趙學(xué)玲 杜伯濤 李洋

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指與同一配偶連續(xù)發(fā)生2次及以上無明顯誘因的胚胎停育或妊娠物流失。妊娠必須是經(jīng)過超聲或組織學(xué)證實(shí)的子宮腔內(nèi)妊娠，不包括生化妊娠和異位妊娠，在育齡期女性中的發(fā)病率為1%～3%［1］。反復(fù)流產(chǎn)容易引起感染、子宮內(nèi)膜損傷、宮腔粘連，甚至導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生。目前已知引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素包括遺傳性疾病、子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌失調(diào)、感染、免疫疾病和環(huán)境因素等。但仍有約50%的患者病因不明，稱為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）［2］。由于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因不明，會給患者帶來巨大的精神心理壓力和再次流產(chǎn)的擔(dān)憂。對于如何選擇治療方法維持其繼續(xù)妊娠，是臨床工作所面臨的一大難題［3］。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因復(fù)雜，患者應(yīng)先行一些常規(guī)檢查，如多普勒超聲、子宮輸卵管造影、夫婦雙方染色體核型、激素水平等。在排除已知的危險(xiǎn)因素后，對于那些尚未發(fā)現(xiàn)其病因的患者可行進(jìn)一步的檢查，如人類白細(xì)胞抗原、封閉抗體等同種免疫因素及抗心磷脂抗體（ACA）、狼瘡因子（LAC）、抗β2糖蛋白抗體、抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體等自身免疫因素和凝血因子Ⅷ、抗凝血酶、活化蛋白C、同型半胱氨酸、血小板聚集功能等凝血功能檢查。針對不同病因行相應(yīng)的治療，如同種免疫因素引起的流產(chǎn)宜采用免疫治療；自身免疫因素引起的流產(chǎn)以免疫抑制劑和抗凝劑為主；混合型因素引起的流產(chǎn)可先選擇免疫抑制劑及抗凝治療，待自身免疫因素指標(biāo)恢復(fù)正常后，再行免疫治療。

一、免疫治療

淋巴細(xì)胞主動免疫治療（lymphocyte immunization therapy，LIT），即使用丈夫或第三方血液中的淋巴細(xì)胞懸液調(diào)整濃度為（2～4）×107／ml，取 0．5～0．8 m l懸液于患者雙側(cè)前臂4—6點(diǎn)皮內(nèi)注射，刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，抑制母體對胚胎的免疫排斥反應(yīng)。其可能的作用機(jī)制是誘導(dǎo)封閉抗體的產(chǎn)生，促進(jìn)Thl／Th2細(xì)胞因子平衡向Th2偏移，降低自然殺傷細(xì)胞的活性，促使 Treg細(xì)胞增殖，并產(chǎn)生活化作用［4］。目前較多采用的方法是在妊娠前、妊娠后分別進(jìn)行淋巴細(xì)胞主動免疫治療3次（部分病例6次），間隔3～4周／次，妊娠成功率可達(dá) 70% ～90%［5］。羅振宇等［6］對 108例封閉抗體陰性患者行淋巴細(xì)胞主動免疫治療，治療后封閉抗體轉(zhuǎn)陽率為90．7%（98／108），妊娠率增加，所有孕婦均未出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)、傳染?。ǜ窝?、艾滋病等）等不良反應(yīng)，說明對封閉抗體缺乏患者進(jìn)行淋巴細(xì)胞主動免疫治療可以改善URSA患者的免疫狀態(tài)及妊娠結(jié)局，且無明顯的不良反應(yīng)。有研究者［7］還發(fā)現(xiàn)，URSA患者通過接受淋巴細(xì)胞主動免疫治療能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫細(xì)胞亞群，從而提高妊娠率。

靜脈注射免疫球蛋白被動免疫治療（intravenous immune globulin，IVIG）于20世紀(jì)80年代末開始應(yīng)用于URSA，已證明它對于抗甲狀腺自身抗體和外周血NK細(xì)胞增高的自身免疫類型的患者和同種免疫的因素引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者是有益的［8］。這種治療方法的機(jī)制可能與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)［9］，它能夠激活補(bǔ)體系統(tǒng)、抑制炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生、降低外周血中NK細(xì)胞數(shù)目及活性，促進(jìn)孕卵著床與發(fā)育，提高妊娠率。Yamada等［10］對既往有4次或4次以上 60名URSA患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用IVIG治療后妊娠成功率可達(dá)89．8%。張宏亮等［11］通過檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫、指南等，采用指南研究與評價(jià)的評審工具Ⅱ（AGREEⅡ）評價(jià)納入循證指南質(zhì)量的方法，歸納分析得出URSA患者不推薦應(yīng)用IVIG的結(jié)論。目前尚缺乏明確IVIG應(yīng)用的指征和治療方案，其療效及安全性也尚不統(tǒng)一，加之IVIG成本昂貴，因此，IVIG是否應(yīng)用于URSA仍存爭議。

二、免疫抑制治療

強(qiáng)的松（prednisone）是一種腎上腺皮質(zhì)激素類藥，t1／2為60分鐘，臨床最常用的是醋酸潑尼松，其主要用于治療自身免疫型URSA，能夠抑制巨噬細(xì)胞吞噬抗原，影響淋巴細(xì)胞的識別，阻止免疫細(xì)胞的增殖，加快致敏淋巴細(xì)胞的解體，促使?jié){細(xì)胞生成抗體減少，抑制胎盤組織產(chǎn)生α腫瘤壞死因子（TNFα）（Th1細(xì)胞因子），且不影響抗炎細(xì)胞因子 IL10（Th2細(xì)胞因子）的產(chǎn)生，還可降低子宮內(nèi)膜NK細(xì)胞的毒性作用［12］。在FDA的分級中潑尼松屬于B級，國內(nèi)外文獻(xiàn)均提及在治療妊娠合并風(fēng)濕免疫性疾病時(shí)，使用小劑量潑尼松是安全的（≤15 mg）［1314］，這為孕前及孕期使用小劑量（5～15 mg／d）的潑尼松提供了理論依據(jù)。但目前一項(xiàng)meta分析［15］發(fā)現(xiàn)使用潑尼松聯(lián)合低劑量阿司匹林并不改善妊娠結(jié)局。長期使用該藥物可產(chǎn)生高血壓、妊娠期糖尿病、胎膜早破等一系列不良反應(yīng)，因此，目前不常規(guī)推薦使用。除上述免疫抑制藥物外，還有研究者發(fā)現(xiàn)［16］使用選擇性免疫抑制劑環(huán)孢素A可誘導(dǎo)母體對胚胎產(chǎn)生免疫耐受，防止胚胎受母體攻擊；使用含卵磷脂的脂肪乳注射液英脫利匹特治療NK高活性的URSA患者，可提高妊娠率。

三、抗凝治療

文獻(xiàn)表明［17］，部分URSA的患者與妊娠期間凝血功能增強(qiáng)，導(dǎo)致胎盤部位血栓形成有關(guān)，對于這類患者給予抗凝藥物如小劑量阿司匹林和肝素可以改善高凝狀態(tài)，預(yù)防胎盤梗死，提高妊娠率。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）屬于抗凝血酶Ⅲ依賴性凝血酶抑制劑，常規(guī)應(yīng)用5 000 U皮下注射，1～2次／天，從確定妊娠后開始用藥。其作用機(jī)制可能為防止患者子宮胎盤部位的微血栓形成，改善局部血液循環(huán)；調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的生長、分裂、抗原抗體的結(jié)合，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡，誘導(dǎo)滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲、增殖等過程；抑制補(bǔ)體活性［18］。目前已被認(rèn)可的療法是對于APA引起的URSA在整個孕期及產(chǎn)后6周皮下注射肝素進(jìn)行抗凝治療［19］。有研究［20］表明，對于有 URSA病史的孕婦，早期應(yīng)用LMWH可提高活產(chǎn)兒率、增加新生兒體質(zhì)量，且無明顯不良反應(yīng)。陳欣等［21］回顧性分析了203例血栓前狀態(tài)URSA患者，證明LMWH治療后，ACA陽性率由26．6%下降至3．0%，aβ2GP1陽性率降低，纖溶異常的發(fā)生率由56．7%降至25．1%。阿司匹林為乙酰水楊酸類藥，可通過不可逆的抑制環(huán)氧化酶 1（COX1）的活性，使血栓素（TXA2）的生成減少，緩解血管收縮，對抗血小板聚集和血栓形成，改善臨床妊娠結(jié)局。它最終水解為醋酸與水楊酸，具有一定的保胎作用，不會造成胎兒畸形［22］。一般自25 mg／d小劑量開始，常用劑量為 25～75mg／d。研究［23］發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合癥患者在促排卵的過程中加用小劑量阿司匹林可以增加卵泡周圍的血流量，增加子宮內(nèi)膜厚度，提高卵細(xì)胞質(zhì)量及臨床妊娠率。Cesarman Maus等［24］發(fā)現(xiàn)阿司匹林雖可以預(yù)防血栓形成、改善胎盤微循環(huán)，但只有抗血小板聚集，妊娠成功率仍然很低。有研究表明，預(yù)防性使用抗凝藥物，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)率可降低50%，且聯(lián)合用藥效果更佳［15］。文獻(xiàn)［25］報(bào)道，低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林和單用阿司匹林組相比能顯著提高妊娠率。但治療過程中應(yīng)監(jiān)測凝血機(jī)制，注意有無瘀斑、血小板減少、過敏性皮疹、牙齦出血等不良反應(yīng)［26］。治療過程中，如胎兒生長發(fā)育良好，與孕周相符，凝血纖溶指標(biāo)恢復(fù)正常，可考慮停藥。停藥后必須每月復(fù)查凝血纖溶指標(biāo)及監(jiān)測胎兒發(fā)育情況，指標(biāo)異常時(shí)需繼續(xù)用藥。

四、地屈孕酮治療

Hussain等［27］研究表明，補(bǔ)充孕激素對URSA有積極意義。地屈孕酮與內(nèi)源性孕激素結(jié)構(gòu)相似，是通過與孕激素受體結(jié)合發(fā)揮保胎作用的一類口服孕激素，其具有易吸收、生物利用度高，代謝穩(wěn)定，無雌激素、雄激素及腎上腺皮質(zhì)激素作用，無女胎男性化，較黃體酮肌肉注射更方便等特點(diǎn)，在臨床中得到了廣泛的應(yīng)用。Miko等［28］研究表明，地屈孕酮對免疫耐受的協(xié)調(diào)有重要的作用，其可降低催產(chǎn)素受體的濃度，減少前列腺素合成，抑制子宮收縮，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的發(fā)育，還能夠促進(jìn)一氧化氮（NO）的生成，擴(kuò)張血管，增加血流量。楊倩［29］研究表明，與單純主動免疫療法治療相比，地屈孕酮輔助主動免疫療法能更有效地提高機(jī)體內(nèi)激素水平和妊娠成功率，降低流產(chǎn)率及新生兒畸形率，促進(jìn)患者體內(nèi)各項(xiàng)免疫因子趨于平衡，促進(jìn)受精卵著床和發(fā)育，改善妊娠結(jié)局。妊娠期使用地屈孕酮未見不良反應(yīng)報(bào)道。

五、中醫(yī)中藥治療

從中醫(yī)角度來講，RSA主要是由于脾腎虧虛、氣血失常、沖任不固等引起的。治療上以補(bǔ)腎健脾、補(bǔ)益氣血為主，同時(shí)加用疏肝理氣、清熱化痰、化瘀止血等藥物［30］。研究［31］發(fā)現(xiàn)，中藥能增加子宮內(nèi)膜厚度，提高生育能力和胚胎的質(zhì)量，促進(jìn)胚胎著床，從而提高體外授精胚胎移植周期的成功率。菟絲子、茯苓、白術(shù)等能夠補(bǔ)腎健脾安胎。當(dāng)歸、川芎、益母草可以養(yǎng)血止血活血，可促進(jìn)血液循環(huán)，緩解高凝狀態(tài)，防止血栓形成，又可止血，緩解母體對胎盤的排斥，避免發(fā)生胎盤剝離。郭玉霞等［32］采用中醫(yī)傳統(tǒng)的針灸療法治療URSA，可升高血清中的CD4＋細(xì)胞，降低CD8＋細(xì)胞，表明針灸療法可改變患者的T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量，改善免疫水平，降低流產(chǎn)率。

六、心理治療

隨著生物心理社會的醫(yī)學(xué)模式提出，心理學(xué)在RSA治療中也受到了重視。蔡建紅［33］研究發(fā)現(xiàn)，在臨床上RSA患者的中文版知覺壓力量表（CPSS）評分高于一般社會群體，而通過心理干預(yù)治療后，可以明顯降低患者的心理壓力，降低流產(chǎn)率。有研究表明［34］采用認(rèn)知法、放松療法、音樂療法等方法對URSA進(jìn)行心理干預(yù)，可緩解患者的恐懼、悲觀等不良心理，改善妊娠結(jié)局。

七、小結(jié)

綜上所述，目前不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療方法多采用免疫治療、抗凝治療，輔以地屈孕酮、中醫(yī)中藥、心理干預(yù)治療，但療效仍存在爭議。制定合理的有效的的治療方案仍是臨床工作的一大難題。仍需有更多的大樣本、多中心的前瞻性隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，探索更加完善的治療方案。

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