張 艷，王志清，華海應(yīng)，朱文艷，吳 霜，周 曄，李 錦，高華強

(江蘇省無錫市第三人民醫(yī)院血液科 214041)

·短篇及病例報道·

套細(xì)胞淋巴瘤誤診2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張 艷，王志清，華海應(yīng)，朱文艷，吳 霜，周 曄，李 錦，高華強△

(江蘇省無錫市第三人民醫(yī)院血液科 214041)

套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)是1994年于歐美淋巴瘤修訂分類(Revised European American Lymphoma,REAL)中提出的一個獨特的病理類型，占非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma,NHL)的2%～10% 。以白血病期為首發(fā)癥狀的 MCL，在臨床上由于其形態(tài)學(xué)和慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)等其他 B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病(B cell chronic lymphoproligerative disorders,B-CLPD)類似，往往容易造成診斷困難甚至誤診，從而延誤臨床治療?，F(xiàn)將本科室發(fā)現(xiàn)的2例初診為CLL的MCL病例復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

病例1，男，54歲，2014年9月因“巨脾”在外院查血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)37.5×109/L，血紅蛋白(Hb)54 g/L，血小板(PLT)33×109/L，骨髓常規(guī)提示“慢性淋巴細(xì)胞性白血病(淋巴細(xì)胞比例明顯增高，占80%)”，白血病免疫分型示CD19、CD20、CD22、HLA-DR、D45表達(dá)陽性(CD5未標(biāo)記)，診斷“慢性淋巴細(xì)胞性白血病(Rai分期Ⅲ期)”，因患者家庭經(jīng)濟(jì)原因，拒絕氟達(dá)拉濱、利妥昔單抗等藥物治療，故予6次COP方案化療。2015年9月因脾臟腫大再次入院治療，行骨髓穿刺檢查骨髓增生活躍低水平，淋巴瘤免疫分型：分析85.0%成熟淋巴細(xì)胞群體，CD5、CD19、CD38、CD20、FMC-7、Lambda陽性，CD22弱陽性，其余陰性，建議加做FISH t(11;14)。FISH結(jié)果顯示CCND1/IgH重排陽性62%。淋巴結(jié)病理顯示B細(xì)胞型惡性淋巴瘤。結(jié)合以上結(jié)果考慮為“套細(xì)胞淋巴瘤”，后予以GDP、CHOP方案化療，脾臟較之前縮小。

病例2，男，66歲，2009年12月因“脾腫大”于本科室診治，查血常規(guī)：WBC 18.8×109/L，中性粒細(xì)胞(N) 12.8%，Hb 129 g/L，PLT 76×109/L，骨髓涂片提示“慢性淋巴細(xì)胞白血病(淋巴細(xì)胞占67%)”，免疫分型提示B細(xì)胞性(因當(dāng)時本科室尚未開展白血病免疫分型檢測，故未行具體免疫標(biāo)記)，診斷“慢性淋巴細(xì)胞性白血病(Rai分期Ⅲ期)”，先后連續(xù)予以6次FC方案化療，每次化療后脾臟均能縮小，但持續(xù)時間不長即脾臟腫大明顯。后間斷予以FCR、R-COP方案化療。之后患者停止化療，病情一直控制滿意。2012年11月骨髓染色體核型分析未見異常。2013年8月行骨髓FISH(CLL)測定未見異常。2014年8月復(fù)查骨髓象：淋巴細(xì)胞比例升高，占40%。染色體核型分析為復(fù)雜染色體異常(44-45，XY，1q-，4q+，5q-，-5，i(8g)，-9，inv(13)，14q+，-14，i(17q)，-17，-20，+M[cp6]/46，XY)，且脾臟進(jìn)行性腫大。之后又予以3次R-COP方案治療，治療后脾臟縮小變軟。2015年12月復(fù)查骨髓穿刺：CLL- CR。淋巴瘤免疫分型：分析37.4%的成熟淋巴細(xì)胞群體CD5、CD9、CD20、CD38、CD22、FMC-7、Kappa陽性，其余陰性，見23.2%的成熟克隆性B淋巴細(xì)胞。染色體核型分析發(fā)現(xiàn)t(11;14)異常。FISH檢測結(jié)果顯示：CCND1/IgH重排陽性18%。當(dāng)月再予以R-COP化療1次。2016年1月復(fù)查骨髓淋巴瘤FISH測定CCND1/IgH重排陰性。

2 討 論

MCL是一組以t(11;14)和cyclin D1過度表達(dá)為特征的侵襲性非霍奇金淋巴瘤。好發(fā)于老年男性，中位發(fā)病年齡為65歲，80%的患者診斷時即處于晚期(Ⅲ/Ⅳ期)，中位生存期為3～5年[1]。與大多數(shù)B-CLPD惰性臨床進(jìn)程不同，MCL臨床多呈高度侵襲性，所以及時準(zhǔn)確的診斷顯得尤為重要。MCL與CLL，因具有相似的細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征且多數(shù)MCL患者有骨髓和外周血侵犯，因此臨床上較易混淆，下面就MCL的診斷及CLL轉(zhuǎn)歸兩方面進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)及討論。

2008年《WHO造血與淋巴組織腫瘤分類》中關(guān)于血液淋巴系統(tǒng)腫瘤的指南建議對于MCL的診斷，需要結(jié)合細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型和細(xì)胞遺傳學(xué)進(jìn)行綜合診斷。實際臨床工作中筆者遇到部分患者因淺表淋巴結(jié)不明顯或患者拒絕等原因，難以進(jìn)行淋巴結(jié)活檢取得病理結(jié)果，且免疫組織化學(xué)方法檢測cyclin D1容易出現(xiàn)假陰性，而常規(guī)染色體分析陽性率低，F(xiàn)ISH檢測t(11;14)易位受各種條件限制又不能廣泛開展，因此在臨床工作中，MCL患者往往出現(xiàn)誤診和漏診。本文2例患者患者發(fā)病初均僅憑骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫分型診斷CLL，后經(jīng)CLL治療方案治療初始效果尚可，后又因脾臟進(jìn)行性腫大再次入院，再次完善淋巴結(jié)病理活檢、骨髓常規(guī)、淋巴瘤免疫分型、FISH檢測t(11;14)和CCND1后2例患者均診斷為“套細(xì)胞淋巴瘤”。近年在診斷MCL方面，多位學(xué)者均研究提出，除了金標(biāo)準(zhǔn)病理檢查外，F(xiàn)CM、FISH[2]等檢測發(fā)揮了越來越重要的作用。Yu等[3]報道了1例誤診為濾泡性淋巴瘤(FL)的MCL，并通過研究提示,對少見復(fù)雜表現(xiàn)的小細(xì)胞淋巴瘤可以先借助組織學(xué)和免疫組織化學(xué)染色來診斷大部分的病例。不能鑒別時，采用FCM檢測、間期FISH、M FISH等方法尤為重要。趙敏等[4]通過對白血病期MCL的研究認(rèn)為，F(xiàn)CM對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行免疫表型分析對于B-CLPD 是一種快速且重復(fù)性好的診斷和鑒別診斷的方法。李國平等[5]對擬診斷為CLL的52 例患者，采用FISH 方法檢測骨髓細(xì)胞CyclinD1 /IgH 融合基因，其中9 例最終確診為MCL。

其次，從CLL疾病轉(zhuǎn)歸方面來講，CLL終末期可轉(zhuǎn)化為多種高度惡性的淋巴血液腫瘤，其中最常見的轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(Richter 綜合征)[6]，而轉(zhuǎn)化為套細(xì)胞淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤或其他實體腫瘤較少見，但國內(nèi)外均有報道[7-8]。本文例2患者發(fā)病初因當(dāng)時本院檢查手段方面的局限，未行FISH檢查，4年后第一次行FISH檢測時CCND1陰性，2015年12月再次復(fù)查骨髓發(fā)現(xiàn)t(11;14)異常，F(xiàn)ISH檢測結(jié)果顯示：CCND1/IgH重排陽性18%，結(jié)合患者治療經(jīng)過，該例患者第一次檢測CCND1陰性，除考慮為MCL經(jīng)治療后CCND1轉(zhuǎn)陰，也有可能為CLL終末期向MCL轉(zhuǎn)化。

通過這2個病例及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，筆者認(rèn)為：在今后的臨床工作中，遇到小B細(xì)胞淋巴瘤時，除盡量取得病理結(jié)果外，盡可能通過遺傳學(xué)和免疫學(xué)方法檢測t(11;14)(q13;q32)和CCND1表達(dá)，從而達(dá)到區(qū)別MCL和其他小B 細(xì)胞性淋巴瘤的目的。另外在CLL患者的治療過程中應(yīng)注意使用FISH監(jiān)測CCND1的表達(dá)，從而更好地判斷患者的預(yù)后及制訂相關(guān)個體化的治療方案。

[1]Matutes E,Parry-Jones N,Brito-Babapulle V,et al.The leukemic presentation of mantle- cell lymphoma:disease features and prognostic factors in 58 patients[J].Leuk Lymphoma,2004，45(10):2007-2015.

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[3]Yu H,Xu W.A case report of misdiagnosed mantle cell lymphoma[J].J Exper Hematol,2007，15(5):1112-1116.

[4]趙敏,吳雨潔，范磊，等.白血病期套細(xì)胞淋巴瘤免疫表型分析[J].中國實驗血液學(xué)雜志,2013，21(2):371-376.

[5]李國平,陳萬紫,黃慧芳，等.FISH檢測CyclinD1/IgH對鑒別套細(xì)胞淋巴瘤與慢性淋巴細(xì)胞白血病的作用[J].中國實驗血液學(xué)雜志,2015，23(5):1314-1317.

[6]Thornton PD,Bellas C,Santon A,et al.Richter′s transformation of chronic lymphocytic leukemia.The possible role of fludarabine and the Epstein-Barr virus in its pathogenesis[J].Leuk Res,2005,29(4):389-395.

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[8]鄔仁華,向兵,謝莉萍，等.慢性淋巴細(xì)胞白血病發(fā)生高度惡性淋巴血液病轉(zhuǎn)化2例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].華西醫(yī)學(xué)，2006，21(3):502-503.

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.051

張艷(1984-)，碩士，主治醫(yī)師，主要從事惡性淋巴癌的研究?！?/p>

，E-mail:Wuxianjichen@126.com。

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1671-8348(2017)13-1869-02

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