺組織FDG-PET/CT SUVmax[34]、SUV[35]與RILI的發(fā)生高度相關。將功能影像與劑量-體積直方圖參數(shù)相結合，已初步顯示出其潛在的RILI預測能力，有望成為RILI的理想預測因子。

3.6 聯(lián)合因素 單個預測因子對RILI 的預測價值有限，敏感度和特異性難以令人滿意，故更多的研究支持將多個陽性預測因子聯(lián)合以提高RILI 的預測水平。血清轉化生長因子-β1 比值與最小致死劑量(minimum lethal dose，MLD)[36]或與V30[37]聯(lián)合可以提高RILI的預測價值。NTCP模型參數(shù)計算出的NTCP值對重度急性RP的預測價值優(yōu)于簡單劑量學參數(shù)，Logistic劑量反應模型曲線及NTCP模型曲線在17～18 Gy區(qū)間斜率增大明顯，提示重度急性RP發(fā)病率隨劑量增高的風險明顯增大，推薦將MLD控制在17 Gy以下。雖然聯(lián)合多種參數(shù)的預測模型較單個因素提高了RILI的預測價值，但仍需要進一步研究的積累，反復驗證和修正完善，建立更加理想的預測模型。

4 治療進展

現(xiàn)代醫(yī)學在治療上主要依靠大量激素配合抗生素及對癥支持治療，治療效果欠佳，且存在很多不良反應。隨著我國科學經(jīng)濟的不斷發(fā)展，我國中醫(yī)藥方面的研究已得到了質的飛躍。

4.1 西醫(yī)在RP治療中應用

4.1.1 預防性治療 臨床上，常常使用細胞保護劑進行預防性治療。阿米福汀是當前臨床用于預防和治療RP的常規(guī)性藥物，可在一定程度上有效抑制有害物質中侵害健康細胞自由基的形成，用于降低RP發(fā)病率有著較為理想的利用價值。

4.1.2 常規(guī)治療 在常規(guī)性的西醫(yī)藥治療中，除了大劑量的腎上腺皮質激素是必不可少的藥物之外，抗生素、止咳平喘類藥物是該治療方式中的輔助性治療藥物。但是大量激素卻可以導致患者免疫功能下降、菌群失調(diào)、真菌感染、血糖及血壓增高等并發(fā)癥，甚至容易引起腫瘤復發(fā)。一旦肺纖維化形成后，其療效不理想。另外，細胞毒性藥物及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，也用于治療RILI。細胞毒性藥物，例如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等，可以有效殺傷免疫細胞，抑制其增殖，減輕炎癥反應。

4.2 中醫(yī)在RP治療中應用

4.2.1 單藥中藥治療 三七、桃仁、莪術以及丹參和赤芍等均具有一定的抗纖維化作用。川芍也可通過抑制肌成纖維細胞聚集這一機制有效抑制大鼠進展性腎纖維化，而對RILI小鼠注射當歸可起到一定的預防性治療作用。

4.2.2 中醫(yī)辨證治療 (1)活血化瘀涼血法。涼血活血化瘀藥物通過抑制細胞膠原纖維合成和抗纖維化的作用達到治療肺損傷的目的，代表藥物如桃仁、紅花、當歸、丹參、赤芍、丹皮、川芎等。(2)舒絡益氣養(yǎng)陰法。熬制清燥潤肺湯與以黃芪、太子參、莪術、生地等藥物熬制藥劑進行臨床研究，最終結果顯示該組方亦對RP具有一定程度的預防作用。

4.3 中西醫(yī)聯(lián)合治療 近幾年來，中西醫(yī)聯(lián)合治療RILI患者的臨床效果愈加顯著。采用西藥抗生素和激素聯(lián)合中醫(yī)百合麥冬湯對RP患者進行雙重治療，其研究結果顯示明顯改善臨床癥狀。研究顯示應用清肺活血益金湯聯(lián)合抗生素及糖皮質激素，可以改善患者癥狀，改善肺細胞微循環(huán)，增強機體免疫功能。

4.4 干細胞治療 RILI因其病因復雜，臨床治療(激素、細胞毒性藥物等)效果差，嚴重危害人類健康。近年來，具有多向分化、免疫調(diào)節(jié)和旁分泌特征的間充質干細胞治療策略引起了廣泛關注。其具有免疫原性低、歸巢定植、免疫、炎癥調(diào)節(jié)、分化、旁分泌等特征。而且易于分離培養(yǎng)和導入并表達外源基因，不涉及倫理道德問題，因此在修復、再生與重建、免疫調(diào)節(jié)與治療等領域有極廣的應用前景。中藥誘導干細胞治療肺纖維化較少，且中藥不良反應相對于西藥較少，故以中藥誘導骨髓間充質干細胞治療肺纖維化是值得探索的方法。但干細胞在急性肺損傷中的研究絕大部分僅限于小動物實驗，靈長類動物研究鮮有報道，目前僅有學者進行干細胞回輸治療急性呼吸窘迫綜合征的1期臨床試驗，與臨床應用還有較大的距離。而且對于體外培養(yǎng)的干細胞回輸體內(nèi)的安全性，雖有報道在動物實驗中未見明顯不良反應，但對于人體研究有待進一步探索。所以，對于干細胞治療急性肺損傷的研究，任重而道遠。

5 小結與展望

RILI仍然是一個限制胸部腫瘤放療療效的障礙，其受多個因素的影響，至今仍無有效預防及治療措施。因此，早期預測RILI 的發(fā)生就顯得尤為重要。鑒于RILI 的復雜機制及目前的研究現(xiàn)狀，期待進一步開展基礎與臨床研究，探索并驗證新的RILI 預測因子及有效的治療措施，從而更好地預測和治療RILI。

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任 雪(1987-)，女，遼寧沈陽人，醫(yī)師，碩士

閻 英，E-mail：yanyingdoctor@sina.com

2095-5561(2017)05-0309-05DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2017.05.13

2017-08-20