杜麗艷，龐桂芬，姜 鋒

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科)

呼出氣一氧化氮在哮喘-慢阻肺重疊綜合征中的應(yīng)用

杜麗艷1，龐桂芬2△，姜 鋒2

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科)

哮喘-慢阻肺重疊綜合征；呼出氣一氧化氮；診療

哮喘和慢阻肺是影響人類健康的兩種常見呼吸系統(tǒng)疾病，哮喘合并慢阻肺的人群比例在逐漸升高，這種狀態(tài)被稱為哮喘—慢阻肺重疊綜合征(Asthma-COPD Overlap Syndrome,ACOS)。流行病學(xué)顯示,約20%的COPD患者同時(shí)合并哮喘。目前,ACOS仍缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及有效的治療方法，患者病情容易反復(fù)，因此,對于ACOS的診斷和治療就變得尤為迫切。近年來,呼出氣一氧化氮（FeNO）作為一種氣道炎癥標(biāo)記物在呼吸系統(tǒng)疾病中得以廣泛應(yīng)用，本文對FeNO在ACOS中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 FeNO

長期以來，一氧化氮一直被當(dāng)作一種環(huán)境污染物，直到最近幾十年，其作為一種生物介質(zhì)在動物和人體中具有的重要臨床意義才逐漸被認(rèn)識。人體呼氣中的一氧化氮產(chǎn)生于氣道上皮細(xì)胞，一氧化氮在肺臟/氣道中的功能和作用顯示,其作為一種血管擴(kuò)張因子、支氣管擴(kuò)張因子、神經(jīng)遞質(zhì)和炎癥介質(zhì)發(fā)揮了重要作用[1]。自1991年國外學(xué)者首次報(bào)道FeNO可用于診斷氣道炎性疾病以來，國內(nèi)外學(xué)者對其認(rèn)識逐漸清晰，并認(rèn)為其能夠用于鑒別氣道炎癥性質(zhì)及判定炎癥嚴(yán)重程度，對臨床早期診斷、鑒別診斷、選擇用藥、調(diào)整激素劑量、預(yù)測病情變化及判斷預(yù)后等均具有重要意義[2]。

2005 年,美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸病學(xué)會(ATS/ERS)發(fā)表了FeNO檢測的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程，并在2009、2011年再次肯定了FeNO作為氣道炎癥標(biāo)志物的價(jià)值[3-5]。GINA[6]及我國支氣管哮喘防治指南[7]也已把FeNO與痰液炎癥細(xì)胞檢測一起列入哮喘氣道炎癥的無創(chuàng)標(biāo)志物。在2011年ATS發(fā)表的FeNO臨床應(yīng)用指南中建議[5]：FeNO＞50ppb(兒童＞35ppb)提示存在嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥，并且對于有反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶、咳嗽等癥狀的患者，可能對糖皮質(zhì)激素治療產(chǎn)生反應(yīng)；FeNO介于25-50ppb(兒童20-35ppb)時(shí)，應(yīng)結(jié)合其它臨床指標(biāo)輔助判斷病情；FeNO＜25ppb（兒童＜20ppb)時(shí)，不考慮存在嗜酸粒細(xì)胞性炎癥；另外，對于復(fù)診的患者，與上次FeNO測試值比較，F(xiàn)eNO值的變化較上次升高＞10ppb(上次FeNO測試值:成人＜50ppb、兒童＜35ppb)，或升高＞20% (上次FeNO測試值:成人＞50ppb、兒童＞35ppb),提示炎癥有活躍跡象，而FeNO值較上次升高＞40%則提示疾病未達(dá)到臨床控制。

2 FeNO測定的影響因素

文獻(xiàn)證實(shí)[8-10]，檢測FeNO容易受到多種因素的影響，包括過敏體質(zhì)、年齡、性別、身高、鼻炎、妊娠、月經(jīng)周期、呼吸道感染、含氮食物、水的消耗、咖啡因或酒精、藥物（吸入或口服糖皮質(zhì)激素）、吸煙（包括被動吸煙）、呼吸動作、運(yùn)動和種族等。在眾多影響因素中，以下三個(gè)主要影響因素應(yīng)格外注意：⑴吸煙。多項(xiàng)研究顯示，吸煙不僅會降低健康人的FeNO值，而且也會降低COPD、ACOS患者的FeNO值，即使如此，COPD、ACOS患者的FeNO值仍高于正常；另外，吸煙還會掩蓋COPD進(jìn)展時(shí)FeNO值的增高，對疾病的自然病程和預(yù)后可產(chǎn)生不利的干擾。⑵病毒感染。鼻病毒感染可通過上調(diào)氣道上皮細(xì)胞誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)而導(dǎo)致FeNO值升高。⑶含氮食物。食用富含氮的食物可使FeNO值升高，如菠菜、生菜等綠葉蔬菜。

3 哮喘-慢阻肺重疊綜合征(ACOS)

2015 年，慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)和哮喘全球防治倡議(GINA)科學(xué)委員會聯(lián)合制定了有關(guān)ACOS的指南[11]：通過比較患者所符合的COPD和哮喘的疾病特征的數(shù)目來確定診斷，如果每種疾病的特征均達(dá)到3個(gè)或以上，即提示診斷。這些疾病特征包括發(fā)病年齡、癥狀、既往史或家族史、氣流受限的類型、肺功能、胸片征象，以及氣道炎癥的類型。當(dāng)某一患者所具有的哮喘和慢阻肺的特征數(shù)目相似時(shí)，就應(yīng)該考慮ACOS的診斷。GINA和GOLD并沒有對ACOS做出確切的定義，只是提出“ACOS的特征”是持續(xù)性氣流受限，同時(shí)具有與哮喘相關(guān)的特征和與慢阻肺相關(guān)的特征。因此，ACOS的診斷基于識別其與哮喘和慢阻肺共有的特征。目前，被較多采納的關(guān)于ACOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)來源于西班牙哮喘和慢阻肺領(lǐng)域的專家共識(以下簡稱西班牙專家共識)[12]。根據(jù)ACOS的定義，診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：⑴3條主要標(biāo)準(zhǔn)：①支氣管舒張?jiān)囼?yàn)強(qiáng)陽性-FEV1增加＞15%，且絕對值增加＞400ml；②痰涂片可見嗜酸性粒細(xì)胞；③哮喘病史。⑵3條次要標(biāo)準(zhǔn)：①總IgE水平升高；②過敏史；③支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性-FEV1增加＞12%，且絕對值增加＞200ml。滿足上述2條主要標(biāo)準(zhǔn)或滿足一條主要標(biāo)準(zhǔn)和2條次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷ACOS。因此，目前ACOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)還只是基于部分呼吸科專家的觀點(diǎn)，仍需要大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)來支持。

4 FeNO與ACOS

4.1 FeNO與ACOS的診斷 Ding等[13]的研究指出，F(xiàn)eNO＞50ppb支持哮喘的診斷，F(xiàn)eNO介于25-50ppb支持ACOS的診斷，F(xiàn)eNO＜25ppb時(shí)支持COPD的診斷，但此研究結(jié)果目前尚未得到一致認(rèn)可。Donohue等[14]的研究發(fā)現(xiàn)ACOS患者FeNO值升高，這一結(jié)論與國內(nèi)的一些研究結(jié)果一致[15-17]。而Tamada等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，可以通過檢測FeNO協(xié)助診斷ACOS，以35ppb為臨界值，在他的研究中，約16.3%的受試者存在ACOS。Tamada等[18]還檢測了受試者總IgE水平，發(fā)現(xiàn)7.8%的受試者FeNO值與IgE水平同時(shí)升高。西班牙專家共識中也提到，F(xiàn)eNO升高是診斷ACOS的一項(xiàng)非常重要且具有臨床應(yīng)用價(jià)值的一項(xiàng)指標(biāo)，但沒有確定具體的參考值。上述研究提示，F(xiàn)eNO值升高有助于協(xié)助診斷ACOS，但需更多的臨床研究來確定FeNO用于ACOS診斷的最佳參考值。

4.2 FeNO與ACOS的鑒別診斷 ACOS的氣道炎癥類型不僅包括嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥，同時(shí)也包括中性粒細(xì)胞性炎癥。而FeNO是一種反映氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多性炎癥水平的標(biāo)記物[19-22]。張樹榮等[23]的研究對比檢測了老年ACOS、慢阻肺和哮喘患者FeNO的變化情況，并與非呼吸系統(tǒng)疾病老年患者進(jìn)行了對比，結(jié)果顯示，老年ACOS、慢阻肺和哮喘患者的FeNO值均顯著高于非呼吸系統(tǒng)疾病老年患者；另外，ACOS患者的FeNO值明顯低于哮喘患者，但明顯高于慢阻肺患者。說明ACOS患者FeNO值明顯升高，且顯著高于單純慢阻肺患者。另有研究發(fā)現(xiàn)，具有固定氣流受限的哮喘患者FeNO值明顯高于單純哮喘患者[24-25]。這一結(jié)論得到了相似的印證[17]，一項(xiàng)臨床研究將FeNO與肺功能檢測相結(jié)合，對比ACOS、哮喘、COPD和慢性咳嗽患者的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ACOS和COPD患者的肺通氣功能(FEVl/ pred%和FEVl/FVC)明顯低于哮喘和慢性咳嗽患者，提示ACOS患者存在氣流的不可逆性受限，而ACOS患者FeNO值明顯高于COPD組。因此，檢測FeNO能有效判斷ACOS患者氣道炎癥的水平，聯(lián)合檢測FeNO與肺功能有助于ACOS與哮喘和COPD的鑒別診斷。

4.3 FeNO與ACOS的治療 西班牙專家共識中約96.2%的專家同意將長效β2-受體激動劑、吸入糖皮質(zhì)激素及長效M受體拮抗劑作為ACOS的一線用藥；在GOLD和GINA指南[11]中則推薦采用吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效支氣管舒張劑治療ACOS，而不主張采用單一藥物治療；西班牙慢阻肺指南在“基于臨床表型的治療建議”部分也提出[26-27]，“慢阻肺-哮喘重疊表型”的基礎(chǔ)治療是吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效支氣管舒張劑。鑒于上述推薦，可以明確吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效支氣管舒張劑是目前治療ACOS的一線方案，具體應(yīng)用則需要綜合患者的實(shí)際病情及臨床醫(yī)師的診療經(jīng)驗(yàn)。

吸入糖皮質(zhì)激素作為早期治療ACOS的藥物，可提高FEV1，抑制炎性滲出，減少嗜酸粒細(xì)胞，降低氣道管壁厚度，劑量需根據(jù)具體病情確定［28-29］。Donohue等[14]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO可以用于監(jiān)測吸入糖皮質(zhì)激素對于ACOS患者的治療效果。Akamatsu等[30]也發(fā)現(xiàn)，可以聯(lián)合檢測IgE和FeNO來評估糖皮質(zhì)激素或支氣管擴(kuò)張劑對于ACOS患者的療效，在預(yù)測FEV1改善情況的支氣管舒張?jiān)囼?yàn)中，F(xiàn)eNO的靈敏度為80%、特異性為66.7%，而當(dāng)聯(lián)合檢測IgE時(shí)，F(xiàn)eNO的特異性達(dá)到100%。最近還有一項(xiàng)研究顯示[31]，給予吸入糖皮質(zhì)激素+長效β2受體激動劑+長效抗膽堿藥治療3個(gè)月后，ACOS患者ACT、FEV1%、FEV1/FVC、PaO2及FENO較治療前顯著改善，但改善程度均略低于哮喘患者，ACOS患者CAT、mMRC/FEV1%較治療前的改善程度優(yōu)于COPD患者。上述研究提示，F(xiàn)eNO結(jié)合其它臨床指標(biāo)，可以幫助臨床醫(yī)師判斷藥物治療ACOS的效果，從而能及時(shí)調(diào)整治療方案。但關(guān)于FeNO對于藥物療效的參考值，仍需要大量研究證實(shí)。

綜上，F(xiàn)eNO與其它慢性氣道炎癥指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用不僅可以協(xié)助ACOS診斷、鑒別診斷，同時(shí)，也可以用于監(jiān)測ACOS患者病情的變化及指導(dǎo)治療，但FeNO在ACOS的潛在應(yīng)用價(jià)值，仍需大量實(shí)驗(yàn)研究來挖掘。

[1]Nathan C,Xie QW.Nitric oxide synthases:roles,tolls,and controls [J].Cell,1994,78(6):915- 918.

[2]呂福云，杜聞博，佟淑平，等.呼出氣一氧化氮檢測及其臨床意義研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2014,22(12):1-4.

[3]American Thoracic Society,European Respiratory Society. ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and of fl ine measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide,2005[J].Am J Respir Crit Care Med,2005,171(8):912-930.

[4]Reddel HK,Taylor DR,Bateman ED,et a1.An of fi cial American Thoracic Society/European Respiratory Society statement:asthma control and exacerbations:standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice[J].Am J Respir Crit Care Med,2009,180(1):59-99.

[5]Dweik RA,Boggs PB,Erzurum SC,et al.An of fi cial ATS clinical practice guideline:interpretation of exhaled nitric oxide levels (FeNO)for clinical applications[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011,184(5):602-615.

[6]Bateman ED,Hurd SS,Barnes PJ,et al. Global strategy for asthma management and prevention:GINA executive summary[J].Eur Respir J,2008,31(1):143-178.

[7]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組.支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案) [J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2008,31(3)：177-185.

[8]平淼文，王彥，曹潔，等.吸煙對慢性氣道炎癥患者FeNO表達(dá)的影響[J].天津醫(yī)藥，2016，44(1)：29-32.

[9]Ricciardolo FL,Sorbello V,Ciprandi G.A pathophysiological approach for FeNO:A biomarker for asthma[J].Allergol Immunopathol(Madr),2015,43(6):609-616.

[10]Malerba M,Radaeli A,Olivini A,et al.Exhaled nitric oxide as a biomarker in COPD and related comorbidities[J].Biomed Res Int,2014,doi:10.1155/2014/271918.

[11]GOLD,GINA.Diagnosis of diseases of Chronic Air fl ow Limitation:Asthma,COPD and Asthma-COPD overlap syndrome(ACOS),Updated 2015[EB/OL].A Joint Project of GINA and GOLD,2015.

[12]Miravitlles M,Alcázar B,Alvarez FJ,et al.What pulmonologists think about the asthma-COPD overlap syndrome[J].Int J Chron Obstrct Pulmon Dis,2015,10:1321-1330.

[13]Ding B,Enstone A.Asthma and chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome (ACOS): structured literature review and physician insights[J].Expert Rev Respir Med,2016,10(3): 363-371.

[14]Donohue JF,Herje N,Crater G,et al.Characterization of airway in fl ammation in patients with COPD using fractional exhaled nitric oxide levels:a pilot study[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2014,9:745-751.

[15]符丹丹,歐陽瑤.FENO在COPD患者急性加重期及緩解期中相關(guān)關(guān)系的研究[J].醫(yī)學(xué)信息,2014,27(3下)：196.

[16]Kharitonov SA,Bames PJ.Clinical aspects of exhaled nitric oxide [J].Eur Respir J,2000,16(4):781-792.

[17]史菲.呼出氣一氧化氮對哮喘-COPD重疊綜合征的診療價(jià)值[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2015,24(6)：634-638.

[18]Tamada T,Sugiura H,Takahashi T,et al.Biomarker-based detection of asthma-COPD overlap syndrome in COPD populations[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2015,10:2169-2176.

[19]Lex C,Ferreira F,Zacharasiewicz A,et al.Airway eosinophilia in children with severe asthma: predictive values of noninvasive tests[J].Am J Respir Crit Care Med,2006,174(12):1286-1291.

[20]Zietkowski Z,Lukaszyk A,Tomasiak MM,et al.Comparison of exhaled nitric oxide measurement with conventional tests in steroid-naive asthma patients[J]. J Investig Allergol Clin Immunol, 2006,16(4):239-246.

[21]張雅軍.呼出氣一氧化氮測定與哮喘患者血EOS、IgE及FEV1/ pred相關(guān)性分析[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2014，9(19)：66-67.

[22]李娜嘉,林江濤.呼出氣一氧化氮檢測在呼吸道疾病診治中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2014,94(42)：3354-3356.

[23]張樹榮,安忠碧,張彥,等.呼出氣一氧化氮在老年哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者中的測定[J].臨床肺科雜志,2016,21(2)：217-219.

[24]Fabbri LM,Romagnoli M,Corbetta L,et al.Differences in airway in fl ammation in patients with airway obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med,2003,167(3):418-424.

[25]Di Lorenzo G,Mansueto P,Ditta V,et al.Similarity and differences in elderly patients with fixed airflow obstruction by asthma and by chronic obstructive pulmonary disease[J].Respir Med,2008,102(2):232-238.

[26]Miravitlles M,Soler-Catalua JJ,Calle M,et al.A new approach to grading and treating COPD based on clinical phenotypes: summary of the Spanish COPD guidelines (GesEPOC)[J]. Prim Care Respir J,2013,22(1):117-121.

[27]孫永昌.慢阻肺基于臨床表型的分級和治療：西班牙慢阻肺指南解讀[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2014，37(9)：652-654.

[28]Kitaguchi Y,Komatsu Y,Fujimoto K,et al.Sputum eosinophilia can predict responsiveness to inhaled corticosteroid treatment in patients with overlap syndrome of COPD and asthma[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2012,7:283-289.

[29]Kim MA,Noh CS,Chang YJ,et al.Asthma and COPD overlap syndrome is associated with increased risk of hospitalisation[J]. Int J Tuberc Lung Dis,2015,19(7):864-869.

[30]Akamatsu K,Matsunaga K,Sugiura H,et al.Improvement of air fl ow limitation by fl uticasone propionate/salmeterol in chronic obstructive pulmonary disease:what is the speci fi c marker? [J]. Front Pharmacol,2011,2:36.

[31]許菡苡.哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（ACOS）的臨床研究[D].北京：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院，2015.

R563

A

1004-6879（2017）03-0241-04

2016-08-29）

△ 通訊作者